36 | La Lettre du Rhumatologue • N° 438 - janvier 2018
Actualités à l’ACR 2017
Figure 1. Résultats de l’imagerie vasculaire en fonction de l’activité clinique ou de la rémission de la vascularite.
44 %
20 %
36 %
13 % 56 %
80 %
64 %
87 %
Rémission clinique Activité clinique
TEP+ TEP– Angio-IRM+ Angio-IRM–
p < 0,01 p = 0,70
Maladies auto-immunes et systémiques :
vascularites et syndromes auto-inflammatoires
Auto-immune diseases: vasculitis and auto-inflammatory syndromes
Corinne Miceli-Richard*
* Service de rhumatologie B, hôpital Cochin, AP-HP, Paris.
Quelle est la place
de l’angio-IRM et du TEP-scan au cours des vascularites des gros vaisseaux ?
Le constat actuel en pratique clinique est qu’il y a parfois une discordance entre la clinique et les résultats de l’imagerie au cours du suivi des vas- cularites des gros vaisseaux (par exemple, une ima- gerie positive alors que le patient est en rémission clinique). Dans ce contexte, cette étude avait pour objectifs d’étudier l’utilité respective de l’angio-IRM et du TEP-scan pour évaluer les lésions actives et l’extension de la maladie, de définir quelles lésions sont concordantes en angio-IRM et au TEP-scan pour juger de l’activité de la vascularite et, enfin, d’étu- dier la corrélation des données de l’angio-IRM et du TEP-scan avec la clinique (Quinn KA, 1845). Cette étude a comparé 50 patients ayant une vascularite
des gros vaisseaux (maladie de Horton = 26 ; maladie de Takayasu = 24) à 18 patients présentant des atteintes vasculaires non inflammatoires. Les ima- geries par angio-IRM et TEP-scan étaient réalisées à différentes phases de la maladie. L’imagerie et l’éva- luation clinique de chaque patient étaient effectuées à chaque fois sur un intervalle maximal de 24 h. La maladie active était définie sur la base des données de l’examen clinique. Cent quinze paires d’ima- gerie ont été analysées et comparées aux données cliniques. Cette étude a montré une concordance significative entre les données de l’angio- IRM et du TEP-scan pour définir l’épaississement et l’inflam- mation des parois vasculaires. En revanche, seule l’angio-IRM donnait des informations sur les lésions séquellaires comme les sténoses vasculaires.
La comparaison des données de l’imagerie a montré que l’angio-IRM et le TEP-scan pouvaient être posi- tifs en cas de rémission clinique, ce qui confirme que ces examens ne présentent pas d’intérêt en l’absence de signes cliniques d’activité (figure 1).
Ces examens peuvent, à l’inverse, être négatifs alors que la vas cularite est active. La connaissance de ces données est importante pour bien gérer et interpréter les examens d’imagerie au cours des vascularites des gros vaisseaux.
Modalités d’utilisation
du rituximab dans le traitement d’entretien des vascularites à ANCA
Le rituximab a une place de choix dans le traite- ment des vascularites à anticorps dirigés contre le
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Points forts
Figure 2. Survie sans rechute au cours du traite- ment d’entretien des vascularites à ANCA et selon les modalités de traitement par rituximab.
RTX adapté (83,8 %) RTX systématique (86,4 %)
Effectif des patients
RTX systématique 81 79 76 75 72 59
RTX adapté 81 77 73 70 69 59
Mois à partir de l’inclusion
Survie sans rechute (%)
100 80 60 40 0
0 6 12 18 24 28
p = 0,58
» L’angio-IRM et le TEP-scan n’ont pas d’intérêt pour le suivi des vascularites des gros vaisseaux de patients asymptomatiques.
» La réalisation des perfusions de rituximab en fonction de marqueurs biologiques est aussi efficace que des perfusions systématiques dans le traitement d’entretien des vascularites à anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA).
