TERAPIA CHEMIOANTIBIOTICA
Gli antibiotici rappresentano uno degli esempi più importanti del progresso della medicina moderna.
La potente e specifica attività dei farmaci antibiotici è dovuta alla loro selettività per bersagli altamente specifici, che possono essere unici dei microrganismi o molto più importanti in essi che non nell’uomo.
POSSIBILI BERSAGLI:
• enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare
• enzimi coinvolti nella sintesi del ribosoma batterico
• enzimi necessari per la sintesi degli acidi nucleici
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MIC e MBC
Il metodo più corretto per determinare l’efficacia di un antibiotico nei confronti di un microrganismo consiste nello stabilire, per ogni farmaco antibatterico, la concentrazione minima inibente (MIC) e la concentrazione minima battericida (MBC).
MIC (Minimal Inhibitory Concentration): la
concentrazione minima di antibiotico in grado di inibire
la crescita batterica (e non che il batterio venga ucciso).
EFFETTO POST-ANTIBIOTICO
L’attività antibatterica persiste anche quando le concentrazioni sieriche non sono più dosabili (es. aminoglicosidi)
.riflette :
- tempo necessario a riparare danni subletali
- persistenza del farmaco nello spazio periplasmico
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
tempo-dipendente:
l'entità del killing aumenta tanto più a lungo la
concentrazione dell'antibiotico è
mantenuta sopra la MBC (β-lattamine, vancomicina)
BATTERICIDI BATTERIOSTATICI
concentrazione-dipendente:
l'entità del killing aumenta aumentando la concentrazione (aminoglicosidi, chinoloni)
CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE
• tossicità selettiva
• battericida
log n°cells
time A
fase di latenza
B fase esponenziale
C fase di stasi
D fase di letalità Batteriostatici (cloramfenicolo)
Battericidi (penicilline)
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
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Alterazione del metabolismo energetico
Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici
Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica
Meccanismo di azione
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
Sulfamidici, trimetoprim, Chinoloni, rifampicina,
nitrofurantoina, nitroimidazolici Penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina agente antimicrobico
Inibizione od alterazione della sintesi proteica
Aminoglicosidi, tetracicline macrolidi, cloramfenicolo
Alterazione del metabolismo energetico
Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici
Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica
Meccanismo di azione
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
Sulfamidici, trimetoprim, dapsone, isoniazide
Chinoloni, rifampicina,
nitrofurantoina, nitroimidazolici Penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina
agente antimicrobico
Inibizione della sintesi o danneggiamento
della membrana citoplasmatica Antifungini, polienici Inibizione od alterazione della sintesi
proteica
Aminoglicosidi, tetracicline macrolidi, cloramfenicolo
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1. La struttura fondamentale e’ costituita da un anello tiazolidinico, legato ad uno lattamico che e’ a sua volta legato ad una catena laterale attraverso un ponte amidico.
2. Il nucleo penicillinico [acido 6-amino-penicillanico (anello lattamico + tiazolidinico)] porta con se’ gran parte dell’attivita’ biologica e
Chimica e struttura-attivita’
B A
PENICILLINE
2. Limiti delle Penicillina G:
-Sensibile alle β-lattamasi (penicillinasi)
-Relativamente inattiva contro Gram –
- Instabile a pH acido (niente via orale) R
Sviluppo di penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti, stabili a pH acido e con buon spettro Gram +/-
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Alcuni analoghi della penicillina G
MECCANISMO D’ AZIONE
PARETE CELLULARE BATTERICA
Solo nei gram-negativi
Gram - positivi
G: N-acetilglucosamina M: acido N-acetilmuramico
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1. Blocco della transpeptidazione [legame tra ponte pentaglicinico di un peptidoglicano e la penultima alanina del pentapeptide di una altro peptidoglicano, con eliminazione dell’ alanina terminale]
MECCANISMO D’AZIONE
+ D-Ala
INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO
PBP +
antibiotici β-lattamici
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Attivita’ antibatterica
2. Legame a PBPs (4 nello s. aureus, almeno 7 in E. Coli); alcune di queste si identificano negli enzimi della transpeptidazione.
