Le risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes systémiques

M.-A. Peeters C. Chizzolini

introduction

La maladie cardiovasculaire (CV) est aujourd’hui considérée comme la cause principale de morbi-mortalité dans les pays développés et l’athérosclérose (ATS) y joue un rôle majeur.

Considérée autrefois comme une accumulation passive de lipi des dans la paroi des vaisseaux, il est maintenant clair que l’ATS est une maladie inflammatoire systémique chronique.¹ Cela étant vrai pour la population générale, la question s’avère d’autant plus importante dans les maladies auto-immu nes (MAI) systé- miques qui s’accompagnent d’une inflammation chronique des vaisseaux, com- portant ainsi une morbi-mortalité cardiovasculaire supplémentaire.

pathogenèsedel

’

La pathogenèse de l’ATS est complexe et inclut la participation de la réponse immunitaire innée et adaptative et ses relations avec l’endothélium et les autres structures de la paroi vasculaire.

Implication de l’immunité cellulaire

L’activation endothéliale par l’hypercholestérolémie initie la réponse inflamma- toire en favorisant l’accumulation de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans la paroi vasculaire. Ces lipoprotéines sont isolées du plasma qui contient des an- tioxydants, ce qui favorise leur modification (phospholipides et lipoprotéines oxydées) et engendre une réponse inflammatoire locale qui amplifie la dysfonc- tion endothéliale. Les cellules endothéliales activées expriment différents types de molécules d’adhésion pour les leucocytes telles que Vascular cell adhesion mole­

cule (VCAM-1). Les monocytes et lymphocytes T (Ly T) possédant le récepteur pour VCAM-1 viennent adhérer à l’endothélium et transmigrent dans la paroi vas- culaire, attirés par les chémokines. Ces cellules produisent les cytokines inflam- matoires interleukine 1 bêta (IL-1 b) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNF- a) induisant l’expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales (figure 1). Le Macrophage colony­stimulating factor, facteur de croissance surexprimé dans l’intima Cardiovascular risk in autoimmune

and inflammatory disorders

Atherosclerosis (ATS) is characterized by an inflammatory process initiated by oxidized LDL in the vessel wall, where activation of cells of the innate and adaptive immune sys- tem takes place. ATS is accelerated with an increased risk of cardiovascular (CV) events in systemic autoimmune disorders (AID) such as systemic lupus erythematosus or rheuma- toid arthritis (RA). In addition to the traditional CV risk factors, which are over-represented in AID, the underlying chronic inflammation and dysregulation of the immune system play an amplifying role in ATS. Although certain drugs used in AID can increase the CV risk, the control of the disease as permitted by TNF- blocking agents in RA, reduces this risk. The strategies specific to AID to reduce the CV risk remain to be better defined.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 867-71

L’athérosclérose (ATS) est caractérisée par une inflammation initiée par les LDL (lipoprotéines de faible densité) oxydées qui, dans la paroi des vaisseaux, activent les cellules du sys- tème immunitaire inné et adaptatif. L’ATS s’avère accélérée avec une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) dans les maladies auto-immunes (MAI) comme le lupus érythéma- teux systémique ou la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les fac- teurs de risque CV traditionnels sont surreprésentés dans les MAI, et l’inflammation chronique qui les caractérise joue un rôle amplificateur. Bien que certains médicaments utilisés dans les MAI puissent augmenter le ris que CV, le contrôle de la ma- ladie sous-jacente par des agents comme les anti-TNF dans la PR semble être en mesure de le diminuer. Les stratégies de réduction du risque CV spécifiques aux MAI restent à être plus clairement définies.

Le risque cardiovasculaire

dans les maladies auto-immunes systémiques

le point sur…

Dr Marie-Astrid Peeters Pr Carlo Chizzolini Service d’immunologie et d’allergologie

Département de médecine interne HUG, 1211 Genève 14

Marie-Astrid.Peeters@hcuge.ch Carlo.Chizzolini@hcuge.ch

enflammée, participe à l’activation des monocytes en ma- crophages spumeux en augmentant l’expression de récep- teurs scavenger responsables de la phagocytose de LDL oxy- dées et de la production de cytokines et de facteurs de croissance. D’autres récepteurs invariants, appelés Toll like receptor peuvent, après interaction avec des signaux de dan- ger, activer les macrophages. Les Ly T viennent rejoindre les macrophages dans l’intima. Il s’agit principalement de Ly CD4+ qui reconnaissent les antigènes (Ag) présentés par les molécules du com plexe majeur d’histocompatibili- té II. Lorsque le récepteur à Ag des cellules T est lié à l’Ag présenté par les macrophages, il en résulte une activation avec production de cytokines de type T helper 1 (Th1) tel- les que l’interféron gamma (IFN-g) qui activent les macro- phages, augmentent l’efficacité de la présentation antigé- nique et la synthèse de TNF-a et IL-1. Ces cytokines indui- sent aussi la production de l’IL-6 qui stimule la production de protéine C réactive (CRP) par le foie. Toutes ces actions tendent à amplifier le processus inflammatoire et à favori- ser l’extension de la plaque d’ATS par la migration et la prolifération de cellules musculaires lisses et induisent la production d’enzymes qui dégradent la matrice extracellu- laire, telles que les métalloprotéinases matricielles qui con- tribuent à la fragilisation de la plaque menant à sa rupture.

