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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Maladies auto-immunes et systémiques : lupus
érythémateux systémique
Auto-immune diseases: systemic lupus erythematosus
Christophe Richez*
* Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux.
Riche actualité cette année dans la pathologie lupique et plus particulièrement sur l’impor- tance des interférons de type 1 (IFN α et β) dans cette pathologie. De nouveaux mécanismes physiopathologiques ont, en effet, été décrits comme étant impliqués dans cette production d’IFN de type 1, et une nouvelle biothérapie a démontré l’intérêt de cibler cette voie. Sur un plan plus pratique, nous sommes peut-être à l’aube d’une révolution avec l’utilisation de plus en plus fréquente d’outils électroniques pour suivre nos patients.
Enfin, vous pourrez vous faire une première idée sur l’effica cité de l’administration du bélimumab par voie sous- cutanée (s.c.)
La mitochondrie : un nouvel acteur de la physiopathologie du lupus systémique
Au cours du lupus systémique, les polynucléaires neutrophiles stimulés par des autoanticorps relâchent en mourant des structures hautement immunogènes, les NET (Neutrophil Extra cellular Traps). Ce phénomène correspond à la NETose.
Plusieurs études (1) ont prouvé que ce mécanisme de mort cellulaire dépend des dérivés réactifs de l’oxygène (Reactive Oxygen Species [ROS]). Les ROS peuvent être d’origine exogène ou endogène, appa- raissant comme des sous-produits du métabolisme normal de l’oxygène et jouant un rôle important dans les communications cellulaires. Leur concen- tration peut cependant croître significativement en période de stress, provoquant ce qu’on appelle le stress oxydant. Parce que les ROS sont capables d’oxyder les protéines, l’ADN et les membranes des cellules, leur impact dans la pathogénie lupique pourrait être majeur.
Dans ce travail, ce sont les ROS endogènes qui nous intéressent, et plus particulièrement ceux d’origine mitochondriale. Les auteurs du travail rapporté (Lood C et al., abstr. 2073) se sont fixé 4 objectifs : 1. Étudier l’effet des complexes immuns (CI) lupiques (complexe IgG/ antigène RNP) sur la production des ROS (d’origine mitochondriale ou induits par la NADPH oxydase) au sein des polynucléaires neutrophiles (PNN).
2. Étudier le rôle des ROS d’origine mitochondriale dans la NETose.
3. Mesurer la proportion d’ADN mitochondrial (ADNmt) dans l’ADN oxydé des NET.
4. Explorer l’impact sur le système immunitaire des produits mitochondriaux induits par les CI.
Les auteurs de ce travail ont, dans un premier temps, exposé des PNN à des CI associant une IgG et l’anti- gène RNP. Ils ont ensuite mesuré les taux de ROS induits par les CI en les comparant à l’absence de stimulation. Ils ont ainsi mis en évidence l’induction de ROS par les CI (figure 1, étape 1).
Ils ont ensuite réalisé la même expérience en présence d’inhibiteurs de ROS (non présentée sur la figure 1) :
➤ un inhibiteur de la NADPH oxydase et des ROS mitochondriaux (DPI) ;
➤ un inhibiteur spécifique des ROS mitochondriaux (TTFA) ;
➤ un inhibiteur spécifique de la NADPH oxydase (VAS2870).
Ces différents inhibiteurs impactaient négativement la production de ROS, notamment celui spécifique de la mitochondrie, confirmant ainsi la participation de la mitochondrie à la production de ROS.
Dans une deuxième expérience (là encore, non pré- sentée sur la figure 1), les auteurs ont montré que les CI provoquent la dépolarisation de la membrane mitochondriale et le transfert des mitochondries vers la surface cellulaire.
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Figure 1. Étapes 1, 2 et 3, et résultats du travail de C. Lood et al.
lupus diminue significativement l’activité du lupus par rapport au placebo. Ces résultats sont toutefois identiques à ceux retrouvés avec la voie intraveineuse.
» Cibler le récepteur des interférons de type 1 semble être une approche thérapeutique séduisante chez les patients lupiques pour lesquels les thérapies standard sont insuffisantes.
