Maladies auto-immunes et systémiques : sclérodermie systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren et lupus érythémateux systémique

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Actualités à l’ACR 2017

Maladies auto-immunes

et systémiques : sclérodermie systémique, syndrome

de Gougerot-Sjögren et lupus érythémateux systémique

Auto-immune diseases: systemic sclerosis,

Sjögren syndrome and systemic lupus erythematosus

Christophe Richez*

* Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHRU de Bordeaux.

Riche actualité thérapeutique cette année dans les connectivites, avec des travaux dans la scléro dermie systémique, le syndrome de Sjögren et le lupus systémique. Les résultats présentés au cours du congrès sont passionnants, avec des cibles thérapeutiques diverses et variées, et quelquefois très originales, comme l’anabasum, qui permettrait une évolution favorable de l’inflammation mais aussi de la fibrose dans la sclérodermie. Dans le lupus, on retrouve une association des 2 biothérapies les plus souvent utilisées dans cette indication, le rituximab et le bélimumab et, plus surprenant, une potentielle nouvelle indication pour l’ustékinumab. Tout ceci devrait vous donner envie de suivre la suite de ces histoires au cours des prochains congrès de l’ACR !

L’anabasum, un agoniste du récepteur cannabinoïde de type 2, dans la sclérodermie systémique

Dans l’idéal, les traitements de la sclérodermie systémique devraient cibler l’inflammation ET la fibrose. C’est ce double effet que laisse entrevoir l’anabasum, en ciblant et en activant (il s’agit d’un agoniste sélectif) le récepteur cannabinoïde de type 2 qui est exprimé par les cellules immunitaires activées et les fibroblastes.

Dans les modèles murins de sclérodermie, l’anabasum réduit l’inflammation et la fibrose au niveau pulmonaire et cutané, avec notamment une

réduction du TGFβ et de la production de collagène par les fibroblastes. Il permet la résolution de la phase d’activation de l’immunité innée et diminue ainsi l’inflammation tissulaire et les processus fibro- tiques, le tout sans immunosuppression.

Les résultats d’une étude de phase II (Spiera RF, 2884) ont été présentés au cours du congrès. Cette étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, évaluait l’efficacité et la tolérance de l’anabasum par voie orale dans la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse. Le critère de jugement principal portait sur le score ACR CRISS (Combined Response Index in diffuse Systemic Sclerosis) à la 16^e semaine. Ce score CRISS est un score d’amélio- ration comprenant le score de Rodnan modifié, l’échelle visuelle analogique (EVA) médecin, l’EVA malade, le Health Assessment Questionnaire et la capacité vitale forcée aux explorations fonction- nelles respiratoires.

Pour être inclus, les patients devaient avoir un traitement stable et une durée de la maladie inférieure à 3 ans. Si la durée d’évolution de la sclérodermie était comprise entre 3 et 6 ans, pour que le patient soit inclus dans l’étude, le score de Rodnan modifié devait au moins être égal à 16, ou avoir augmenté d’au moins 5 points dans les 6 derniers mois, ou alors la CRP ou l’IL-6 devait être élevée.

Les caractéristiques initiales des 42 sclérodermies systémiques incluses étaient les suivantes :

➤ anabasum (n = 27) : 85,2 % de femmes ; âge = 48,7 ans ; durée de la maladie = 37,1 mois (± 19) ; 92,9 % avec un traitement immunosuppresseur ; score de Rodnan = 23,9 ± 10,4 ;

(2)

0 5 10 15 20 25 30 35

4 8 12 16

Score CRISS (%)

p = 0,044 Anabasum Placebo

3 1

28

1 1 1

19

33

Semaines

Figure 1. Amélioration du score ACR CRISS à la 16^e semaine de l’étude.

