CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

(1)

Alterazione del metabolismo energetico

Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici

Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica

Meccanismo di azione

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici trimetoprim dapsone isoniazide Chinoloni rifampicina

nitrofurantoina nitroimidazolici Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina

agente antimicrobico

Inibizione della sintesi o danneggiamento

della membrana citoplasmatica antifungini polienici Inibizione od alterazione della sintesi

proteica

Aminoglicosidi tetracicline macrolidi cloramfenicolo

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(2)

Sono farmaci battericidi originariamente ottenuti da varie specie di Strptomyces

Streptomicina neomicina kanamicina

amikacina gentamicina

tobramicina sisomicina netilmicina

(3)

Gli Aminoglicosidi

Sono diverse le condizioni in cui bisognerebbe considerare l’uso degli aminoglicosidi:

• In pazienti con sepsi da gram-negativi (sinergismo con i -lattamici)

• Nelle endocarditi da gram-positivi (sinergismo con altri farmaci)

• Contro patogeni gram-negativi multiresistenti come singolo trattamento per ottenere massima efficacia e bassa tossicità

• In casi di infezioni da gram-negativi come prima linea ed unico trattamento

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(4)

B. Meccanismo d’azione

Inibitori irreversibili della sintesi proteica

Diffusione passiva attraverso la membrana estera via porine

Trasporto attivo O₂-dipendente accoppiato a pompa protonica dalla membrana cellulare al citoplasma

Legame con la subunità proteica ribosomiale 30S (12S nel caso della streptomicina)

(5)

MECCANISMO D’AZIONE

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(6)

AZIONE BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE

Legano la

subunità 30S dei ribosomi

interferendo con la sintesi

proteica.

TOSSICITA’ TEMPO DIPENDENTE 1. Nefrotossicità

2. Ototossicità

(7)

RESISTENZE

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(8)

C. Meccanismi di resistenza

1. Azione enzimatica

(9)

D. Farmacocinetica

2. scarsamente assorbiti nel tratto GI

1. La dose assunta per os è totalmente escreta con le feci

3. Buon assorbimento dopo somministrazione im 4. Solitamente somministrati iv

5. Significativo effetto-post antibiotico

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(10)

Nefrotossicità

Ototossicità

•Ingrandimenti dei lisosomi (A)

•Fusione dei lisosomi (B)

•Liberazione enzimi e lisi cellulare (C)

REVERSIBILE

IRREVERSIBILE

A sinistra una cellula ciliare interna normale dell’organo del Corti

A destra una cellula ciliare interna danneggiata.

(11)

1. meno suscettibile di resistenza

AMIKACINA

2. ha eguale efficacia 3. è meno costosa

VANTAGGI

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(12)

GENTAMICINA

Attività antimicrobica

Da sola o in associazione con β-lattamici contro Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Stenotrophomonas ed altri gram-negativi resistenti a molti altri antibiotici

Resistenza

Streptococchi ed enerococchi sono relativamente resistenti alla gentamicina

(L’associazione con penicillina o vancomicina ha una potente azione battericida)

Nei gram-negativi la resistenza è dovuta alla secrezione di enzimi metabolizzanti il farmaco codificati da plasmide

(13)

Usi clinici

A. Via intramuscolare o endovenosa

• Gentamicina (tobramicina) + penicillina G : endocardite da enterococco

• Gentamicina (tobramicina) + nafcillina : endocardite stafilococcica

B. Impiego per via topica

• Creme e pomate di solfato di gentamicina usate in caso di ustioni infette, ferite, lesioni cutanee o nella prevenzione delle infezioni da catetere

C. Somministrazione intratecale

• Gentamicina solfato (1-10mg/die) : meningiti da germi gram-negativi

• Non attiva in casi idi meningiti nei neonati Azioni sfavorevoli

• lieve e reversibile nefrotossicità

• ototossicità

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(14)

PROSPETTIVE APPLICATIVE

DRUG MONITORING L ’attendibilità della C_ss

preinfusionale come indice di ridotta eliminazione fa sì che con un solo prelievo di sangue si possa diagnosticare

tempestivamente l’accumulo di amikacina

(15)

DRUG MONITORING

ORGANIZZAZIONE PERSONALE

INFERMIERISTICO ..senza costringere il personale infermieristico al carico di lavoro

richiesto da prelievi

seriali a tempi ravvicinati

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(16)

DRUG MONITORING

PAZIENTE

ORGANIZZAZIONE PERSONALE

INFERMIERISTICO

..nel massimo rispetto della sua compliance

(17)

Alterazione del metabolismo energetico

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici trimetoprim dapsone isoniazide Chinoloni rifampicina

nitrofurantoina nitroimidazolici Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina agente antimicrobico

proteica

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(18)

CLORAMFENICOLO

Attività antibatterica

• inibitore della sintesi proteica per legame sulla subunità

ribosomiale 50S

• batteriostatico verso microrganismi aerobi e anaerobi sia gram-positivi che gram-negativi