Bélimumab Anifrolumab
Highlights
» Immune complexes, through mitochondrial ROS production, induce extrusion of extra- cellular oxidized interferogenic mitochondrial DNA.
» ePROs has a potential disease modifying impact on the man- agement of disease activity fl ares and damage accrual.
» Weekly belimumab 200 mg SC plus standard of care sig- nifi cantly reduce lupus disease activity. The treatment effect for belimumab SC is similar with that observed in the IV BLISS 52/76 studies.
» Targeting the IFNAR is a promising therapeutic approach for patients with systemic lupus who do not respond to currently available therapies.
Keywords
Systemic lupus Type I interferon Mitochondrial DNA Electronic patients reported outcome
Belimumab Anifrolumab Comme expliqué ci-dessus, les ROS sont capables
d’oxyder l’ADN. Les NET étant en quelque sorte constitués de “filets” d’ADN, les auteurs ont ensuite montré la capacité des ROS à oxyder l’ADN présent dans les NET. L’étude des produits de la NETose (figure 1, étape 2) leur a permis de montrer la colocalisation d’ADN oxydé et de mitochondrie suggérant que cet ADN oxydé pourrait venir de la mitochondrie. C’est pourquoi, dans une autre expérience, les auteurs ont purifi é, par immunoprécipitation, l’ADN oxydé et ont mesuré par PCR quantitative la proportion d’ADN mitochondrial (en utilisant des amorces 16S) par rapport à l’ADN génomique (amorces 18S).
Les résultats, présentés sur la figure 1 étape 3 , montrent que la proportion d’ADN mitochondrial dans le produit de la NETose induit par les CI est importante et que sa présence est inhibée par un inhibiteur des ROS mitochondriaux (TTFA).
Dans l’étape 4 (non représentée sur la figure 1) , pour connaître les conséquences fonctionnelles du relargage par les PNN d’ADN mitochondrial oxydé, des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont été stimulées avec de l’ADN oxydé, et la production d’IFNβ a été mesurée par qPCR. L’ADN oxydé (donc enrichi en ADN mitochondrial) était responsable d’une production d’IFNβ plus impor- tante que l’ADN non oxydé.
Pour comprendre par quel mécanisme l’ADN oxydé induit cette production d’IFN de type 1, les auteurs ont utilisé des modèles murins KO pour des voies de signalisation connues comme étant impliquées dans la production des IFN de type 1. Ils ont tout d’abord mis au point un modèle dans lequel l’injection d’ADN oxydé permet l’expression chez la souris d’un gène sous l’infl uence des IFN de type 1, à savoir MX1. Puis, ils ont effectué la même expérience chez des souris KO pour MyD88 (impliqué dans
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Figure 2. Mécanismes d’expulsion de produits mito chondriaux immunogènes par les polynucléaires neutrophiles à la suite de leur exposition à des complexes immuns lupiques.
Figure 3. Schéma thérapeutique de l’étude évaluant l’effica cité et la tolérance de l’anifrolumab aux doses de 300 et 1 000 mg versus placebo dans le lupus systémique.
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la signalisation des TLR [Toll-Like Receptor]) et chez des souris KO pour STING (STimulator of Interferon Genes), un récepteur cytosolique de l’ADN. L’injection d’ADN oxydé (donc enrichi en ADN mitochondrial) provoquait l’expression du gène MX1 chez les souris sauvages, mais aussi chez les souris déficientes en MyD88 (un élément indispensable de la voie de signalisation des TLR), ce qui ne plaidait pas pour un mécanisme dépendant des TLR. En revanche, l’absence du récepteur cytosolique STING était incompatible avec l’expression de MX1 induit par l’ADN oxydé. L’injection d’un ligand spécifique
du TLR9 induisait l’expression de MX1 chez les souris sauvages et les souris STING, ce qui montre que ces dernières sont capables de produire de l’IFN de type 1 lorsqu’elles sont stimulées par un ligand utilisant une voie indépendante de STING.
Ces expériences ont permis de montrer que le méca- nisme de production d’IFN de type 1 induit par l’ADN oxydé et, donc, enrichi en ADN mitochondrial est dépendant de STING.
La figure 2 résume ces différents résultats.