Réduction de l’inflammation Réduction de la fibrose

69 % 15 %

16 %

Aggravation Stabilité Amélioration 48 %

38 %

14 %

p = 0,008 p = 0,049

Placebo Anabasum Placebo Anabasum

∆ Rodnan = –1,2 ∆ Rodnan = –5,1 ∆ Rodnan = –1,8 ∆ Rodnan –4,0

46 % 15 %

39 % 48 %

9 %

43 %

A B

Figure 2. Aggravation, stabilité ou amélioration de l’inflammation (A) et de la fibrose (B) sur des biopsies cutanées après 16 semaines de traitement par anabasum ou placebo.

» L’ustékinumab, en ciblant l’IL-12/23, permet l’obtention d’une réponse SRI-4 chez un nombre signifi- cativement plus important de patients lupiques qu’un placebo, avec un profil de tolérance comparable.

» L’administration de bélimumab après un cycle de rituximab permet une diminution de l’activité de la maladie chez des patients lupiques pourtant réfractaires aux traitements conventionnels.

cannabinoïde CD40

Highlights

»Anabasum improves the modified Rodnan skin score, with dicrease of inflam mation and fibrosis of the skin biopsies.

»Intensive use of rituximab improves clinical and biological markers of disease activity in systemic sclerosis.

»CFZ533, a new anti-CD40 monoclonal antibody, showed its clinical efficacy on several parameters in Sjögren syndrome.

»Ustekinumab showed signif- icantly better efficacy in clinical and laboratory parameters in the treatment of active SLE compared with placebo, while demonstrating a comparable safety profile.

»Rituximab then belimumab administration ameliorates disease in severe systemic lupus in association with the reduction of pathogenic auto- antibodies and neutrophil extracellular trap induction.

Keywords

Systemic lupus Sjögren syndrome Systemic sclerosis Cannabinoid receptor CD40

➤ placebo (n = 15) : 60 % de femmes ; âge = 46,5 ans ; durée de la maladie = 40,6 mois (± 19,5) ; 80 % avec un traitement immunosuppresseur ; score de Rodnan = 26,2 ± 11,2.

Sur les 42 patients randomisés, 24/27 ont fini l’étude dans le groupe anabasum, et 14/15 dans le groupe placebo. À la 16^e semaine, les patients du groupe anabasum avaient une meilleure amélioration de leur score CRISS que ceux du groupe placebo (33 % versus 1 % ; p = 0,044) [figure 1]. Elle était princi- palement due à l’amélioration du score de Rodnan.

En outre, des biopsies cutanées ont été effectuées avant et après traitement, puis analysées en aveugle.

L’inflammation et la fibrose ont été quantifiées et 3 résultats ont été retenus : aggravation, stabilité et

amélioration. Cette analyse était en faveur du traitement par anabasum (figure 2), avec une amélio- ration de l’inflammation, mais plus étonnant, aussi de la fibrose. Il pouvait y avoir une discordance avec la clinique, comme on le remarque dans les bras placebo, où le score de Rodnan pouvait s’améliorer alors qu’une aggravation était constatée sur les biopsies.

Aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté sous anabasum. Les principaux effets indésirables décrits étaient des étourdissements et la fatigue. Le taux d’infections était comparable dans les 2 groupes.

Ces premiers résultats sont prometteurs et motivent la poursuite du développement de cette molécule dans la sclérodermie systémique mais aussi dans d’autres indications (un travail a été présenté dans la dermatomyosite au cours du congrès : Werth VP, 7L).

Une étude de phase III vient de débuter dans la scléro dermie, avec la participation de quelques centres français.

Utilisation “intensive”

du rituximab dans

la sclérodermie systémique

Plusieurs études ont suggéré que le rituximab (RTX) pourrait être une option thérapeutique chez les patients sclérodermiques avec une atteinte cutanée sévère et/ou une atteinte pulmonaire inters- titielle. On ne retrouve toutefois pas cette option

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0 2 4 6 8

0 10 20 30 40 50

0 20 40 60 80 100

EScSG AI mRSS (%) DLCO (%)

Score EScSG AI Score de Rodnan Mesure de la DLCO

Avant la 1^re perf.

de RTX

0 2 4 6 8

EScSG AI (IC95 moyen)

Score EScSG AI au cours du temps

0 12 24 36 48 60

Après la dernière perf.

