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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Figure 1. Mode d’action de A20 sur la voie d’activa- tion NFkB. A20 joue un rôle inhibiteur sur cette voie d’activation par désubiquitination en K63 de RIP1 et par ubiquitination en K48 de cette même molécule.
Maladies auto-immunes et systémiques :
vascularites, syndrome des antiphospholipides et syndromes
auto-inflammatoires
Auto-immune diseases: vasculitis, antiphospholipid syndrome, and autoinflammatory disorders
Corinne Miceli-Richard*
* Service de rhumatologie, hôpital Cochin, AP-HP, Paris.
La découverte
d’un nouveau syndrome auto-inflammatoire
Une nouvelle maladie auto-inflammatoire a été décrite sous le nom d’haplo- insuffisance d’A20 (HA20) [Zhou Q et al., abstr. 899]. Les manifestations cliniques de cette affection entrent dans le spectre de la maladie de Behçet, avec des ulcérations buccales et génitales, une inflamma- tion oculaire, des lésions cutanées, des arthrites et une colite. Le séquençage de l’exome de patients issus de 2 familles présentant ces manifestations cliniques a conduit à l’identification de 2 mutations germinales hétéro zygotes (portées sur un seul allèle) de TNFAIP3 (gène codant pour la protéine A20), de transmission autosomique dominante. Le criblage ciblé de ce gène dans d’autres formes familiales de maladie de Behçet a permis l’identification de nou- velles mutations de celui-ci.
A20 est une protéine qui agit comme un inhibiteur de l’activation de la voie NF-κB, action considérée comme “anti-inflammatoire” (figure 1). A20 clive les chaînes d’ubiquitine sur la position lysine 63 (K63) et déclenche une ubiquitination des lysines en position K48. Il faut savoir que l’ubiquitina- tion a des conséquences variables selon la lysine concernée par cette réaction biochimique : stabi- lisation de la protéine en cas d’ubiquitination en K63, dégradation par orientation vers le protéa-
some en cas d’ubiquitination en K48. En conditions physiologiques, une désubiquitination de RIP1 en K63 par A20 va donc déstabiliser la protéine RIP,
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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Points forts
Figure 2. Délai jusqu’à la récidive de la maladie de Horton.
» Découverte d’un nouveau syndrome auto-inflammatoire lié à des mutations d’A20.
» Efficacité du tocilizumab dans le traitement de la pseudo-polyarthrite rhizomélique et de la maladie de Horton.
» Efficacité de l’abatacept dans le traitement de la maladie de Horton.
» Absence d’efficacité de l’azathioprine dans le traitement des vascularites nécrosantes sans critère de sévérité.
» Induction de vascularites nécrosantes par le lévamisole présent dans la cocaïne.
Mots-clés
Vascularites nécrosantes A20 Tocilizumab Abatacept
Maladie de Horton Pseudo-polyarthrite rhizomélique
Highlights
»Exome sequencing has allowed the discovery of a new autoinflammatory disorder with A20 mutations.
»Efficacy of tocilizumab in the treatment of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica.
»Efficacy of abatacept in the treatment of giant cell arteritis.
»Lack of efficacy of azathio- prine to induce remission and/
or prevent relapse in necro- tizing vasculitis without poor prognosis factors.
»Induction of necrotizing vasculitis by levamisole in adulterated cocaine.
Keywords
Necrotizing vasculitis A20
Tocilizumab Abatacept Giant cell arteritis Polymyalgia rheumatica et ainsi favoriser sa dissociation du complexe
TRAF2/ TRADD ; l’ubiquitination secondaire de RIP1 en position K48 l’oriente vers le protéasome et induit sa dégradation (figure 1). La cascade d’acti- vation de la voie NF-κB est ainsi inhibée si A20 est fonctionnelle, puisque RIP1, protéine impor- tante dans la transduction intra cellulaire du signal, est détruite. Certaines protéines, comme NLRP3 (complexe protéique de l’inflam ma some), ne seront également plus transcrites.