• la resistenza è dovuta alla produzione dell’enzima cloramfenicolo acetil-transferasi

(19)

Farmacocinetica

• Dopo somministrazione orale è completamente assorbito

• la preparazione per la somministrazione parenterale è il succinato

• ampiamente distribuito in tutti i tessuti e liquidi corporei, compresi SNC e liquido cefalorachidiano con concentrazioni identiche a quelle plasmatiche

• metabolismo epatico

• eliminazione del farmaco attivo (10 % della dose somministrata) e dei metaboliti inattivi (90 %) con le urine

• neonati e prematuri hanno capacità di clearance ridotta

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(20)

Usi clinici

Alternativa agli antibiotici β-lattamici per il trattamento di meningiti batteriche di ceppi penicillino-resistenti o in pazienti allergici alle penicilline

Azioni sfavorevoli

A. Disturbi gastrointestinali

• nell’adulto: nausea, vomito e diarrea (rari in età pediatrica)

B. Mielotossicità

• Soppressione reversibile dei globuli rossi (concentrazione-dipendente)

• In rari casi anemia aplastica

(21)

Azioni sfavorevoli

C. Tossicità neonatale:

• Sindrome grigia infantile

D. Interazioni con altri farmaci

Il cloramfenicolo inibisce gli enzimi microsomiali epatici che metabolizzano altri farmaci

• fenitoina

• tolbutamide

• warfarin

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(22)

Inibizione del metabolismo dei folati Alterazione della sintesi di acidi nucleici Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici, trimetoprim, dapsone

Chinoloni, nitrofurantoina, metronidazolo

Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina

proteica

Aminoglicosidi, tetracicline macrolidi, cloramfenicolo

(23)

FLUOROCHINOLONI

Acido nalidixico No concentrazioni sistemiche antibatteriche

Analoghi sintetici Migliore attività antibatterica

Maggiore concentrazione sistemica

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(24)

Bloccano la sintesi del DNA batterico inibendo

MECCANISMO D’AZIONE

BATTERIOSTATICI

girasi (topoisomerasi II), l’enzima che apre l’elica del DNA per favorire trascrizione o replicazione

topoisomerasi IV, l’enzima che favorisce la separazione del DNA replicato nelle cellule figlie

(25)

Gram-negativo (E. Coli) 1

2 2 Gram-positivo

(stafilococco, streptococco)

1

2 2

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(26)

 Eccellente biodisponibilita’ orale

 Primi chinoloni (nalidixico, acido oxolinico, cinoxacina) erano usati solo per le infezioni delle basse vie urinarie perche’ non raggiungevano concentrazioni sistemiche. Derivati fluorurati (ciprofloxacina, ofloxacina) hanno migliore disponibilita’ sistemica, raggiungendo concentrazioni battericide nel sangue e nei tessuti

FARMACOCINETICA

 Le concentrazioni in prostata, rene, neutrofili e macrofagi sono superiori a quelle sieriche

 La maggior parte dei fluorochinoloni viene escreta dal rene

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(27)

USI CLINICI

 Gonorrea, infezioni tessuti molli, infezioni intraaddominali

 Attivi su una varieta’ di gram-positivi e gram-negativi

 Infezioni urinarie, anche provocata da Pseudomonas resistenti ad altri antibiotici

 Hanno una marginale attività verso il pneumococco, pertanto non vengono abitualmente usati nelle infezioni delle alte vie respiratorie e nella polmonite; i più recenti fluorochinoloni presentano tuttavia un’aumentata attività sui gram-positivi e sugli agenti eziologici delle polmoniti atipiche (Chlamydia, Mycoplasma e Legionella), per cui vengono impiegati frequentemente nel trattamento delle infezioni delle alte e basse vie aeree

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(28)

TOSSICITA’

 Generalmente hanno tollerabilità molto buona

 Controindicati durante l’allattamento (escreti nel latte materno) e durante la gravidanza

 Possono danneggiare le cartilagini in accrescimento: non raccomandati al di sotto dei 18 anni

 Rara complicanza negli adulti: tendinite che può aggravarsi fino a rottura dei tendini

 Disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee

 Interazione clinica con la contemporanea somministrazione di teofillina (per

inibizione degli enzimi P450-dipendenti) con conseguente tossicità da teofillina, specialmente convulsioni nei soggetti asmatici

(29)

RESISTENZA

L’uso indiscriminato – anche e soprattutto ospedaliero- in infezioni delle vie respiratorie, cutanee, ecc. ha favorito l’insorgenza di resistenza.

 Mutazioni di un singolo aminoacido nella regione legante i fluorochinoloni sull’enzima bersaglio.

 Alterazione della permeabilità del microorganismo.