» Certaines caractéristiques cliniques doivent faire évoquer une maladie de Behçet génétique (haplo- insuffisance d’A20).
» La fièvre méditerranéenne a conféré un avantage sélectif vis-à-vis de l’infection par la peste.
Mots-clés
Vascularites à ANCA Imagerie
Haplo-insuffisance d’A20
Maladie de Behçet Fièvre
méditerranéenne Peste
Highlights
»MRI angiography and PET scan are of no interest in monitoring asymptomatic large-vessel vasculitis.
»Performing rituximab infu- sions based on biological markers is as effective as scheduled infusions in main- tenance therapy of Anti-Neu- trophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) vasculitis.
»Some clinical features should evoke a genetic Behçet’s disease (haploinsufficiency of A20).
»Mediterranean fever has conferred a selective advan- tage over plague.
Keywords
ANCA vasculitis Imaging
Haploinsufficiency of A20 Behçet’s disease Mediterranean fever Plague
cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA).
Sa non-infériorité par rapport au cyclophosphamide a été démontrée en phase d’induction, ainsi que sa supériorité sur l’azathioprine dans le traitement d’entretien des vascularites à ANCA. Néanmoins, les modalités d’utilisation du rituximab restent peu étudiées. L’objectif de l’étude MAINRITSAN2 était de comparer 2 modalités d’administration du rituximab, une fois la rémission obtenue après induction par cyclophosphamide ou rituximab associés à des corti- coïdes (Charles P, 2754). À la rémission, les patients étaient randomisés en 2 groupes :
➤ un schéma standard, avec une perfusion de rituximab 500 mg à J0 et J15 puis 500 mg tous les 6 mois (M6, M12 et M18) ;
➤ un schéma adapté, dans lequel les ANCA et les lymphocytes B (CD19+) du sang périphérique (imunophénoypage lymphocytaire) étaient moni- torés tous les 3 mois. La perfusion de 500 mg de rituximab était réalisée en cas de réapparition des ANCA, de doublement du titre des ANCA (immu- nofluorescence ou ELISA) ou de réapparition des CD19 (lymphocytes B).
Parmi les 162 patients inclus dans cette étude, les deux tiers avaient une polyangéite granulomateuse, et un tiers, une polyangéite microscopique. Environ un tiers des patients avaient reçu une induction par rituximab, les autres avaient majoritairement reçu une induction avec cyclophosphamide. Le critère de jugement principal était le nombre de rechutes, définies par l’aggravation ou la réapparition de signes de vascularite (BVAS [Birmingham Vasculitis Activity Score] > 0) survenues à la 28e semaine.
Ce nombre n’était pas significativement diffé- rent dans les 2 groupes : 14 (17,3 %) dans le bras adapté versus 8 (9,9 %) dans le bras systématique (p = 0,22) [figure 2].
En revanche, le nombre de perfusions était plus faible dans le bras traitement adapté : 3 (inter- quartile : 2-4), contre 5 (interquartile : 5-5) dans le bras traitement systématique. Le nombre d’in- fections était identique dans les 2 groupes. Cette étude démontre l’absence de différence significative entre ces 2 modalités d’utilisation du rituximab (bien que numériquement en faveur du traitement sys- tématique) dans le traitement d’entretien des vas- cularites à ANCA. Cependant, le nombre plus réduit
de perfusions réalisées dans le groupe traitement adapté pourrait être un élément déterminant dans les vascularites à ANCA où le traitement d’entretien est en général prolongé, afin de réduire à plus long terme le risque d’infections.
Quand évoquer une maladie de Behçet génétique
(haplo-insuffisance d’A20)
Une nouvelle maladie auto-inflammatoire a récem- ment été décrite sous le nom d’haplo-insuffisance d’A20 (HA20). Les manifestations cliniques de cette affection entrent dans le spectre de la maladie de Behçet, avec des ulcérations buccales et génitales, une inflammation oculaire, des lésions cutanées, des arthrites et une inflammation gastro-intestinale.
