Résumé : Introduction :La maladie de Kikuchi ou lymphadénite histiocytaire nécrosante est une entité anatomo-clinique rare touchant la femme jeune. Elle est caractérisée par la survenue de polyadénopathies associées à une fièvre et une neutropénie. Son diagnostic repose sur l’examen histologique. Son étiopathogénie reste encore discutée même si l’hypothèse dysimmunitaire semble de plus en plus probable. Certaines affections comme le lupus érythémateux systémique peuvent lui être associées, posant ainsi un problème de parenté. Les auteurs rapportent le cas d’une maladie de Kikuchi qui a évolué vers l’apparition secondaire d’un lupus érythémateux systémique.
Observation : Il s’agit d’une patiente de 16 ans, admise pour altération fébrile de l’état général, polyadénopathie diffuse avec arthralgies inflammatoires et myalgies. Le bilan biologique a retrouvé un syndrome inflammatoire important avec leucopénie. Le bilan infectieux était négatif et le bilan immunologique normal. La biopsie ganglionnaire était en faveur d’une maladie de Kikuchi et l’évolution a été marquée 1 an plus tard par la confirmation de la maladie lupique.
Conclusion :La maladie de Kikuchi reste une entité peu fréquente, d’évolution bénigne et spontanément favorable mais qui nécessite un suivi régulier visant à dépister l’apparition secondaire d’une maladie auto-immune notamment un lupus.
Mots-clés :Lupus érythémateux systémique - maladie de Kikuchi.
Maladie de Kikuchi et lupus érythémateux systémique
Kikuchi disease and systemic lupus erythematosus
H. Al Haloui, S. Bettal, H. El kabli, L. Jabri*, S. Benamour
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Tiré à part :H. Al Haloui service de médecine Interne, CHU Ibn Rochd, Casablanca.
* Service d’anatomopathologie CHU Ibn Rochd, Casablanca.
Abstract : Introduction :Kikuchi’s disease or histiocytic necrotizing lymphadenitis is a rare anatomico-clinical entity affecting young females. It is clinically manifested by generalized lymphadénopathy, fever and neutropenia. Diagnosis depends on histological examination.
The etiology is not well known yet, althougt an autoimmune hypothesis has been suggested. It may be associated with systemic lupus erythematosus.The authors reported a case of Kikuchi’s disease associated with apparition of secondary systemic lupus erythematosus.
Observation :It is about a 16 years old woman who presented with fever, generalized lymphadenopathy, inflammatory polyarthritis and myalgia. Laboratory tests revealed an important inflammatory syndrom with leucopenia. Immunological test were normal and lymph node biopsy was in favour of necrotizing histiocytic lymphadenitis. (Kikuchi disease). Later on after one year lupus disease was finally identified.
Conclusion :Kikuchi’s disease is a rare less frequent benign condition, the clinical symptoms resolve spontaneously but a regular Follow up should be taken with these patients to detect secondary onset of another autoimmune disease especially the systemic lupus erythematosus.
Key-words :Kikuchi disease - systemic lupus erythematosus.
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Introduction
La maladie de Kikuchi-Fujimoto (MKJ) ou lymphadénite histiocytaire nécrosante (LHN) est une entité anatomo- clinique rare habituellement bénigne. Elle a été décrite pour la première fois dans la littérature japonaise en 1972 par Kikuchi puis Fujimoto et ses collaborateurs [1,2] indépendamment l’un de l’autre. Elle touche les adultes jeunes souvent de sexe féminin et se traduit par des adénopathies inflammatoires fébriles posant le problème de diagnostic différentiel avec diverses affections bénignes ou malignes que l’histologie et l’immunohistochimie permettent habituellement de résoudre.
Son étiopathogénie reste encore discutée, même si l’hypothèse immune et infectieuse reste la plus vraisemblable.
A l’occasion d’une observation colligée au service de Médecine Interne, nous nous proposons à la lumière d’une revue de la littérature d’analyser les différents aspects cliniques de cette entité si rare, tout en soulignant l’intrication de cet état avec la maladie lupique et le déclenchement éventuel par un agent infectieux.
