Maladies auto-immunes et systémiques : vascularites et SAPL

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48 | La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017

ACTUALITÉS À L’ACR 2016

Figure 1. Effi cacité du tocilizumab dans le traitement de la maladie de Horton.

Maladies auto-immunes et systémiques :

vascularites et SAPL

Auto-immune diseases

Corinne Miceli-Richard*

* Service de rhumatologie, hôpital Cochin, AP-HP, Paris.

Efficacité du tocilizumab au cours de la maladie de Horton

Une première étude randomisée contre placebo portant sur un petit effectif de patients atteints de maladie de Horton avait été présentée l’année dernière (1). L’étude présentée cette année incluait un nombre plus important de patients et avait pour objectif principal de démontrer la capacité du tocilizumab à induire une épargne en corticoïdes (Stone J, 911 ). Les patients étaient randomisés en 4 groupes :

➤ traitement court par corticoïdes (26 semaines) ;

➤ traitement long par corticoïdes (52 semaines) ;

➤ traitement court par corticoïdes (26 semaines) + tocilizumab 162 mg en sous-cutané (s.c.) hebdomadaire ;

➤ traitement court par corticoïdes (26 semaines) + tocilizumab 162 mg s.c. toutes les 2 semaines.

La randomisation était stratifi ée à l’inclusion en fonction de la dose de corticoïdes (supérieure

ou inférieure à 30 mg/ j). La dose de corticoïdes initiale était défi nie par l’investigateur en fonction de l’activité de la maladie, de la sévérité des manifestations (troubles visuels) et des comorbidités du patient (notamment le diabète), mais toujours dans la fourchette de 20 à 60 mg/ j. Les assauts de corti- coïdes n’étaient pas autorisés dans les 6 semaines précédant l’inclusion. Le protocole de réduction des corticoïdes était connu jusqu’à 20 mg/ j puis admi- nistré en double aveugle. Il était réalisé par tranches de 10 mg, puis de 5 mg, puis de 2,5 mg, puis de 1 mg sur 26 ou 52 semaines (2).

Le critère principal d’évaluation concernait le groupe tocilizumab hebdomadaire avec traitement court par corticoïdes (26 semaines) versus le groupe de traitement par prednisone pendant 26 semaines, et consistait en l’obtention d’une rémission depuis S12 jusqu’à S52 (pas de rechute et protéine C réactive [CRP] normale) et le respect du protocole préétabli de réduction de la corticothérapie. Les rechutes étaient défi nies par la réapparition de signes cliniques de la maladie de Horton ou une augmentation de la vitesse de sédimentation d’au moins 30 mm/ h attri- buable à la maladie de Horton ou une augmentation de la CRP d’au moins 10 mg/ L observée à 2 reprises consécutives.

Dans cette étude, l’âge moyen des patients était de 69 ans, et on comptait 75 % de femmes. Cinquante- trois pour cent des patients étaient en rechute après un traitement antérieur. Le méthotrexate était autorisé en cas de dose stable depuis au moins 6 semaines.

L’étude démontre la supériorité du tocilizumab associé à une courte corticothérapie sur la courte corticothérapie seule (p < 0,0001) sur le critère principal de jugement (figure 1) . Le traitement par tocilizumab a permis d’obtenir une épargne cortisonique importante. Il était bien toléré ; aucune perforation digestive n’a été observée. Le tocilizumab induit donc des rémissions prolongées dans

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La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017 | 49 Immunomodulateurs du “checkpoint”

Highlights

»Tocilizumab is efficacious in the treatment of giant-cell arteritis.

»Rituximab as maintenance therapy increases survival for Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) patients.

»Avacopan is useful for the treatment of ANCA vasculitis.

»Rheumatologic manifestations are associated with checkpoint immunosuppressive treatments.

Keywords

ANCA vasculitis Tocilizumab Giant-cell arteritis C5aR

Checkpoint immunosuppressive treatments la maladie de Horton et une épargne cortisonique

importante.

Analyse des rechutes après traitement par tocilizumab dans la maladie de Horton

Ce travail (Adler S, 867) s’est intéressé au suivi à plus long terme des patients inclus dans la première étude randomisée (phase II) contre placebo pré- sentée à l’ACR 2015 (1). Les 20 patients du groupe tocilizumab traités par 12 perfusions mensuelles étaient tous en rémission à S52. La durée moyenne du suivi ultérieur en ouvert a été de 19 mois (13-38 mois). Après la dernière perfusion de tocilizumab, 11 des 20 patients étaient en rechute après un délai médian de 5 mois (2-14 mois), dont 3 entre M9 et M14. Plus aucune rechute n’était observée au-delà de ce terme. Aucune rechute sévère n’était à déplorer.