de RTX Avant la 1^re perf.

de RTX Après la dernière perf.

de RTX Avant la 1^re perf.

de RTX p < 0,0002

p < 0,0002 p < 0,0003 p < 0,006

Après la dernière perf.

de RTX Mois

A B C D

Figure 3. Amélioration du score EScSG AI par l’utilisation intensive de rituximab (A) et son évolution au cours du temps (B) . Impact de ce schéma thérapeutique sur le score de Rodnan modifié (C) et la mesure de la DLCO (D) .

dans les dernières recommandations de l’EULAR, faute d’essais randomisés aux résultats concluants.

Ce traitement n’est mentionné que dans l’agenda de recherche, ce qui souligne l’intérêt d’études complémentaires.

L’étude présentée au cours du congrès ( Brezinschek HP, 2886) reposait sur un rythme d’injections de RTX plus rapproché que celui retenu dans les indications classiques de cette molécule, mais aussi sur un traitement systé matique et non sur le principe “à la demande” ou “quand la population B se reconstitue”. Dans cette étude germanique, 25 patients (âge : 55 ans ; 76 % de femmes) ayant une sclérodermie compliquée d’une atteinte pulmonaire ou cutanée sévère, non répondeurs au cyclophos- phamide, ont été traités par 500 mg de RTX par voie intraveineuse (i.v.) [cycle J1 + J15] tous les 3 mois.

Ce traitement était associé à un traitement par myco- phénolate mofétil (MMF) [2 x 500 mg ou 2 x 1 g/ j].

Avant le début du protocole, une attention toute particulière était apportée à la mise à jour des vacci- nations recommandées. Dès l’obtention d’une faible activité de la maladie et/ ou d’une amélioration de leur fonction pulmonaire, les doses étaient réduites à une seule perfusion par cycle.

Au cours de l’étude, une interruption de traitement a été possible du fait d’une excellente réponse au traitement (après 30 mois), et 14 patients ont pu réduire leur traitement à une injection/cycle de RTX.

L’efficacité sur l’ensemble de la cohorte a été évaluée en utilisant l’EScSG AI (European Sclero- derma Research Group Activity Index). Il s’agit d’un score composite intégrant l’atteinte cutanée, la présence d’ulcères digitaux, d’arthrite, une diminution de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) et de certaines ano-

malies biologiques. Le schéma intensif avec du RTX (2 x 500 mg/ 3 mois) a permis une amélioration importante du score EScSG AI, avec une diffé- rence significative entre la première perfusion et la dernière (p < 0,0002) [figure 3A]. Cette améliora- tion était surtout observée au cours des 12 premiers mois (figure 3B). Au sein du score EScSG AI, une amélioration était constatée au niveau du score de Rodnan modifié et plus modeste sur les chiffres de DLCO (figures 3C et D).

Aucun patient n’a dû arrêter le traitement du fait d’effets indésirables. Aucune infection sévère ou réactivation virale n’a été rapportée. On notera seulement une infection pulmonaire qui a néces- sité une antibiothérapie per os. Le taux d’immuno- globulines (Ig) a diminué sous traitement, tout en restant dans les limites de la normale (notamment les IgG).

Ces résultats soulignent l’intérêt du RTX dans la sclérodermie mais confirment la nécessité d’une étude randomisée évaluant de nouveaux schémas thérapeutiques, tout en les comparant à un traitement standard.

CFZ533, un anti-CD40, dans le syndrome de Sjögren

Plusieurs molécules ciblant les voies de costimu- lation ont été développées ces dernières années, pour traiter certaines connectivites notamment.