L’anifrolumab : le nouveau champion des anti-interférons ?
L’anifrolumab correspond à un anticorps monoclonal humain, IgG1 k, qui se fixe au récepteur des IFN de type 1 (IFNAR), empêchant ainsi la reconnaissance par ce récepteur principalement des IFN α et β. Pour mémoire, le sifalimumab, dont les résultats dans le lupus systémique avaient été présentés au congrès 2014 de l’ACR, est un anticorps monoclonal anti- IFNα dirigé contre l’ensemble des isotypes (≈ 14), mais ne reconnaissant par l’IFNβ.
Trois cent cinq patients séropositifs, avec un SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) supérieur ou égal à 6, une EVA médecin d’au moins 1, un BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) supérieur ou égal à 1A ou à 2B, un ou des traitements immunosuppresseurs stables et sans atteinte rénale ou neurologique sévère, ont été inclus dans cette étude de phase II (Furie R et al., abstr. 3223). L’inclusion des patients était stratifiée sur la signature IFN de type 1 (IFN positif versus négatif), la dose de corticoïdes à l’inclusion (< 10 mg/ j versus
≥ 10 mg/ j) et le score SLEDAI-2K (< 10 versus ≥ 10).
Le schéma de l’étude est décrit dans la figure 3. Les patients recevaient aussi dans chaque groupe un traitement standard du lupus systé mique. Le critère principal de jugement portait sur la réponse SRI-4 (SLE Responder Index) au 169e jour avec une réduction des corticoïdes oraux (< 10 mg/ j et dose inférieure à celle de l’inclusion, stable de surcroît entre J85 et J169).
La population à l’inclusion avait un âge moyen de 39,3 ans, 91 % étaient des femmes avec un SLEDAI s’élevant à 11,1 en moyenne et 76 % des patients avaient une signature IFN positive.
Soixante et onze patients (69,6 %) du bras placebo sont allés au bout de l’étude, 87 (87,9 %) dans le bras anifrolumab 300 mg et 76 (73,1 %) dans le bras anifrolumab 1 000 mg. Dans le bras placebo, ce résultat était principalement dû à des retraits de consentement et, dans le bras anifrolumab 1 000 mg
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Figure 4. Pourcentages de répondeurs SRI-4 à J169 et J365.
à des effets indésirables. Le critère principal était atteint à J169 dans le bras 300 mg, puisque 34,3 % des patients avaient une réponse SRI-4 contre 17,6 % dans le bras placebo (p = 0,014) [figure 4]. Ce résultat se confirmait à J365 avec 51,5 % de répondeurs SRI-4 dans le bras anifrolumab 300 mg contre 25,5 % dans le bras placebo (p < 0,001). L’absence d’effet-dose s’explique par les sorties d’étude plus nombreuses dans le bras 1 000 mg (patients considérés alors comme des non-répondeurs), notamment du fait de complications infectieuses virales (grippe et zona).
L’efficacité de l’anifrolumab sur l’ensemble des critères d’évaluation et son bon profil de tolérance, notam- ment à la dose de 300 mg, ont été accueillis avec enthousiasme par la communauté des “lupologues”
présents dans la salle. Une étude de phase III est en cours, ainsi qu’une étude dans la néphrite lupique.
Impact de questionnaires patients électroniques sur la prise en charge de patients lupiques
Des critères d’évaluation rapportés par les patients (Patient-Reported Outcomes ou PROs) sont désor- mais utilisés pour optimiser la prise en charge de patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique. L’emploi d’outils électroniques utilisables par les patients depuis leur domicile paraît encore plus séduisant (2).
Les objectifs du travail de cette équipe égyptienne (El Miedany YM et al., abstr. 1994) étaient d’évaluer l’intérêt de questionnaires électroniques (ePROs) pour suivre et gérer l’activité de la maladie lupique sur une période de 24 mois, puis d’apprécier leur impact sur l’observance et sur la prévention d’atteintes séquellaires.
Cent quarante-sept patients ont été inclus dans cette étude. L’activité de la maladie était évaluée en utilisant le SLEDAI et la présence d’éventuelles séquelles par le score SLICC/ACR.