Implication des auto-antigènes

Des études récentes ² ont permis de mettre en évidence le rôle de l’immunité humorale dans la pathogenèse de l’ATS.

Ainsi, des «anticorps anti-oxLDL» (Oxidized low­density lipo­

protein) ont été objectivés dans des plaques athéromateu- ses. Les oxLDL sont générés par la peroxydation des acides

gras polyinsaturés en phospholipides et esters de choles- teryl et sont ingérés par les macrophages. Il s’agit de molé- cules composées de multiples auto-Ag qui engendrent la prolifération des Ly T spécifiques et la production d’auto- anticorps. Des anticorps (Ac) anti-oxLDL sont retrouvés chez des patients avec une ATS des carotides ou une coronaro- pathie. On retrouve également la présence d’«Ac anti-HSP 60/65». Les HSP 60/65 (Heat shock protein) sont des molé- cules chaperonnes impliquées dans la réparation et l’éli- mination des protéines altérées et sont exprimées par les cellules en réponse au stress. Elles représentent des auto- Ag pour les Ly T engendrant la réponse immunitaire.

La présence d’«Ac anti-bêta 2 glycoprotéine 1» (anti-bê- ta2GP1) a également été mise en évidence dans les lé- sions d’ATS. Le polypeptide bêta2GP1 joue un rôle dans l’élimination de cellules apoptotiques et dans l’inhibition de la coagulation. Il s’agit par ailleurs de l’Ag, cible princi- pale reconnue par les Ac anti-phospholipides fréquemment observés dans les maladies auto-immunes systémiques.

Ainsi, les cellules immuno-compétentes et la réponse immunitaire participent activement au processus menant à la formation de la plaque d’ATS.

maladies auto

-

etathérosclérose

Nous allons focaliser notre attention sur deux des prin- cipales MAI systémiques : la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le lupus érythémateux systémique (LES). La PR est une polyarthrite inflammatoire, destructrice et déformante à dis- tribution symétrique. Elle survient chez 0,5-1% de la popu- Figure 1. Pathogenèse de l’athérosclérose

LDL : low density lipoprotein ; APC : antigen presentating cell ; Th1 : T helper 1.

Dans l’hypercholestérolémie, les LDL infiltrent la paroi artérielle et s’accumulent dans l’intima. Des modifications oxydatives et enzymatiques mènent à la formation de lipides inflammatoires induisant les cellules endothéliales à exprimer des molécules d’adhésion pour les leucocytes. Les monocytes recrutés par l’endothélium activé se différencient en macrophages, intègrent les particules de LDL modifiées et deviennent des cellules spumeuses. Différents anti- gènes viennent se lier aux Toll-like receptor des cellules spumeuses, induisant l’activation et la libération de cytokines, chémokines et autres molécules in- flammatoires. Les antigènes présentés par les macrophages engendrent l’activation de cellules T avec production de cytokines type T helper 1 (Interferon-g) qui activent les macrophages et les cellules endothéliales conduisant à une inflammation.

lation adulte. Elle peut être associée à des nodules sous- cutanés et se compliquer d’une vascularite systémique. Le LES est caractérisé par une atteinte systémique et une évo- lution par poussées, pouvant impliquer tout tissu ou organe.

Sa prévalence varie de 20 à 150 cas pour 100 000 personnes.

La PR et le LES touchent de préférence les femmes.

Lupus érythémateux systémique

Il y a 30 ans déjà, Urowitz et coll. ont reconnu que la mala- die CV et l’infarctus du myocarde étaient les causes majeures de mortalité chez les patients présentant un LES. Actuelle- ment, la prévalence d’événements CV (infarctus du myocarde et angor) chez ces patients est de 6-10% avec une inciden ce annuelle de nouvel événement CV de 1,5 et cela pour toute tranche d’âge.³ Comparés à la population générale, les pa- tients lupiques sont cinq à dix fois plus à risque d’un événe- ment coronarien.⁴ Par ailleurs, les données épidémiologi- ques ont montré un risque augmenté d’environ cinquante fois d’infarctus du myocarde chez les femmes lupiques d’une moyenne d’âge de 35 ans (préménopausées) comparé à des contrôles appariés pour l’âge et le sexe.⁵ L’utilisation de l’ultrason carotidien pour évaluer l’importance de la plaque et l’épaisseur de la média/intima dans certaines études a permis de montrer que les patients avec un LES présentent une ATS subclinique plus importante avec une prévalence plus importante de plaques athéromateuses carotidiennes et une épaisseur média/intima plus grande.