Observation
Mademoiselle A.O. âgée de 16 ans, sans antécédent pathologique particulier, a été hospitalisée au mois 10/2000 pour altération fébrile de l’état général et polyadénopathie évoluant depuis 2 mois associées à des arthralgies inflammatoires des poignets et des genoux, des myalgies diffuses avec sueurs nocturnes et amaigrissement chiffré à 2 Kg. A noter la notion d’ulcérations buccales récidivantes évoluant par poussée de 5 à 7 jours, sans facteur déclenchant.
L’examen clinique a trouvé une patiente fébrile à 39°C, avec des adénopathies cervicales bilatérales et indolores de 1 cm sur 1cm et des adénopathies axillaires gauches de 3 cm de grand axe, sans hépatomégalie ni splénomégalie.
Le bilan biologique a mis en évidence un syndrome inflammatoire modéré, La vitesse de sédimentation était à 70 mm à la première heure, la C réactive protéine à 24 mg/l et il existait une hypergammaglobulinemie polyclonale.
L’hémogramme a montré une leucopénie à 2000/mm3 et une lymphopénie à 640/mm3. Les transaminases étaient modérément élevés (SGOT : 66UI /l et SGPT : 71UI/l). La fonction rénale était normale ainsi que le sédiment urinaire et il n’y avait pas de proteinurie.
La recherche des facteurs antinucléaires et des anticorps antiDNA natifs, était négative. Le bilan infectieux notamment les sérologies de l’hépatite B et C étaient négatives, de même la sérologie de la brucellose (serodiagnostic de Wright), de la borréliose, de la syphilis, de la toxoplasmose et de la fièvre typhoïde. L’intradermo-réaction à la tuberculine était négative.
La radiographie du thorax était normale et l’échographie abdominale ne trouvait pas d’adénopathies profondes.
La biopsie ganglionnaire a révélé des foyers de nécroses cellulaires prédominant dans le paracortex faits de nombreux débris nucléaires entourés d’histiocytes d’immunoblastes, sans polynucléaires neutrophiles évocateur d’une adénite de Kikuchi (figure 1 et 2 ).
L’évolution a été marquée par la régression spontanée de la fièvre et des adénopathies avec l’apparition six mois plus tard, d’une polyarthrite touchant les interphalangiennes proximales, les métacarpophalangiennes et les poignets, non érosive à la radiographie, compliquée un an après d’une notion de photosensibilité du visage, avec à l’examen une éruption en aile de papillon.
Sur le plan biologique, nous avons noté une vitesse de sédimentation à 80 mm à la première heure avec une lymphopénie retrouvée à deux reprises (1200 et 1350 éléments /mm3) sans atteinte rénale. Les sérologies lupiques devenant positives (AAN : 1/100 et antiDNA natifs : 11UI/l).
Le lupus a donc été retenu devant les quatre critères de l’American College of Rhumatology : (polyarthrite non
Figure 1.Foyer de nécrose acidophile circonscrit comportant des débris nucléaires, sans polynucléaires neutrophiles
(Hématéine éosine X 66).
Figure 2.Réaction immunoblastique et histiocytaires au pourtour des foyers de nécrose
(Hématéine éosine).
érosive, photosensibilité, érythème malaire, lymphopénie, anticorps antinucléaires et antiDNA natif positifs). La patiente a bénéficié d’un traitement à base de prednisone 20mg/j associé à la chloroquine 200mg/j, avec une très bonne amélioration aussi bien clinique que biologique.
La patiente est toujours suivie en consultation ; l’évolution est restée bonne avec un recul de 24 mois.
Discussion
La maladie de Kikuchi est une affection rare, de description récente. Son association à une connectivite mixte ou à une maladie de Still a été déjà rapportée dans la littérature [1,2].
Par contre, son association à un lupus érythémateux systémique semble de plus en plus fréquente puisque plus d’une vingtaine d’observations ont été décrites ; le lupus pouvant précéder, être contemporain ou suivre l’apparition de la maladie de Kikuchi [1]. Dans notre observation, le lupus est apparu un an après la confirmation du diagnostic de la maladie de Kikuchi. Depuis 1972, date de la publication initiale, prés de 1000 cas seulement de lymphadenite nécrosante histiocytaire ont été recensés dont 80% sont d’origine Asiatique [3,4]. Cette pathologie se rencontre surtout chez la femme jeune, en moyenne 25 à 30 ans (extrême 4-76 ans). Dans notre observation l’âge de la patiente au moment du diagnostic était de 16 ans.