Au cours des 12 premiers mois, les patients étaient suivis classiquement en consultation ou en hospi- talisation, et remplissaient à chaque fois un ques- tionnaire sous format papier.
Au 12e mois, les patients étaient formés :
➤ à l’évaluation du nombre d’articulations doulou- reuses et gonflées ;
➤ à l’évaluation du SLEDAI et à sa signification ;
➤ aux cibles thérapeutiques ;
➤ au remplissage de l’ePROs ;
➤ à l’utilisation d’un outil pour enregistrer les résul- tats biologiques et les chiffres tensionnels.
Ils étaient ensuite randomisés en 2 groupes. Dans le premier, 73 patients poursuivaient le même suivi trimestriel classique et continuaient de remplir des questionnaires à chaque visite. Dans le second, 74 patients poursuivaient le suivi clinique trimes- triel, mais remplissaient tous les mois des ePROs.
Si leur SLEDAI augmentait de plus de 4 points, ils étaient convoqués en consultation et pris en charge.
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Tableau I. Résultats SLEDAI aux 12e et 24e mois après un suivi classique ou après le même suivi associé au remplissage mensuel de questionnaires électroniques.
SLEDAI à M12 SLEDAI à M24 Groupe contrôle 8,7 ± 6,4 7,63 ± 6,7
Groupe ePROs 8,7 ± 6,1 3,1 ± 2,6 ePROs : questionnaires électroniques.
Tableau II. Impact sur la prescription thérapeutique au 24e mois d’un suivi classique associé au remplissage mensuel de questionnaires électroniques (ePROs) comparé à un suivi classique sans ePROs.
Caractéristiques Groupe contrôle
(n = 73)
Groupe ePROs (n = 74)
p
Dose cumulative
de prednisolone (g) 7,6 ± 23,6 5,3 ± 22,4 0,01 Changement
de la dose d’IS (%) 64 77 < 0,01 Changement d’IS (%) 34 22 < 0,01 Poussées modérées (%) 29 38 < 0,05
Poussées sévères (%) 25 15 < 0,01 IS : immunosuppresseur.
Figure 5. Étude BLISS-SC : pourcentage de répondeurs SRI-4 au cours des 52 semaines de suivi.
Maladies auto-immunes et systémiques : lupus érythémateux systémique
Ces ePROs étaient accessibles sur ordinateur, tablette et téléphone portable. Ils devaient être remplis en une seule fois. Les résultats biologiques, les chiffres tensionnels et les scores SLEDAI devaient être conservés par les patients.
L’activité de la pathologie dans le groupe ePROs était nettement inférieure à la fin de l’étude (24e mois) à celle de l’autre groupe (tableau I). Le suivi mensuel conféré par les questionnaires électroniques
permettait une détection plus rapide des poussées modérées, une adaptation thérapeutique de la dose des immunosuppresseurs et, donc, moins de recours à l’augmentation des doses de corticoïdes, au changement d’immunosuppresseur, et in fine à la prévention des poussées sévères connues pour favo- riser l’apparition de lésions séquellaires (tableau II).
En outre, les patients avaient une meilleure adhésion aux traitements dans le groupe ePROs comparés à ceux du groupe contrôle (89 versus 70 % ; p < 0,01) et moins d’arrêts des traitements du fait d’une into- lérance (7 versus 21 % ; p < 0,01).
L’utilisation d’ePROs et l’implication du patient dans sa prise en charge semblent donc améliorer l’adhésion au traitement et permettent un meil- leur contrôle de la pathologie. Ces ePROs pour- raient permettre de mieux suivre l’activité de la pathologie lupique et de prévenir l’apparition de séquelles.
Existe-t-il encore un espoir pour le bélimumab
dans le lupus ?
Les résultats des études BLISS-52 (3) et BLISS-76 (4) ont permis au bélimumab d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le lupus il y a 4 ans. Toutefois, il reste peu utilisé pour 2 raisons principales :
➤ l’effet clinique modeste rapporté (mais signifi- catif) dans ces 2 études à la 52e semaine ;
➤ le coût de sa prescription pour la structure hospi- talière. Jusqu’à présent, les biothérapies adminis- trées par voie veineuse ont toujours été facturées
“en sus de la T2A”, ce qui signifie que l’hôpital facture à l’Assurance-maladie la journée d’hospitalisation (le GHS : groupe homogène de séjour), d’une part, et la biothérapie, d’autre part. Pour le bélimumab, il n’y a pas de facturation en sus de la T2A, le médi- cament est dans la T2A, intégré dans le prix de journée, donc à la charge de l’hôpital.