L’étude de l’expression d’A20 sur les cellules mono- nucléées du sang périphérique de patients atteints d’HA20 montre une réduction de l’expression de la protéine native et l’absence d’expression de la protéine mutée. On est donc dans un contexte de mutations perte de fonction où la seule expres- sion réduite de la protéine native est insuffisante pour conduire à une fonction protéique normale (haplo-insuffisance).
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Figure 3. Distribution géographique des épidémies de peste et des populations porteuses des mutations FMF.
Peste Mutations FMF
Maladies auto-immunes et systémiques : vascularites et syndromes auto-inflammatoires
A20 est une protéine qui agit comme un inhibiteur de l’activation de la voie NF-κB, action considérée comme “anti-inflammatoire”. Une déficience de sa fonction conduit donc à une inflammation sys- témique. Depuis sa description initiale (1), cette maladie auto-inflammatoire est mieux connue, et ce travail visait à décrire plus précisément le spectre des manifestations cliniques que l’on peut observer au cours de ce syndrome auto-inflammatoire. Cette équipe a décrit 17 cas de patients issus de 7 familles multiplex (Zhou Q, 899). Il faut noter que l’analyse génétique permettait de redresser le diagnostic dans certains cas où une maladie de Behçet classique, une arthrite juvénile idiopathique ou un lupus avaient été évoqués initialement. Les patients étaient des
femmes dans 82 % des cas, avec un début des symptômes entre 1 semaine de vie et 29 ans. Les manifestations cliniques et leurs fréquences sont rapportées dans le tableau.
Sur le plan biologique, on notait un syndrome inflammatoire constant, la présence d’autoanti- corps dans plus de 50 % des cas (anticorps anti- nucléaires ([AAN], anti-ADN, anti-Sm, anti-RNP, anticoagulant circulant lupique ou anticardiolipine), pouvant contribuer à égarer le diagnostic initiale- ment. Les éléments devant orienter le diagnostic vers une HA20 sont un début des symptômes dans l’enfance, l’existence d’autres cas familiaux (trans- mission autosomique dominante), des épisodes de fièvre récurrente, des ulcérations buccales ayant laissé des cicatrices, des lésions ophtalmologiques comportant des uvéites antérieures sévères, une vascularite rétinienne, ou une choroïdite nécrosante.
Enfin, la forme génétique de la maladie de Behçet se caractérise également par une résistance aux trai- tements par colchicine ou par immunosuppresseurs introduits pour contrôler les symptômes. Il ne faut pas ignorer cette forme de la maladie de Behçet, car il semble que des cas débutant chez l’adulte jeune existent.
La fièvre méditerranéenne a conféré un avantage sélectif vis-à-vis des épidémies de peste
La fièvre méditerranéenne (FMF) est un syndrome auto-inflammatoire se caractérisant par des épi- sodes fébriles durant 24 à 72 h associés à des dou- Tableau. Manifestations cliniques observées au cours de l’haplo-insuffisance d’A20 (maladie
de Behçet génétique).
Atteinte muqueuse (17/17) Ulcérations buccales (n = 17)
Ulcérations génitales (n = 15) et intestinales (n = 6) Évolution pouvant laisser une cicatrice
Musculosquelettique (9/17) Arthrites (n = 7) [souvent polyarthrite]
Arthralgies
Gastro-intestinale (9/17) Douleurs abdominales Diarrhée (sanglante) [n = 6]
Manifestation MICI-like (n = 1)
Cutanée (8/17) Acné
Rash avec folliculite Abcès du derme
Fièvre (8/17) Accès fébriles au moment des rechutes Infections (7/17) Pulmonaires
ORL
Cardiovasculaire (3/17) Péricardite (n = 2)
Thrombose veineuse, embolie pulmonaire (n = 1) Ophtalmologique (3/17) Uvéites sévères avec kératite en bandes (n = 2)
Vascularite rétinienne avec choriorétinite et fibrose maculaire (n = 1)
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Figure 4. Action balancée des protéines Yop de Yersinia pestis sur la pyrine.