Aucune des mutations identifiées dans ces formes familiales de maladie de Behçet n’était référencée dans les bases de données existantes avant l’étude de Zhou et al. Elles sont localisées dans les domaines fonctionnels de la protéine (domaines OTU et ZnF4), qui ont une fonction de désubiquitinase (domaine OTU) ou de ligase (domaine ZnF4). L’étude de l’expression d’A20 sur les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) montre une réduction de l’expression de la protéine native et l’absence d’expression de la protéine mutée. On est donc dans un contexte de mutations perte de fonction où la seule expres- sion réduite de la protéine native est insuffisante pour conduire à une fonction normale (notion d’haplo-insuffisance). Les expériences fonction- nelles complémentaires ont montré l’incapacité des protéines mutées à freiner l’induction de NF-κB dans un contexte de stimulation par le TNF, du fait d’une fonction de désubiquitination sur K68 altérée.
La conséquence observée chez ces patients était une surproduction de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum ou sur des PBMC en condition de stimulation par le TNF (IL-1β, TNF, IL-6, IP-10, IL-17, IL-9, IFNγ, IL-18). Un exemple est donné pour l’augmentation de la production d’IL-1β sur des PMBC stimulées par le lipopolysaccharide. L’inac- tivation d’A20 dans un modèle de souris a permis de montrer qu’elle est une protéine inhibitrice de l’inflammasome NLRP3 (1). Les mutations perte de fonction d’A20 mises en évidence au cours de cette affection vont donc conduire à l’activation de l’inflammasome avec activation de la caspase 1 et induction d’IL-1β. L’utilisation d’un inhibiteur de l’IL-1β (l’anakinra) dans ce contexte s’est avérée efficace chez un patient atteint d’une HA20. Le spectre des syndromes auto- inflammatoires
s’élargit donc chaque année avec la découverte de nouvelles mutations.
Quelle est l’efficacité du tocilizumab
dans la maladie de Horton ?
Le premier essai randomisé contre placebo mené avec le tocilizumab (TCZ) dans la maladie de Horton a été présenté (Adler S et al., abstr. 1L). Trente sujets ont été inclus (20 dans le groupe TCZ et 10 dans le groupe placebo), majoritairement atteints de maladie de Horton de novo (70 à 80 % des cas).
La réduction des corticoïdes était réalisée selon un protocole prédéfini. Le TCZ était utilisé à la posologie de 8 mg/ kg/ mois. Le critère principal de jugement était le pourcentage de patients en rémission complète à S12. Cette étude montre la supériorité du TCZ, avec 85 % des patients en rémission complète à S12 contre 40 % seulement dans le groupe placebo (p = 0,03) [figure 2]. L’épargne en corticoïdes est également significative par rapport au placebo à M6 (p = 0,04) et à M12 (p = 0,03).
Les données de tolérance ont montré 2 fractures ostéoporotiques dans le groupe placebo et 3 effets gastro-intestinaux sévères (sans précision) dans le groupe TCZ.
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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
A
B
Figure 3. Étude de l’abatacept dans le traitement de la maladie de Horton. A. Schéma de l’étude. B. Patients sans rechute en fonction du traitement et du temps.
Maladies auto-immunes et systémiques :
vascularites, syndrome des antiphospholipides et syndromes auto-inflammatoires
Quelle est l’efficacité de l’abatacept
dans la maladie de Horton ?
Il s’agit du premier essai randomisé contre placebo en double aveugle mené avec l’abatacept (ABA) dans la maladie de Horton (Langford C et al., abstr. 9L). Quarante-neuf sujets ont été inclus. La réduction des corticoïdes était réalisée selon un protocole prédéfini, avec arrêt complet à S28. Tous les patients bénéficiaient du traitement en première phase et seuls les répondeurs étaient randomisés en deuxième phase (figure 3A). La majorité des patients ont répondu à l’ABA dans la première phase (84 %) et ont donc été randomisés pour la deuxième.