La symptomatologie clinique est dominée par la présence d’adénopathies principalement cervicales (86 à 97% des cas), avec une prédilection pour la chaîne jugulo-carotidienne. Une atteinte axillaire isolée est plus rare [5]. Peuvent s’y associer une fièvre (30 à 50 des % des cas), des sueurs (6,5%), un amaigrissement (9%), des arthromyalgies (37%), une splénomégalie ou une hépatomégalie [3,6]. Les manifestations cutanées présentes dans environ 30% des cas, sont peu décrites dans la littérature. Il peut s’agir de rash cutané de type morbiliforme, maculopapuleux, urticarien, érythémateux diffus ou toxidermique. Un cas a été révélé par un oedème palpébral [7]. Chez notre malade il a été observé des adénopathies cervicales et axillaires dans un contexte fébrile, des sueurs nocturnes, des arthromyalgies et un fléchissement de l’état général.
Aucun élément biologique n’est pathognomonique, cependant il existe un syndrome inflammatoire non spécifique avec habituellement une leucopénie (25 à 58% des cas) et parfois des lymphocytes atypiques [3,6]. L’hyperleucocytose est très rare (25 à 33% des cas). Une ascension des LDH est parfois notée, rarement une cytolyse hépatique ou une thrombopénie [2,3,8]. La présence d’autoanticorps antinucléaires est exceptionnelle sauf dans les cas évoluant vers un lupus systémique, ce qui est le cas dans notre observation puisque les anticorps anti- nucléaires se sont positivés au cours de l’évolution. Par ailleurs, nous avons relevés d’autres anomalies
biologiques, à savoir une leucopénie, une lymphopénie ainsi qu’une élévation modérée des transaminases et des LDH.
La confirmation diagnostique repose sur l’examen anatomopathologique d’un ganglion dont les principales caractéristiques histologiques ont été résumées par Diebold [9]. Elles consistent en une nécrose acidophile de coagulation en plages irrégulières dans la corticale, surtout en interfolliculaire et profonde, une hyperplasie histiocytaire cernant la nécrose, constituée de macrophages contenant des débris nucléaires ou présentant un cytoplasme spumeux. On trouve également des plages de cellules « plasmocytoïdes » autour des vaisseaux et là où la nécrose semble débuter. De nombreuses cellules sont en apoptose, avec des débris nucléaires dans la nécrose et entre les histiocytes à la périphérie de la nécrose. Une hyperplasie immunoblastique faite de grandes cellules lymphoïdes aux noyaux volumineux clairs et nucléolés évoquant une différenciation plasmocytaire est notée en périphérie des plages histiocytaires. Le signe négatif principal est représenté par l’absence de polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles autour de la nécrose et dans son pourtour. Chez notre patiente, il n’a pas été trouvé de corps hématoxyliques ni de polynucléaires neutrophiles.
Selon la prédominance de l’une de ces lésions élémentaires, trois variétés histopathologiques se distinguent : respectivement nécrosante, la plus fréquente, proliférative (pseudo tumorale) simulant un lymphome puis xanthomateuse [3, 4, 7]. La coexistence de deux formes chez un même patient a été signalée [10].
En immunohistochimie, les grandes cellules sont des histiocytes exprimant CD68 et les cellules moyennes d’aspect plasmocytoide sont des monocytes exprimant CD68 et CD4 [8].
L’étiopathogénie de la maladie de Kikuchi demeure encore inconnue. Toutefois plusieurs hypothèses sont évoquées dont les plus probables semblent relatives à des modifications immunitaires et à une implication infectieuse [3, 11,12], parfois les deux facteurs paraissent imbriqués. Il semble qu’une réaction immunologique exagérée faisant probablement suite à une infection puisse expliquer la nature des lésions constatées. Différents agents infectieux ont été incriminés tour à tour sur des observations ponctuelles. Parmi les virus, les principaux candidats sont le virus Epstein Barr [13], le virus Herpes HV6 [14], le VIH [13], voire le cytomégalovirus [12]. Parmi les bactéries, on a incriminé Yersinia Enterocolitica et l’agent de la maladie des griffes du chat [3]. La toxoplasmose étant parfois en cause [16].