Nous utilisons d’ailleurs l’abatacept dans la poly- arthrite rhumatoïde. Dans le lupus systémique, les résultats n’ont pas été concluants jusqu’ici, un essai négatif évaluant l’efficacité de l’abatacept a en particulier été rapporté. Il y a une quinzaine

(4)

0

–4 2 4 8 12 14 16 20 24

Inj Inj Inj Inj Inj Inj Inj Inj

CFZ533 CFZ533 Placebo (n = 15)

CFZ533 (n = 29)

Essai clinique en double aveugle,

versus placebo Étude en ouvert

Screening Suivi de la tolérance

Randomisation

(2:1) Fin de l’étude

32

Inj Injection de CFZ533 3 mg/kg s.c. (n = 8) ou 10 mg/kg i.v. (n = 21) Semaines

Figure 4. Schéma de l’étude évaluant l’efficacité et la tolérance du CFZ533 10 mg/ kg i.v. comparativement au placebo dans le syndrome de Sjögren.

Étude en double aveugle Étude ouverte

0 2 4 8 12 14 16 20 24

Semaines de traitement 0

5 10 15

ESSDAI (moyenne ± SE)

Placebo i.v.

CFZ533 10 mg/kg i.v.

Figure 5. Amélioration à S12 du score ESSDAI avec le CFZ533 à la dose de 10 mg/ kg i.v.

(Δ ESSDAI = 5,64 ; IC₉₅ : 1,02-10,58).

d’années, un traitement ciblant le CD40L s’est montré prometteur. Hélas, l’apparition de throm- boses dues à des agrégats plaquettaires (la plaquette activée exprime le CD40L à sa surface) a condamné la molécule.

Dans un essai de phase IIa, randomisé, en double aveugle, versus placebo, la stratégie est différente, ainsi que la population étudiée. Il s’agit de bloquer le récepteur CD40, et par conséquent la réponse inflammatoire, notamment en corrigeant la réponse dysimmunitaire au sein des centres germinatifs.

L’étude s’intéresse à des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren, une pathologie se caractérisant par une infiltration lymphocytaire et la formation de centres germinatifs. Le CFZ533 est un anticorps monoclonal non déplétant qui bloque sélectivement le CD40. L’évaluation de son efficacité dans le syndrome de Gougerot-Sjögren (avec un ESSDAI [EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index] ≥ 6) a été présentée au cours du congrès (Fisher B, 1784).

Le schéma de l’étude est présenté dans la figure 4.

L’efficacité était jugée à la 12^e semaine sur la réduc- tion du score ESSDAI d’au moins 5 points par rapport au placebo. Deux doses de CFZ533 ont été évaluées : 3 mg/ kg s.c. (n = 8) et 10 mg/ kg i.v.

(n = 21). La dose de 3 mg/ kg n’a démontré aucune efficacité clinique, ni même aucun effet pharmaco- logique sur la voie CD40/ CD40L. Les auteurs n’ont donc présenté que les résultats obtenus avec la dose de 10 mg/kg i.v.

L’âge moyen des patients était de 51 ans avec 94 % de femmes. Leur ESSDAI médian était de 10,7 (± 4,6) et l’ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index) médian de 6,9 (± 1,6). À la 12^esemaine de l’étude, une amélioration significative du score ESSDAI était observée à la dose 10 mg/kg i.v., avec une différence du score ESSDAI de 5,64 points entre le groupe CFZ533 et le placebo (figure 5), donc au-dessus de la variation du score ESSDAI décidée comme témoignant d’une efficacité de la molécule.

L’étude en ouvert permettait une amélioration des patients préalablement sous placebo, mais l’échec du traitement chez 2 patients de ce petit groupe de 11 ne permettait pas d’obtenir un score ESSDAI comparable dans les 2 groupes à la 24^e semaine.

La tolérance était bonne avec uniquement 1 effet indésirable sévère (fibrillation auriculaire).

Ces données préliminaires d’efficacité et de tolérance confirment que le CFZ533, anticorps monoclonal anti-CD40, à la dose de 10 mg/ kg i.v. représente une piste très intéressante dans le syndrome de Sjögren.

Ustékinumab, un anti-IL-12/23, dans le lupus systémique

L’IL-12 participe à l’orientation des lymphocytes T vers un profil Th1 et à l’activation des lymphocytes T cytotoxiques. L’IL-23 permet la prolifération des

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Possibilité d’ajustement thérapeutique mais avec des règles prédéfinies

R

Traitement standard + contrôle de l’utilisation des corticoïdes Screening

Semaines

≤ 6 semaines

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56

Suivi tolérance Ustékinumab 90 mg s.c./8 semaines

Ustékinumab 6 mg/kg i.v.