Le Penicillin binding proteins (PBP) sono localizzate sulla membrana interna citoplasmatica della parete batterica.
Le PBP variano di affinità per i diversi antibiotici beta-lattamici.
Alcune sono necessarie per il mantenimento della forma a bastoncino e la formazione del setto durante la divisione.
L'inibizione della transpeptidasi causa formazione di sferoplasti e rapida lisi.
3. Attivazione di enzimi autolitici per rimozione del relativo inibitore.
La lisi batterica è dipendente dall'attività di un enzima autolitico o autolisina o mureina idrolasi, un enzima normalmente coinvolto nella sintesi della parete cellulare batterica.
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1. Diminuzione del numero o della affinita’ di PBPs
Meccanismi di resistenza
2. Diminuzione della permeabilità all’antibiotico - Diminuzione delle porine
Il caso estremo e’ rappresentato dallo Pseudomonas Aeruginosus, che ne e’ virtualmente privo
4. Inibizione ma non batteriolisi
In alcuni casi (Stafilo- strepto- cocchi, Listeria) le penicilline si comportano da batteriostatici piuttosto che battericidi per deficit/mutazioni dei meccanismi di autolisi che abitualmente si attivano dopo inibizione della transpeptidazione.
3. Ruolo delle-lattamasi
La sensibilita’ alle lattamasi puo’ essere diminuita rendendo l’ anello lattamico inaccessibile agli enzimi, per esempio inserendo un metile che dà ingombro sterico (meticillina).
COSA SONO : Sono gli enzimi che rompono l’anello β-lattamico presente in penicillina, cefalosporine, monobattami, e carbapenemi.
[Nel caso delle penicilline, la rottura dell’anello β-lattamico trasforma il nucleo centrale (acido 6-amino-penicillanico) in acido penicilloico (sprovvisto di attivita’ farmacologica ma ancora immunogeno)]
LATTAMASI (PENICILLINASI)
Proprietà sensibilizzanti a seguito del legame con le proteine dell’ospite.
Anche i prodotti dell’idrolisi alcalina delle penicilline contribuiscono al processo di sensibilizzazione.
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DOVE SI TROVANO : Prevalentemente nello spazio periplasmico (tra membrana citoplasmatica e peptidoglicano)
DA DOVE VENGONO
Possono essere inducibili (cromosomiche) o codificate da plasmidi veicolati da batteriofagi. Alcune di esse (prodotte da S. Aureus, haemophilus, E. coli) esibiscono substrato-specificità (per le penicilline ma non per le cefalosporine); altre (prodotte da Pseudomonaas e Enterococchi) hanno spettro piu’ ampio.
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INIBITORI DELLE -LATTAMASI
I.
Caratteristiche generali
1. In quanto tali hanno scarsa attivita’ antibatterica
2. Agiscono inibendo le -lattamasi e cosi’ facendo prevengono l’idrolisi di antibiotici con anello -lattamico (il piu’ ampio spettro d’azione delle cefalosporine si spiega anche con la loro maggiore stabilità alle -lattamasi)
3. Attualmente disponibili in associazione con penicilline, sono attivi prevalentemente contro le -lattamasi plasmidiche
INIBITORI DELLE LATTAMASI
II.
1. Acido clavulanico, sulbactam, tazobactam
2. Le dosi consigliate sono le stesse consigliate per le singole penicilline
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LA RESISTENZA BATTERICA A VOLTE PUO’ ESSERE SUPERATA
• Utilizzando Penicilline resistenti alle penicillinasi
• Utilizzando inibitori delle β-lattamasi
• Aumentando le dosi
• Attraverso l'associazione con altri antibiotici
1. Le iniezioni intramuscolo di penicilline sono dolorose, quindi, molto spesso si preferisce l’infusione lenta o intermittente.
Farmacocinetica
- Quelle stabili a pH acido vanno comunque somministrate a piu’ di 30 minuti dai pasti per minimizzarne il legame alle proteine alimentari
2. Una volta in circolo le penicilline si distribuiscono piuttosto omogeneamente nei fluidi ma poco o nulla nei lipidi e quindi nei tessuti.