Pour certains auteurs, il s’agirait d’une maladie auto- immune comme en témoigne dans quelques cas la découverte ultérieure d’un lupus systémique, surtout lorsqu’une infection concomitante par le parvovirus B19 [1,15] ou par le cytomégalovirus est évoquée [6,9, 12]. A noter également des cas associant (LHN) et thyroïdite d’Hashimoto ou maladie de Still de l’adulte [3]. Un cas associant MKF à un
syndrome primaire des antiphospholipides a été également signalé [17].
Les principaux diagnostiques différentiels sont les lymphomes, les nécroses ganglionnaires d’origine infectieuse et les adénopathies du lupus érythémateux systémique [3,8].
Dorfman et Berry insistent sur les difficultés rencontrées pour distinguer la lymphadénite de Kikuchi de l’adénite nécrosante lupique, ce d’autant plus qu’une évolution tardive d’une maladie de Kikuchi vers un lupus est possible et qu’une maladie de Kikuchi peut survenir durant le cours évolutif d’un lupus [3, 4, 12].
En effet, trois situations sont à décrire dans le cadre du diagnostic différentiel histologique entre maladie de Kikuchi et adénite lupique qui reste un sujet à discussion :
1) Situation où la distinction parait claire en faveur du lupus : prédominance de lymphocytes B, présence de granulocytes, de plasmocytes, des corps hématoxyliques et de signes de vascularite, le diagnostic de lupus étant conforté par la présence d’anticorps circulants. Dorfman et Berry [16]
retiennent comme aspect caractéristique de l’adénite lupique la présence de corps hématoxyliques aux frontières de la nécrose, d’une nécrose fibrinoide, de polynucléaires et l’absence d’hyperplasie histiocytaire. Alors que dans la maladie de Kikuchi, l’histologie montre,d’une part, une nécrose éosinophile de coagulation plus étendue contenant de nombreux débris nucléaires et, d’autre part, une hyperplasie immunoblastique initialement appelée « histicytoide » dont l’immunohistochimie a révélée la nature T-lymphocytaire (tableau). Le critère histologique négatif est l’absence de polynucléaires neutrophiles.
2) Situation où la différence entre les deux entités peut être
moins nette lorsque manquent deux éléments importants du diagnostic de lupus, à savoir les corps hématoxyliques qui ne sont présents qu’une fois sur treize [15] et les plasmocytes qui peuvent être absents deux fois sur cinq même dans le cas où le contexte clinique est en faveur du lupus.
3) Situation où l’aspect histologique est comparable ne permettant pas de pencher vers l’un ou l’autre des deux diagnostics, et c’est l’évolution qui va permettre de redresser le diagnostic , tout en sachant que la distinction se complique davantage quand un lupus est associé à la maladie de Kikuchi.
La maladie de Kikuchi reste avant tout une affection bénigne spontanément régressive en un à quatre mois avec exceptionnellement des récidives [3,5]. Le traitement n’est pas systématique mais la persistance des signes systémiques est favorablement influencée par la prise de corticostéroïdes à forte dose pendant quelques jours, ou mieux par un bolus de méthylprednisolone.
En cas d’association à un lupus érythémateux systémique et en l’absence d’atteinte systémique, certains auteurs ont proposé l’association de corticoïdes et d’hydroxychloroquine pour leur efficacité dans le contrôle des manifestations de la MKF [18]. En fait l’attitude thérapeutique dépend de la sévérité et du type de l’atteinte systémique du lupus. En effet, de fortes doses de corticoïdes associées à de l’azathioprine ont été administrées pour une atteinte pulmonaire lupique [19] et Tumiati a rapporté deux observations nécessitant le recours au cyclophosphamide pour une néphropathie lupique [20].
Notre patiente a bien évolué sous chloroquine et faible dose de corticoïdes.
Conclusion
La maladie de Kikuchi est une affection rare et bénigne de la femme jeune. Son association à une maladie dysimmunitaire notamment à un lupus systémique semble de plus en plus fréquente, le lupus pouvant précéder, être contemporain ou suivre l’apparition de la maladie de Kikuchi. D’où la nécessité d’un suivi régulier visant à le dépister.
Type cellulaire Maladie de Kikuchi Adénite lupique
Polynucléaires neutrophiles - +/-
Facteurs nucléaires +/- ++
Débris nucléaires ++ +
Phagocytose ++ +
Histiocytoses ++ +
Immunoblastes T + 0
Immunoblastes B 0 +
Tableau – Caractéristiques histologiques différentielles entre lymphadénites histiocytaires de Kikuchi et adénite lupique [14].
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