Une corticothérapie pouvait être reprise à la rechute, et le tocilizumab a été réintroduit dans 6 cas. Tous les patients étaient à nouveau en rémis- sion au dernier point de suivi. On observe environ 50 % de rechutes dans les 12 mois suivant l’arrêt du tocilizumab (après 1 an de traitement). Ces données suggèrent que le traitement initial par tocilizumab ne devra pas être interrompu trop tôt et qu’un traitement de 18 mois devrait peut-être être envisagé.

Quel est l’effet du traitement d’entretien par rituximab des vascularites à ANCA sur la mortalité des patients ?

L’essai MAINRITSAN 1 avait comparé le rituximab à l’azathioprine pour l’entretien de la rémission obtenue par une induction par cyclophosphamide et corticoïdes dans le traitement des vascularites à ANCA (anticorps dirigés contre le cytoplasme des poly nucléaires neutrophiles). Les patients étaient randomisés en 2 groupes :

➤ rituximab 500 mg en perfusion à J1, J15, puis 5 mois et demi plus tard, puis tous les 6 mois jusqu’à M28 (57 sujets) ;

➤ azathioprine pendant 22 mois à la dose initiale de 2 mg/ kg/ j (58 sujets).

Cet essai avait montré la supériorité du rituximab pour maintenir les vascularites à ANCA en rémis- sion pour la durée prévue de 28 mois de suivi (3).

L’étude présentée ici rapportait les données de suivi à 60 mois (Terrier B, 1955). Cent dix des 115 patients inclus initialement dans cet essai ont été suivis jusqu’à 60 mois. Les données concernant les rechutes, la tolérance et les décès ont été collectées. Des analyses sur la survie sans rechute incluant les données de qualité de vie (Q-TWiST) ont été réalisées.

Les taux de survie sans rechute majeure étaient de 71,9 et 49,4 % dans les bras rituximab et azathioprine, respectivement (p = 0,003). Le taux de survie globale était de 100 et de 93 %, respectivement (p = 0,045). Il n’y avait aucune différence de survie sans événements indésirables sévères entre les 2 groupes. Les auteurs se sont également intéressés à la qualité de vie dans les 2 bras de traitement en utilisant la méthode Q-TWiST. Il s’agit d’une évolu- tion de la méthode TWiST (Time Without Symptoms or Toxicity) qui avait été mise au point dans le cadre de la cancéro logie. La méthode TWiST consiste à comparer les durées moyennes de survie pendant lesquelles les patients ne présentent aucun signe de toxicité dû au traitement ou aucun symptôme de la maladie. La méthode Q-TWiST prend en compte les durées de survie pendant lesquelles les patients sont symptomatiques ou présentent des signes de toxicité, en attribuant à chacune de ces périodes un coefficient de pondération entre 0 et 1 pour refléter leur moindre qualité de vie (0 : vie sans qualité et 1 : qualité de vie optimale). Cette méthode permet d’obtenir un modèle de survie ajusté sur la qualité de vie. La période Q-TWiST intégrant ces différents éléments était significativement plus longue sous rituximab que sous azathioprine : 55,20 versus 47,95 mois, respectivement (p < 0,001). Enfin, les auteurs ont étudié les paramètres associés au risque de rechute et identifié la présence d’anti- protéinase 3 (PR3) [p = 0,059] et le statut ANCA à 12 mois (p = 0,084). Ces éléments permettaient de

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Figure 2. Facteurs prédictifs de rechute dans les vascularites à ANCA.

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défi nir 3 groupes à risque variable de rechute, qui sont représentés sur la fi gure 2 .

L’ensemble des résultats de suivi de MAINRITSAN 1 à 60 mois montre que le rituximab est supérieur à l’azathioprine pour le maintien de la rémission des vascularites à ANCA. Ce traitement est associé à une meilleure survie globale. Le monitorage des anti-PR3 pourrait guider la durée du traitement.

Peut-on proposer un traitement d’entretien sur mesure en

fonction du risque de rechute ?

L’objectif de l’essai MAINRITSAN 2 était d’évaluer l’adaptation du traitement par rituximab en fonction des paramètres biologiques associés à un risque de rechute : la persistance des ANCA, leur titre et le taux des lymphocytes B circulants (Charles P, 16L) . Il s’agissait d’une étude ouverte, multicentrique, comparative, randomisée incluant 162 patients.

La population étudiée présentait des vascularites à ANCA mises en rémission complète après une induction par corti coïdes, cyclophosphamide (100 patients), rituximab (61 patients) ou métho- trexate (1 patient).

Les patients étaient randomisés en 2 groupes de traitement :

➤ bras expérimental (traitement sur mesure) : rituximab 500 mg à J0 puis tous les 3 mois jusqu’à M18 en cas d’apparition de l’un des facteurs de risque de rechute (lymphocytes B > 0/ mm³, réapparition des ANCA ou augmentation du titre des ANCA par rapport à la dernière mesure) [81 patients] ;

➤ bras contrôle : rituximab 500 mg à J0 et J15 puis à M6, M12 et M18 (81 patients).