Ustékinumab (i.v. à J0 puis s.c./8 semaines) [n = 60]

Ustékinumab (s.c./8 semaines) Placebo (n = 42)

Figure 6. Schéma de l’étude évaluant l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab comparativement au placebo dans le lupus systémique.

60

31

0 20 40 60 80 100

Ustékinumab (n = 60) Placebo (n = 42)

Patients (%)

∆ 29 % p = 0,0046

Figure 7. Proportion de patients atteignant une réponse SRI-4 à S24 dans les bras placebo et ustékinumab.

lymphocytes Th17, quant à eux responsables de l’inflammation tissulaire.

Ces 2 cytokines ont été impliquées dans la patho- génie du lupus systémique, notamment avec les éléments suivants :

➤ réduction de l’activité de la maladie dans des modèles murins lupiques knock-out pour la sous- unité p40 de l’IL-12/23 ;

➤ variants génétiques associés à un risque augmenté de développer un lupus, au sein de la voie IL-12/ IL-12R (IL-12A, IL-12B, IL-12RB2, TYK2 et STAT4) ;

➤ taux d’IL-12, IL-23, IL-17 et de Th17 élevés dans les tissus de patients lupiques.

L’ustékinumab est un anticorps monoclonal qui bloque la sous- unité p40 partagée par l’IL-12 et l’IL-23. Cette molécule est déjà commercialisée dans le psoriasis modéré à sévère, le rhumatisme psoriasique actif et la maladie de Crohn modérée à sévère.

Dans cette étude présentée en Late Breaking Abstract (van Vollenhoven R, 6L), 102 patients lupiques ont été randomisés en 2 groupes : placebo (n = 42) ou ustékinumab (n = 60), avec une première injection par voie i.v. (6 mg/kg), suivi d’une injection sous-cutanée (s.c.) de 90 mg toutes les 8 semaines (figure 6). Dans les 2 groupes, le traitement stan- dard du lupus était poursuivi. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient avoir développé des anticorps anti-noyaux, des anticorps anti-ADN, ou des anticorps anti-Sm. Leur pathologie lupique devait être active avec un SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 et au moins 1 BILAG A ou 2 BILAG B. L’efficacité de la molécule était jugée en comparant le nombre de patients

des 2 groupes atteignant une réponse SRI-4. Pour mémoire, le SLE Responder Index (SRI) correspond à une amélioration d’au moins 4 points du score SLEDAI, l’absence de rechute BILAG 1A ou 2B et l’absence d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point).

À l’inclusion, l’âge moyen était de 41 ans, avec 91 % de femmes ; le SLEDAI-2K moyen s’élevait à 10,9 ; 83 % étaient sous corticoïde et seulement 69 % sous antipaludéen de synthèse. À la 24^e semaine, 60 % des patients du bras ustékinumab obtenaient une réponse SRI-4, tandis que seuls 31 % du bras placebo atteignaient cette réponse (p = 0,0046) [figure 7].

La différence en faveur de l’ustékinumab était observée dès la 12^e semaine.

L’efficacité de l’ustékinumab a été retrouvée sur plusieurs critères secondaires : SLEDAI-2K (p = 0,03), atteinte articulaire (figure 8A, p. 34), atteinte cutanée (figure 8B, p. 34), délai avant une poussée

(6)

Réponse articulaire (%)

* p = 0,021

* p = 0,043 100

80 60 40 20

0 4 8 12 16 20 24

Réponse CLASI (%)

100 80 60 40 20

0 4 8 12 16 20 24

Semaines

Semaines CLASI : Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index.

A

B

Figure 8. Efficacité de l’ustékinumab comparativement au placebo sur les atteintes articulaire (A) et cutanée (B) .

0 2 4 6 8 12 16 20 24 28 72 104

RTX RTX

B B B B B B B B B Poursuite

Suivi prolongé

Semaines

RTX : rituximab 1 000 mg ; B : bélimumab 10 mg/kg.