Per ritardare l’assorbimento e ottenere concentrazioni plasmatiche piu’ basse ma piu’ durature sono state studiate formulazioni quali penicillina G- benzatina o la penicillina-procaina (ad es., 0.02 g/ml per 10 giorni e poi 0.006 g/ml dopo 0.75 g IM)
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3. Gli unici distretti dove la concentrazione di penicillina è più bassa che nel siero sono l’occhio e il sistema nervoso centrale.
4. La penicillina e’ attivamente eliminata per via renale [molto (90%) per secrezione tubulare e poco (10%) per filtrazione glomerulare]. Ne deriva che la clearance renale e’ molto alta (fino a 2 g/ora in un adulto sano normale) ma diminuisce in caso di insufficienza renale. In questi casi conviene usare la nafcillina, che viene eliminata prevalentemente con la bile e poco con le urine. In un paziente normo-renale la secrezione tubulare puo’ essere bloccata col probenecid.
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PENICILLINE ANTI-STAFILOCOCCICHE
Classico esempio di come una semplice modifica strutturale renda resistente l’anello β-lattamico resistente alle penicillasi
Non usata per os poichè poco assorbita e distrutta dal contenuto acido gastrico.
Per la somministrazione iv deve essere disciolta solo in siero clorurato, poichè la soluzione glucosata ha un pH acido 4-5 che precipita e inattiva la meticillina.
A. METICILLINA
PENICILLINE ANTI-STAFILOCOCCICHE
• Relativamente stabili in ambiente acido e adeguatamente assorbiti per os; più assorbiti a stomaco vuoto.
• La Dicloxacillina é la più attiva.
90% legate alle proteine.
Eliminazione renale e biliare
B. ISOSSAZOLILPENICILLINE
:Oxacillina, Cloxacillina e Dicloxacillina.
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PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
AMINOPENICILLINE :
Ampicillina e Amoxicillina
• Simile attività antibatterica
• Inattivate dalle β-lattamasi (sia di G- che G+) e perciò inefficaci contro la maggior parte delle infezioni stafilococciche.
• Un pò meno attive della Penicillina G verso i cocchi G+ sensibili.
• Nei bambini sono stati isolati ceppi di Haemophilus influenzae da casi di meningite altamente resistenti ad essi.
• 30-50% di E.Coli, molti Proteus mirabilis, molti ceppi di Shigella e Salmonella e praticamente tutte le specie di Enterobatteri sono diventati resistenti.
PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
AMOXICILLINA
• Più rapidamente e completamente assorbita per os dell'ampicillia: questa è la principale differenza. Il cibo non influenza l'assorbimento e forse per il più completo assorbimento l'incidenza di diarrea con questo farmaco è minore.
• 20% legame con le proteine come Ampicillina; la maggior parte è escreta con le urine in forma attiva e il probenecid ne riduce l'escrezione.Eliminata in parte anche per via biliare
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INDICAZIONI DELLE AMINOPENICILLINE
• Infezioni vie aeree superiori: otiti medie, sinusiti, esacerbazioni acute di bronchiti croniche, ed epiglottiti. Le faringiti batteriche dovrebbero essere trattate con Penicillina G o Penicillina V poichè lo Streptococcus piogenes é il patogeno principale.
• Meningite: nei bambini è più spesso dovuta a Haemophilus influenzae, S.
pneumoniae o Neisseria meningitidis. Ampicillina è ancora frequentemente usata; poichè il 20-30% sono ora resistenti si associa ad una cefalosporina di III generazione. (attiva contro Listeria monocytogenes causa di meningite nell’immunodepresso
• Infezioni da Salmonella: Il farmaco di scelta è un Fluorochinolone o Ceftriaxone, ma sono anche efficaci Trimetoprim-Sulfametossazolo, o alte dosi di Ampicillina.
PENICILLINE ANTIPSEUDOMONAS Carbossipenicilline e Ureidopenicilline
• Le Carbossipenicilline (Carbenecillina, Ticarcillina) sono attive contro la maggior parte di Pseudomonas Aeruginosa e certi Proteus indolo-positivi resistenti all’ampicillina
• Le Ureidopenicilline (Piperacillina) sono anche attive contro Pseudomonas Aeruginosa; inoltre la piperacillina è utile per le infezioni da Klebsiella. Si somministrano in glucosata o in acqua distillata piuttosto che in fisiologica, a causa del loro alto contenuto in sodio (sali disodici).