On attendait donc de cette étude BLISS-SC (Stohl W et al., abstr. 3218) qu’elle nous rassure sur l’effica- cité de la molécule et qu’elle permette l’arrivée de la forme s.c., qui pourrait régler le second pro- blème. Huit cent trente-neuf patients lupiques avec un SLEDAI supérieur ou égal à 8, un traitement immunosuppresseur stable et sans atteinte rénale ou neurologique sévère ont été inclus dans cet essai de 52 semaines en double aveugle. Les patients étaient répartis dans le bras bélimumab 200 mg/ sem.
en s.c. ou dans le bras placebo. Les patients des
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Figure 6. Comparaison du taux de répondeurs SRI-4 à la 52e semaine dans les études BLISS-52/76 et BLISS-SC (uniquement chez les patients avec un SLEDAI ≥ 8 à l’inclusion).
2 bras recevaient aussi un traitement standard du lupus. L’activité du lupus était évaluée tous les mois.
À l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge moyen de 39,6 ans (placebo) et de 38,1 ans (bélimumab) ; femmes : 96 (placebo) et 94 % (bélimumab) ; SLEDAI = 10,3 (placebo) et 10,5 (bélimumab).
La majorité des patients est allée au bout des 52 semaines de suivi : 214/280 dans le groupe placebo et 463/556 dans le groupe bélimumab s.c.
La proportion de patients obtenant une réponse SRI-4 était significativement meilleure dans le bras bélimumab comparé au bras placebo dès la 16e semaine et le restait jusqu’à la 52e semaine (60,8 % de répondeurs SRI-4 versus 48,4 %, respecti- vement ; p = 0,0011) [figure 5]. La proportion de patients obtenant une réponse SRI-5, SRI-6, SRI-7 ou SRI-8 était aussi plus importante sous bélimumab (p ≤ 0,0001). Pour mémoire, le SRI-4 correspond à une amélioration d’au moins 4 points du score SLEDAI (5 points pour le SRI-5, 6 pour le SRI-6, etc.), à l’absence de rechute BILAG 1A ou 2B et à l’absence d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point).
Ce sont principalement les patients avec un SLEDAI supérieur ou égal à 10 à l’inclusion qui semblaient répondre au traitement, puisqu’on retrouvait dans ce groupe 68,2 % de répondeurs SRI-4 à S52 versus 53 % dans le groupe placebo (p = 0,0008), alors que ceux ayant un SLEDAI à 8 ou 9 avaient une réponse similaire sous bélimumab ou sous placebo.
Les patients qui recevaient du bélimumab étaient la moitié moins exposés au risque de faire une poussée lupique sévère que ceux du groupe placebo.
Enfin, les auteurs de ce travail ont comparé leurs résultats SRI-4 à S52 avec ceux des études BLISS-52 et BLISS-76 utilisant le bélimumab en intraveineux (i.v.) en ne sélectionnant, bien sûr, dans ces 2 études, que la population de patients qui avait à l’inclu- sion un SLEDAI supérieur ou égal à 8 (qui est un critère d’inclusion de BLISS-SC). Comme le montre la figure 6, la différence par rapport au placebo n’est pas plus marquée dans BLISS-SC qu’avec la forme i.v.
Au final, ces résultats confirment l’efficacité du bélimumab s.c. comparé au placebo, associé à un traitement standard, avec toutefois une efficacité comparable aux données déjà connues avec le
bélimumab i.v. ■
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Chugai, GSK, UCB, Astra Zeneca.
1. Knight JS, Kaplan MJ. Lupus neutrophils: ’NET’ gain in understanding lupus patho
genesis. Curr Opin Rheumatol 2012;24(5):44150.
2. Van Tuyl LH, Boers M.
Patientreported outcomes in core domain sets for rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2015;11(12):70512.
Références bibliographiques