Ex. ceppi di S. aureus meticillina-resistenti, una volta totalmente sensibili ai fluorochinoloni, oggi sono resistenti a quest’ultimi!!!!

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(30)

Inibizione del metabolismo dei folati

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici trimetoprim dapsone

Chinoloni rifampicina

proteica

(31)

STRUTTURA CHIMICA

Contengono un nucleo che ricorda l’acido p-aminobenzoico

Composti debolmente acidi, ottenuti unendo sostituente alla struttura base: SULFANILAMIDE

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(32)

Pteridina+ PABA

Acido diidropteroico

Diidropteorato sintetasi

Glutamato

Diidrofolato

Tetraidrofolato

Diidrofolato reduttasi (DHFR)

metionina glicina fMet-tRNA de novo

dieta

timidina

DNA

purine

DNA RNA

Batteri

Batteri e uomo

(33)

Pteridina+ PABA

Acido diidropteroico Diidropteorato

sintetasi

Glutamato

Diidrofolato

Tetraidrofolato Diidrofolato

reduttasi (DHFR)

metionina glicina fMet-tRNA

PROTEINE

timidina

DNA purine

DNA RNA Batteri

Batteri e uomo

x

MECCANISMO D’AZIONE

Batteriostatici: bloccano reversibilmente la sintesi di acido folico

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(34)

1. Ridotto accumulo intracellulare di farmaco

2. Aumentata produzione di PABA da parte dei batteri

3. Ridotta sensibilita’ della diidropteroico sintetasi all’azione dei sulfamidici

RESISTENZA

PROCAINA

PLASMIDI

(35)

FARMACOCINETICA

1. Rapidamente assorbiti dallo stomaco e dal tenue, vengono distribuiti nei tessuti e liquidi organici (compresi SNC e liquor), nella placenta e nel feto

2. Intenso metabolismo epatico di fase II

3. Essendo acidi deboli i sulfamidici e i loro metaboliti tendono ad essere piu’

solubili a pH neutro o alcalino. Ne consegue che i sulfamidici possono precipitare nelle urine acide (cristalluria)

acetilazione sul gruppo aminico (-NH₂) ossidazione sull’anello benzenico e successiva glucuro- o sulfo-coniugazione

4. Legame farmaco-proteico: dal 20% a più del 90%

5. Vengono escreti con le urine

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(36)

5. Colite ulcerosa

USI CLINICI

1. Inibiscono batteri sia gram-positivi che gram-negativi (nocardiosi, toxoplasmosi)

2. Infezioni delle vie urinarie (prima infezione) 3. Infezioni oculari (tracoma)

4. Ustioni

(37)

TOSSICITA’

1. Reazioni di ipersensibilita’ (considerare allergie incrociate con altri farmaci, es.

sulfaniluree, cumarinici anticoagulanti, alcune tiazidi)

2. Gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea; piu’ raramente sofferenza epatocellulare)

3. Ematologica (granulo- e trombo- citopenia, anemia aplastica nei casi piu’ gravi;

emolisi in pz G6PDH carenti)

4. Renale (cristalluria, ematuria,nefriti interstiziali)

5. Ittero patologico neonatale (competono con la bilirubina per il sito di legame con l’albumina nel siero; aumento di bilirubina non coniugata nel sangue dei neonati)

6. Cutaneo (eruzioni cutanee, dermatiti da contatto) 7. SNC (polineuriti)

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(38)

Inibizione del metabolismo dei folati

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici trimetoprim dapsone

Chinoloni rifampicina

proteica

(39)

trimetossibenzilpirimidina

INIBITORI DELLA DIIDROFOLATO REDUTTASI

x

MECCANISMO D’AZIONE

Batteriostatico: agisce inibendo la sintesi di acido folico a livello di diidrofolato reduttasi batterica

TRIMETOPRIM o

pirimetamina

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(40)

TRIMETROPIM + SULFAMETOSSAZOLO

(co-trimossazolo, Bactrim)

1. Vengono usati in associazione allo scopo di ottenere un effetto

sinergico, attraverso un blocco sequenziale della sintesi di acido folico

TRIMETOPRIM

x

SULFAMETOSSAZOLO

x

(41)

3. L’associazione e’ 1 T - 5 S; considerando che il trimetropim e’ piu’ liposolubile del sulfametossazolo, il rapporto plasmatico diventa 1:20, che e’ quello

ottimale per l’effetto combinato in vitro

2. I due farmaci singolarmente sono batteriostatici, l’associazione e’ battericida

TRIMETROPIM + SULFAMETOSSAZOLO

(cotrimossazolo, Bactrim)

4. L’associazione fa si che la resistenza ad entrambi i farmaci si sviluppi molto più lentamente

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(42)

INDICAZIONI

1.Prima scelta nelle infezioni complicate delle vie urinarie (e prevenzione delle ricadute)

2. Seconda scelta nelle infezioni delle vie respiratorie, nasali e paranasali