Vingt-deux rechutes ont été observées chez 21 patients : 14 dans le bras expérimental (13 patients) et 8 dans le bras contrôle (8 patients) [p = 0,20].

Cette étude a montré l’absence de supériorité du traitement sur mesure par rituximab en entretien des vascularites à ANCA, mais moins de perfusions de rituximab étaient réalisées dans le bras sur mesure que dans le bras contrôle.

Peut-on envisager de nouvelles pistes thérapeutiques

dans les vascularites à ANCA ?

Le récepteur du C5a (Complement component 5a) joue un rôle dans la pathogénie des vascularites à ANCA. Le C5a se fi xe sur les C5aR présents à la surface des polynucléaires neutrophiles (PNN) et active ces derniers dans un contexte cytokinique pro- infl ammatoire et d’ANCA. Les PNN ainsi activés entrent en NETose et libèrent des débris apopto- tiques, l’ensemble conduisant à une infl ammation de la paroi vasculaire.

L’avacopan (CCX168) est une petite molécule d’administration orale qui bloque sélectivement la fi xation de C5a à son récepteur. L’essai CLASSIC visait à étudier la tolérance de l’avacopan dans le traitement des vascularites à ANCA en association avec le traitement usuel de ces vascularites (“stan- dard of care”) par corticoïdes et cyclophosphamide ou rituximab (Merkel P, 978) . Les patients inclus avaient une vascularite à ANCA naïve ou en rechute, anti-PR3 ou anti-myéloperoxydase (MPO) positive et une clairance rénale supérieure ou égale à 20 ml/ mn/ 1,73 m² (MDRD). Les 3 groupes de traitement étaient strati fi és selon le traitement associé (cyclophosphamide ou rituximab), selon le caractère naïf ou en rechute de la vascularite, et selon le type d’auto anticorps présent (PR3 ou MPO). Les patients étaient traités 12 semaines puis suivis 12 semaines.

Le cyclo phosphamide était administré à la dose de 15 mg/ kg en i.v. (dose maximale : 1,2 g) à J1, J15, J29, J57 et J85. Le rituximab était administré à la dose de 375 mg/ m2 en i.v. toutes les semaines pendant 4 semaines. Les corticoïdes étaient administrés à la dose initiale de 60 mg/ j, progressivement réduite jusqu’à 10 mg/ j à S12, et il était prévu de les arrêter à S21. L’avacopan était bien toléré, avec des effets indésirables comparables dans les 3 groupes de traitement. Cet essai n’était pas construit pour défi nir l’effi cacité de la molécule, qui n’était qu’un élément observé. On note cependant que le groupe avacopan à 30 mg a montré un pourcentage de rémissions à S4

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Figure 3. Les bactéries commensales de la fl ore intestinale comme source d’autoantigènes.

supérieur et une amélioration rapide de la clairance rénale. L’avacopan semble donc bien toléré en association avec le traitement standard des vascularites à ANCA. Un essai de phase III international incluant 300 patients est planifi é. On en suivra avec attention les résultats…

Une nouvelle source d’autoantigènes dans le syndrome des antiphospholipides

Le rôle potentiel du microbiote intestinal dans la pathogénie du syndrome des antiphospholipides (SAPL) avait déjà été évoqué par cette équipe, qui avait montré qu’un traitement par anti biotiques pouvait réduire l’incidence des évé- nements thrombo tiques et diminuait le taux des anti-β ₂- glycoprotéine I (β ₂GPI) sur un modèle murin de SAPL (4) . Les auteurs avaient alors suggéré que la modifi cation de la fl ore intestinale induite par les antibiotiques pourrait être à l’origine de ces observations. Continuant sur cette voie, les auteurs ont montré cette année une augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale dans le SAPL (Ruff W, 920 et 2097) . Elle se traduisait par une augmentation de la calprotectine fécale dans le SAPL par rapport aux témoins et par une augmentation du pourcentage de bactéries commensales

“coatées” en immunoglobulines A (témoignant d’une réponse adaptative spécifi que). À partir de ces nouvelles observations, les auteurs proposent

une hypothèse originale selon laquelle il existerait une réaction croisée entre une bactérie commensale du tube digestif et des déterminants antigéniques de la β₂GPI. En effet, l’un des autoantigènes majeurs du SAPL est la β₂GPI. La production de cet anticorps peut être induite de façon transitoire dans un contexte infectieux, mais la cause de sa production persistante dans le SAPL n’est pas connue.