Inhibition de la pyrine par le peptide de virulence YopM (Yersinia pestis)
YopT YopE
GAP GEF GTP GDP
GDP Pi
RhoGTP RhoGTP
RhoGTP RhoGTP GDI
PKN
YopM PKN
ADP ATP 14-3-3 14-3-3
PYD B WT-B30 2 PYD B WT-B30 2
Membrane des macrophages
Inhibition de RhoA par YopT et YopE facteur d’activation de la pyrine
YopM active PKN induction d’une déphosphorylation, ce qui inhibe la pyrine
Yop : Yersinia outer proteins PKN : Serine/threonine-protein kinase N1
C-C C-C C-C
C-C
P P
leurs abdominales et thoraciques, des arthrites et des rashs cutanés. Son origine est génétique, avec des mutations du gène de la pyrine/marenostrine.
L’hétéro zygotie de ces mutations est extrêmement fréquente dans le bassin méditerranéen – jusqu’à 30 % dans certaines populations. Cette grande fréquence a fait évoquer la possibilité d’un avan- tage sélectif conféré aux porteurs de ces muta- tions vis-à-vis d’un agent bactérien. Les données épidémiologiques avaient fait suspecter que cet agent pourrait être la peste, car la distribution géo graphique des épidémies de peste et celle des populations affectées par la FMF se superposent (figure 3).
La peste est l’une des maladies infectieuses les plus dévastatrices que l’humanité ait connues, avec environ 200 millions de morts au cours des diffé- rentes épidémies qui se sont succédé entre le VIe et le XVIIIe siècle. Cependant, les bases fonctionnelles biologiques de cet avantage sélectif n’avaient jamais été démontrées.
Yersinia pestis est l’agent bactérien à l’origine de la peste. Les Yersinia délivrent des agents de virulence à l’intérieur des cellules hôtes appelés Yop (Yersinia outer proteins). Certains de ces Yop sont capables d’inactiver RhoA (Ras Homolog gene family, member A). Il s’agit d’un mécanisme de virulence bactérienne classique, puisque RhoA est nécessaire
à la polymérisation de l’actine, à la migration des leucocytes, à la phagocytose et à la dégranulation.
Cette inactivation de RhoA induite par les protéines Yop est aussi un facteur d’activation de la pyrine conduisant à la production d’IL-1β, mécanisme de défense cellulaire antibactérienne. Les auteurs ont travaillé sur des macrophages, puisque Yersinia pestis les colonise préférentiellement. Ils ont démontré que YopE et YopT inactivent RhoA, ce qui induit une acti- vation de la pyrine. Cette activation est elle-même bloquée par YopM, qui agit en déphosphorylant la pyrine (figure 4).
Cette équipe s’est intéressée aux conséquences de la pyrine mutée ou inactive sur la défense antibacté- rienne vis-à-vis de Yersinia. Ils ont pour cela utilisé un modèle de souris knock-out (KO) [protéine non fonc- tionnelle] et knock-in (KI) [porteuse des mutations associées à la FMF (M680I ou V726A)]. Les souris KO pour la pyrine sont très sensibles à l’infection par Yersinia pestis, car la réponse antibactérienne conduisant à la production d’IL-1β et médiée par la pyrine ne peut pas s’établir. À l’inverse, les souris KI (hétérozygotes ou homozygotes) pour les mutations de la FMF ont une production d’IL-1β supérieure aux souris sauvages et résistent ainsi à l’infection. Il s’agit donc d’un nouvel exemple d’avantage sélectif conféré par une mutation vis-à-vis de l’infection par un agent bactérien (Park HY, 942). ■
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Novartis, Roche, Pfizer, UCB, Janssen.
Référence bibliographique
1. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflam- matory disease. Nature Genet 2016;48:67-73.