Sur le critère principal de jugement, à 12 mois, 48 % des patients du groupe ABA étaient en rémission, contre 31 % dans le groupe placebo (p = 0,049) [figure 3B]. La durée médiane de la rémission était de 9,9 mois dans le groupe ABA et de 3,9 mois dans le groupe placebo. La tolérance de l’ABA était similaire à celle du placebo. Cette étude démontre l’efficacité de l’ABA dans la maladie de Horton, avec un bon profil de tolérance. Cependant, seul 1 patient sur 2 est maintenu en rémission à 12 mois avec ce traitement, ce qui semble modérément satisfaisant.
Quelle est l’efficacité
du tocilizumab dans la pseudo- polyarthrite rhizomélique ?
Une étude ouverte a évalué l’efficacité du TCZ dans le traitement de la pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) [Lally L et al., abstr. 3144]. Dix patients ont été inclus, répondant aux critères ACR/ EULAR 2012, dits critères de Healey (âge > 50 ans ; VS > 40 mm/ h ; douleur > 1/10 sur au moins 2 régions : cou, épaules, ceinture pelvienne ; exclusion des diagnostics diffé- rentiels ; dérouillage matinal > 1 h ; réponse rapide aux corticoïdes ≤ 20 mg/ j). Étaient exclus de cette étude, entre autres, les patients atteints de maladie de Horton associée, ou traités par des doses de corti- coïdes supérieures à 30 mg/ j, ou ayant bénéficié d’autres traitements de fond synthétiques ou biolo- giques dans l’année précédant l’inclusion dans l’étude.
Le groupe témoin était constitué de 10 patients ayant une PPR, mais ayant refusé l’inclusion dans l’étude (4/10) ou ayant eu un traitement par corti coïdes de plus de 4 semaines avant l’inclusion, un test Quanti- FERON® positif ou de faibles titres de facteur rhuma- toïde (critère d’exclusion). Il n’y avait pas de différence significative quant aux caractéristiques des patients entre les 2 groupes à l’inclusion. Cette étude pilote ouverte montre des résultats très intéressants avec un protocole ambitieux de réduction des corticoïdes
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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Figure 4. Aspect carac- téristique de vascularite nécrosante des membres inférieurs induite par le lévamisole.
(arrêt des corticoïdes en 2 mois si la dose initiale était de 15 mg/ j et en 3 mois si elle était de 20 mg/ j) et appliqué avec succès dans le groupe TCZ. L’épargne en corticoïdes est nette dans ce groupe (100 % sans corticoïdes dans le groupe TCZ versus 100 % sous corti coïdes dans le groupe placebo). Aucun patient n’était en rechute sous traitement à 12 mois, et 8 patients sur 8 restaient sans rechute à 15 mois, soit 3 mois après la dernière perfusion de TCZ, le 9 e patient n’ayant pas encore atteint la visite de 15 mois et le 10 e ayant retiré son consentement après réaction à la 2 e perfusion de TCZ. Il s’agit de résultats très encoura- geants, avec de bons profi ls de tolérance et montrant l’intérêt de réaliser un essai randomisé contre placebo avec le TCZ dans cette indication.
Quelle est la place de l’azathioprine dans
le traitement des vascularites nécrosantes sans critères de sévérité ?
L’intérêt d’un traitement immunosuppresseur en association avec les corticoïdes dans les vascularites nécrosantes autres que les vascularites granulo- mateuses a peu été étudié, en particulier dans les formes sans critères de sévérité défi nies par un Five Factor Score (FFS) de 0 (créatininémie < 140 µmol/ l ; protéinurie < 1 g/j ; absence d’atteinte cardiaque ou neurologique centrale et d’atteinte gastro- intestinale sévère). L’intérêt du cyclophosphamide dans le traitement des vascularites nécrosantes avec critères de sévérité a été montré dans 2 essais théra- peutiques, mais la toxicité de ce traitement pour des formes sans critères de sévérité en rend l’utilisation inacceptable en première ligne. Un traitement par corticoïdes seuls est habituellement proposé dans ce contexte. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’intérêt de l’azathioprine associée aux corticoïdes dans cette indication (Puéchal X et al., abstr. 1086) . Les caractéristiques des patients inclus dans cette étude sont présentées dans le tableau .