Selon l’hypothèse proposée, le lymphocyte T serait préactivé par un peptide issu d’une bactérie commensale ayant une homologie de séquence avec un peptide du soi (ici, la β₂GPI). En cas de nouvelle stimulation par un peptide du soi, une réponse adaptative pourrait alors être induite (fi gure 3) . Les auteurs ont établi que Roseburia intestinalis comporte des homologies de séquence avec celles des domaines 1 et 5 de la β₂GPI correspondant aux épitopes antigéniques des lymphocytes B (domaine 1) et des lymphocytes T (domaine 5).

Au cours du SAPL, un changement conformationnel de la β₂GPI démasque un épitope antigénique loca- lisé dans les domaines 1 et 5 de la protéine. Les lympho cytes T CD4+ reconnaissent alors la séquence peptidique du domaine 5 de la protéine.

R. intestinalis réside dans le côlon, est associée au mucus et reconnue par les immunoglobulines A intestinales (ce qui témoigne d’une réponse adaptative B spécifi que). Les auteurs montrent dans ce travail que :

➤ les cellules mononucléées du sang périphérique prolifèrent plus en présence de R. intestinalis chez les patients ayant un SAPL que chez les témoins ;

➤ les CD4+ mémoires spécifi ques de la β₂GPI ont une réaction croisée avec le peptide de R. intestinalis ;

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Figure 4. Les immunomodulateurs du “checkpoint”.

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➤ les anticorps anti- β₂GPI reconnaissent des épitopes d’un lysat de R. intestinalis .

Cette étude propose donc un nouveau modèle immunologique dans lequel les bactéries commensales intestinales reconnues par l’immunité adaptative (inductrices d’immunoglobulines A spécifi ques) pourraient avoir une réaction croisée avec des anti- gènes du soi et induire une réponse auto- immune.

Ce modèle, s’il est juste, pourrait s’appliquer à de nombreuses maladies auto-immunes comme source d’autoantigènes par réaction croisée avec des bactéries…

Les complications rhumatologiques des immunomodulateurs

du “checkpoint” (fi gure 4)

Les traitements immunomodulateurs ciblant le

“checkpoint” immunologique sont de plus en plus souvent utilisés dans le traitement du mélanome et d’autres cancers : par exemple, l’ipilimumab (anti-CTLA-4), le nivolumab et le pembrolizumab (anti-PD-1), ainsi que l’atézolizumab (anti-PD-L1).

Ces traitements sont inducteurs de manifestations auto-immunes auxquelles le rhumatologue sera confronté de plus en plus fréquemment. Cette équipe a identifi é une série de 17 patients ayant présenté des manifestations rhumatologiques attri- buables aux traitements oncologiques immunomodulateurs (Cappelli L, 3080) .

Les manifestations rhumatologiques décrites sous ces traitements peuvent avoir différentes présen- tations cliniques :

➤ manifestations de type polyarthrite rhuma- toïde avec synovites et ténosynovites touchant les poignets, les mains, les coudes et les genoux ;

➤ manifestations de type spondyloarthrite avec une atteinte articulaire périphérique associée à des rachialgies infl ammatoires ;

➤ manifestations de type arthrite réactionnelle où les atteintes articulaires périphériques sont associées à des dactylites, des conjonctivites et des uréthrites ;

➤ monoarthrites concernant essentiellement le genou.

La caractéristique de ces atteintes articulaires est qu’elles sont progressivement additives. Peu d’auto- anticorps sont identifiés dans cette série (FR et anti-CCP négatifs, AAN à faible taux). Le liquide articulaire est infl ammatoire (9 000 à 28 000 éléments).

L’imagerie retrouve des épanchements articulaires et des synovites. La présence d’érosions est possible.

Les auteurs ont décrit d’autres manifestations entrant dans le spectre de la rhumatologie : des arthrites microcristallines (acide urique et pyro phosphate de calcium) et des syndromes secs. D’autres manifestations auto-immunes associées sont possibles (colites lymphocytaires, thyroïdites, hypophysites, atteintes pulmonaires et pancréatiques, etc.). Les immunomodulateurs du “ checkpoint” peuvent donc induire des manifestations rhumatologiques variées, dont le rhumatologue doit avoir connaissance. ■ L’auteur déclare ne pas avoir

de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

Références bibliographiques

1. Villiger PM, Adler S, Kuchen S et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016;387(10031):1921-7.

2. Unizony SH, Dasgupta B,

Fisheleva E et al. Design of the tocilizumab in giant cell arteritis trial. Int J Rheumatol 2013;2013:912562.

3. Guillevin L, Pagnoux C,

Karras A et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis.

N Engl J Med 2014;371:1771-80.

4. Vieira SM, Yu A, Hiltesperger M et al. A pathogenic role for the gut microbiota in murine antiphospholipid syndrome and lupus. Arthritis Rheum 2014;66(Suppl.): abstr. 856.