Le Carbossipenicilline e le Ureidopenicilline sono sensibili alle β-lattamasi
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1. Allergia
- Tutte le penicilline possono provocare reazioni allergiche (sensibilizzazione e allergia crociata). Lo stesso dicasi di cibi o cosmetici contenenti penicillina.
- I soggetti positivi sono quelli con piu’ alta incidenza di reazioni allergiche in seguito a successivo contatto con il farmaco. Il processo e’ mediato da IgE.
- La sintomatologia e’ quella dello schock anafilattico; piu’ frequentemente si hanno febbre, eruzioni cutanee, glomerulopatie o nefriti interstiziali (soprattutto da metcillina); eosinifilia. In genere, le crisi anafilattoidi sono piu’ frequenti dopo somministrazione parenterale piuttosto che orale.
Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita’
- Gli allergeni sono identificabili nell’ acido penicilloico e nei prodotti di idrolisi alcalina. L’ antigene completo si forma per legame a proteine dell’ ospite.
-Locale
Edemi, dolore, tromboflebiti, neuriti, specie se a dosi che danno concentrazioni plasmatiche superiori a 1mg/ml
-Neurologica
Come detto, le penicilline sono poco o nulla tossiche verso cellule animali. Si osserva tuttavia un possibile effetto irritativo sulla corteccia cerebrale (stati agitativi- confusionali) dopo somministrazioni intratecali massicce (ad es, 20.000 U di Penicillina G/die, corrispondenti a circa 16 mg delle formulazioni piu’ comuni).
-Gastrointestinale
Nausea, vomito, diarrea; superinfezioni da Proteus, Pseudomonas, lieviti, strepto- stafilo- cocchi, fino a vere e proprie enteriti [questo si osserva soprattutto dopo terapie protratte con penicilline ad ampio spettro quali ampi- e amoxi- cilline; in questi casi l’ ampicillina puo’ anche dar luogo a reazioni cutanee non sempre di chiara origine allergica]
2. Tossicita’
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- L’ uso eccessivo ed indiscriminato di penicilline ha portato alla sensibilizzazione dello 1-5% della popolazione.
Conseguenza di un uso eccessivo
- In ambienti ospedalieri la “saturazione” in penicillina ha portato alla selezione e proliferazione di stafilococchi -lattamasi positivi, responsabili dello 80% delle infezioni stafilococciche nelle comunita’.
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1. Lattamasi sensibile:
la penicillina G, e’ attiva contro gram-positivi, cocchi gram-negativi, anaerobi β- lattamasi negativi (gonococchi, streptococchi, spirochete, stafilococchi lattamasi- negativi, ecc) ma non contro bacilli gram-.
SUMMARY
2. Lattamasi-resistenti, e quindi indicate in infezioni - ospedaliere o di comunita’- sostenute da stafilococchi che producono penicillinasi.
meticillina, oxa- e dicloxa- cillina, e nafcillina
CEFALOSPORINE
Le cefalosporine sono derivati dell’acido 7-aminocefalosporanico e contengono l’anello beta-lattamico.
Sono classificate in cefalosporine di prima, seconda e terza generazione.
B A
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-Inibiscono la sintesi della parete cellulare legandosi alle PBP, come gia’ descritto per le penicilline. Sono battericide sui microrganismi sensibili.
-Rispetto alle penicilline sono meno sensibili alle β-lattamasi di origine stafilococcica. Non e’ pero’ una regola generalizzabile. Molti batteri secernono varianti di β-lattamasi capaci di idrolizzare il nucleo lattamico delle cefalosporine.
-Altri meccanismi di resistenza sono simili a quelli descritti per le Meccanismo d’azione e resistenza
-Alcune sono disponibili per via orale, ma la maggior parte di esse e’
somministrata per via parenterale.
Farmacocinetica e Metabolismo
-Quelle di prima e seconda generazione quasi mai attraversano le meningi, neanche se infiammate
-Quelle con catene laterali sono suscettibili di metabolismo epatico, ma la la via di eliminazione principale e’ indubbiamente quella renale (con meccanismo di secrezione tubulare attiva). Solo alcune (cefoperazione e ceftriaxone, entrambe di terza generazione) sono eliminate per via biliare.