Cette étude ne met pas en évidence de différence significative entre le groupe azathioprine et le groupe placebo, que ce soit sur le critère principal de jugement (échec de mise en rémission ou rechute majeure) ou sur les critères secondaires (variation du BVAS [Birmingham Vasculitis Activity Score] , épargne en corticoïdes, variation du HAQ [Health Assessment Questionnaire] ). On ne retiendra donc pas l’azathioprine comme traitement immunosuppres-
seur intéressant pour induire la rémission ou réduire les rechutes des vascularites nécrosantes (granulo- matose éosino philique avec polyangéite, périartérite noueuse et polyangéite microscopique) sans facteurs de sévérité. Un traitement par corticoïdes seuls reste pour le moment la référence dans cette indication.
Le lévamisole, un inducteur de vascularites nécrosantes ?
Le lévamisole a été utilisé comme anti helminthique, mais a été retiré du marché en raison de réactions auto-immunes induites et d’intolérance (agranulo- cytose) [Grayson P et al., abstr. 1085] . Il est tou- jours utilisé par les vétérinaires. Il est actuellement détourné de son utilisation médicale initiale, c’est-à-dire comme agent pour “couper” la cocaïne en raison de son aspect (poudre blanche) et de son effet psychostimulant. Ainsi, 75 % de la cocaïne vendue aux États-Unis est coupée avec du lévamisole, et la situation semble identique en France. Il est donc important d’en connaître les effets, en parti culier les vascularites. La présentation clinique est caractéris- tique, avec des lésions extensives des membres infé- rieurs (fi gure 4) et une atteinte du lobe de l’oreille.
La recherche d’une consommation de cocaïne face à une présentation clinique de ce type doit être sys- tématique. Les autres signes sont de la fi èvre, des arthrites, un purpura, des signes d’auto-immunité (anticorps antinucléaires [ANA], antiphospholipides, ANCA [Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody] : anti- PR3, anti-MPO). Les auteurs de ce travail montreront que le lévamisole induit des phénomènes d’auto- immunité par le déclenchement d’une NETose utili- sant les récepteurs muscariniques des poly nucléaires neutrophiles… Soyons vigilants, une poudre peut en
cacher une autre… ■
Tableau. Caractéristiques des patients inclus dans l’étude visant à évaluer l’efficacité de l’azathioprine dans les vascularites nécrosantes sans critères de sévérité.
Caractéristiques des patients Azathioprine (n = 46) Placebo (n = 49)
Âge, moyenne (DS) [ans] 53,7 (16,9) 60,8 (16,3)
Hommes, n (%) 26 (56,5) 24 (49)
EGPA, n (%) 25 (54,3) 26 (53,1)
MPA, n (%) 9 (19,6) 16 (32,7)
PAN, n (%) 12 (26,1) 7 (14,3)
BVAS, moyenne (DS) 13,6 (6,5) 13,2 (6,6)
ANCA IF, n (%) 23 (50) 26 (53,1)
ANCA-MPO, n (%) 21/23 (91,3) 19/26 (73,1)
EGPA : granulomatose éosinophilique avec polyangéite ; MPA : poly angéite microscopique ; PAN : périartérite noueuse ; BVAS : Birmingham Vasculitis Activity Score.
1. Vande Walle L, Van Opden-
bosch N, Jacques P et al.
Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis.
Nature 2014;512(7512):69-73.
Référence bibliographique
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts (en tant qu’intervenant scientifi que) avec Pfi zer, AbbVie, Janssen, Novartis.
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