Figure 9. Schéma de l’étude SYNBIOSE évaluant l’efficacité d’un cycle de rituximab suivi d’injections répétées de bélimumab.

entre les semaines 12 et 24 (p = 0,008). En revanche, elle n’était pas démontrée sur les critères secondaires suivants : EVA médecin, répondeurs BICLA, diminution du taux d’anticorps anti-ADN, augmentation de la fraction C3 du complément. La tolérance était bonne, et comparable à celle constatée dans les autres indications de la molécule.

Ces résultats convaincants demandent confirmation et on attend avec intérêt des informations sur le programme de développement de l’ustékinumab dans l’indication lupus.

Efficacité de l’association rituximab puis bélimumab dans le lupus systémique

Les études EXPLORER et LUNAR ont échoué à démontrer l’efficacité du RTX dans le lupus systé- mique. De multiples explications ont été avancées,

notamment un mauvais “design” des études ou l’absence d’un véritable bras placebo (les patients sont tous traités par un traitement standard du lupus). Une autre explication a récemment été avancée : la destruction des lymphocytes B par le RTX induit un phénomène de rétrocontrôle avec un pic de production de la cytokine BAFF ( B-cell Activating Factor). Cette cytokine permet la régéné- ration du pool de lymphocytes B, et plus particuliè- rement des lymphocytes B autoréactifs. La solution pourrait donc être de proposer un traitement blo- quant l’effet de la cytokine BAFF après la déplétion des lymphocytes B par le RTX. Le bélimumab est bien sûr le meilleur candidat.

Dans cette étude, preuve de concept, baptisée SYNBIOSE (Kraaij T, 890), l’équipe de Leyde a proposé l’administration répétée et prolongée de bélimumab après un cycle de RTX (figure 9). Seize patients atteints d’un lupus systé mique sévère, résistant aux traitements usuels, ont été inclus.

(7)

24 12 Semaines 0

30 25 20 15 10 5

0 12 24

Semaines 0

15

10

5

0 12 24

Semaines 0

60

40

20

4 4 0 4

50

30

10

*** *** * ***

***

SLEDAI Protéinurie (g/24 h) Corticoïdes (mg/j)

A B C

Figure 10. Efficacité de l’association rituximab puis bélimumab sur le SLEDAI (A) , la protéinurie (B) et l’épargne cortisonique (C) .

L’âge médian était de 31 ans avec 88 % de femmes et 63 % d’Afro-Américains. La durée médiane était de 11 ans, avec un SLEDAI médian de 18 (6-29). Le traitement était justifié dans 81 % des cas par une poussée rénale, dans 6 % des cas par une myélite transverse et dans 13 % des cas par une activité per- sistante de la maladie.

Les auteurs ont observé une diminution du taux de l’ensemble des autoanticorps, mais non du taux des anticorps antitétaniques, ce qui est rassurant.

La tolérance était bonne, avec une seule infection nécessitant une hospitalisation (pour une gastro- entérite). Ce traitement intensif n’a provoqué une hypogammaglobulinémie (< 4 g/ l) que chez 3 patients.

La combinaison du RTX et du bélimumab permettait une amélioration clinique avec 10 des 15 patients qui obtenaient une activité faible de la maladie (SLEDAI < 6) après 24 semaines (figure 10A). Les chiffres de protéinurie étaient aussi améliorés (figure 10B), avec la possibilité de diminuer les corti- coïdes chez ces patients réfractaires (figure 10C).

Les auteurs de ce travail se sont aussi passionnés pour l’étude de l’émission de NET (Neutrophils Extracellular Trap) par les polynucléaires neutro- philes, un mécanisme impliqué dans la physio- pathologie du lupus. Leur schéma thérapeutique permettait une disparition de la production de NET, un message positif supplémentaire pour l’intérêt de

cette stratégie. ■

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Chugai, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, AbbVie, Nordic Pharma, Medac, GSK, BMS, UCB, Janssen.