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Usi clinici delle cefalosporine
1. Prima generazione
Capostipite : cefazolina (parenterale) Altre: cefalexina (orale)
- Infezioni da, o profilassi chirurgica contro cocchi-positivi(stafilo, strepto);
2. Seconda generazione
Capostipite : cefamandolo (mandokef) Altre: cefaclor, cefotetan, cefoxitina
- Infezioni da, o profilassi chirurgica contro gram negativi - Ricordarsi la peculiare sensibilita’ dello H. influenzae
H. influenzae al cefaclor e alla cefuroxima
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3. Terza generazione
Capostipite : cefoperazone
Altre: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone
- Superano la barriera ematoencefalica
- Attive su gram negativi resistenti a penicilline ed altre cefalosporine
4. Quarta generazione
Capostipite :
cefepime- Resistenti alle β-lattamasi di gram-negativi come Hemophilus, Neisseria, Enterobacter
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Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita’
1. Allergia
- Variano da eritemi cutanei fino a veri e propri shock anafilattici; complessivamente, pero’, sono meno frequenti che nel caso delle penicilline.
- Puo’ esserci sensibilità crociata a cefalosporine e penicillina, ma questa e’ generalmente incompleta (max 10-15%).
Come ci si comporta? Se c’e’ anamnesi sicura di anafilassi alle penicilline, le cefalosporine non andrebbero usate. Se c’e’
anamnesi di reazioni lievi a penicilline, le cefalosporine possono talvolta essere somministrate.
2. Tossicita’
- Locale (dolore nella sede di iniezioni i.m., flebiti dopo iniezioni e.v.)
- Aumentano la nefrotossicita’ degli aminoglicosidi (se somministrati insieme) - Quelle di terza generazione possono sopprimere la sintesi di vitamina K da parte della flora batterica intestinale e quindi indurre (indirettamente) uno stato di ipoprotrombinemia.
sanguinamento
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2. Tossicita’
- Alcune possono indurre piastrinopatie ed emorragie.
-Il gruppo di cefalosporine con un gruppo metiltiotetrazolico (es.
cefoperazone) possono provocare sindromi da intolleranza all’alcol (disulfiram-simile)
ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI
VANCOMICINA E TEICOPLANINA
CARATTERISTICHE COMUNI:
• spettro d’azione selettivo (gram positivi)
• attività battericida
• inibizione della sintesi del peptidoglicano della partete cellulare
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VANCOMICINA TEICOPLANINA
VANCOMICINA Caratteristiche generali
1. Glicopeptide
2. Inibisce la sintesi della parete batterica legandosi al dipeptide D-Ala-D-Ala terminale del pentapeptide peptidoglicanico. Ciò porta ad un blocco della formazione di legami crociati e ad un indebolimento del peptidoglicano.
3. Un’altra tappa metabolica inibita dalla vancomicina è la transglicosidazione (reazione coinvolta nella crescita del peptidoglicano per aggiunta di acido N-acetilmuramico e N-acetilglucosamina)
4. La resistenza insorge per sostituzione D-Ala D-Lattato, con relativa perdita di possibilità di formare legami a idrogeno
5. Scarsamente assorbita per os, attiva contro Gram + rappresenta l’alternativa alla penicillina nel trattamento di infezioni da stafilococchi metcillina-resistenti.
6. la somministrazione insieme agli aminoglicosidi aumenta il rischio di ototossicità e nefrotossicità
7. Sindrome dell’uomo rosso www.slidetube.it
INDICAZIONI
• infezioni gravi da gram-positivi aerobi ed anaerobi
• infezioni strepto-stafilococciche ad alto rischio in pazienti allergici alle β-lattamine
• endocardite stafilococcica, ostiomeliti, polmoniti e peritoniti
• infezioni pneumococciche penecillino-resistenti
TEICOPLANINA
• Antibiotico glicopeptidico molto simile alla vancomicina per spettro antimicrobico e per meccanismo d’azione
• può essere somministrato sia per im che per iv
• lunga emivita che permette la somministrazione una volta al giorno