Polyarthrite rhumatoïde

Dans l’étude prospective NHS ⁶ (Nurses health study), les patients avec une PR avaient un risque d’infarctus du myocarde plus de deux fois supérieur comparé aux patients sans PR. Une méta-analyse récente⁷ a indiqué que le risque de décès associé à une maladie CV pouvait être jusqu’à 50%

plus élevé chez les patients atteints de PR comparés aux autres, avec un risque de maladie ischémique et d’événe- ment cérébro-vasculaire tout aussi élevé. La majeure partie de la mortalité CV est due à la cardiopathie ischémique, secondaire à l’ATS coronarienne. Comme pour les patients atteints de LES, il a été démontré, chez les patients avec une PR, une prévalence augmentée d’ATS subclinique avec une incidence plus grande de plaque sur les artères caro- tidiennes avec une épaisseur média/intima augmentée à l’ultrason carotidien.

Mécanismes de l’athérosclérose propres au lupus érythémateux systémique et à la polyarthrite rhumatoïde

L’ATS s’avère accélérée dans le LES et la PR par l’accu- mulation dans ces pathologies de facteurs de risque cardio- vasculaire (FRCV) traditionnels et d’autres, relativement com- plexes, non encore élucidés, faisant attraits à l’inflammation chronique et à la dysrégulation du système immunitaire (auto-Ac/Ag, cytokines pro-inflammatoires) (tableau 1).

Facteurs de risque traditionnels dans le lupus érythémateux systémique et la polyarthrite rhumatoïde

Les patients avec PR ou LES présentent une fréquence globalement augmentée de FRCV traditionnels (hyperten-

sion, diabète, dyslipidémie, tabac, âge, sexe, antécédent familial, hyperhomocystéinémie). L’hypertension est favo- risée par certains médicaments tels que les stéroïdes ou la cyclosporine A ou par la pathologie d’organe (néphrite). Le tabagisme actif est un facteur de risque (FR) important pour le développement de la PR et est associé à une PR sévère, plus érosive avec plus d’atteintes extra-articulai res.

Les patients atteints de PR ou LES ont une plus haute pré- valence de syndrome métabolique. D’une part parce qu’ils ont une activité physique moindre, d’autre part leur profil lipidique se révèle altéré et pro-athérogène. Le faible taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) représente un trait commun entre la PR et le LES et montre une forte cor- rélation inverse avec les événements CV, même en pré- sence de LDL basses ou de traitement par statines. Des taux élevés de lipoprotéines A ont été détectés dans les deux maladies tout comme des taux élevés de oxLDL cir- culants. Plus spécifiquement dans le LES, les triglycérides (TGL) et les lipoprotéines de très basse densité (vLDL) sont augmentés, les LDL hautes ou inchangées et le cholestérol total augmenté. Une forte corrélation est par ailleurs dé- crite entre l’activité de la maladie et le taux de TGL élevé et les HDL basses. Dans la PR, les TGL sont hauts et les LDL sont basses.

Mécanismes propres au lupus érythémateux systémique

En termes d’auto-Ac, les patients avec un LES présen- tent un taux d’Ac anti-oxLDL plus élevé, tout comme les Ac anti- HSP 60/65 et bêta2GPI. Des taux élevés de complexes oxLDL/bêta2GPI et anti-oxLDL/bêta2GPI sont également retrouvés, sans association avec l’activité de la maladie. Ces

Tableau 1. Facteurs participant à l’augmentation du risque cardiovasculaire dans les maladies auto- immunes

Facteurs traditionnels

• Hypertension artérielle • Sédentarité

• Diabète • Homocystéinémie

• Tabac

Facteurs associés à la MAI

• Durée de la maladie

• Dommage d’organe associé à la maladie

• Age au début de la maladie

• Sévérité de la maladie

Facteurs inflammatoires propres ou augmentés dans les MAI

• Auto-anticorps dirigés contre les oxLDL, HSP 60/65, aPL, CCP, FR

• Cytokines et chémokines pro-inflammatoires

• CRP

• Métalloprotéinases de la matrice

• Dysfonction endothéliale Facteurs médicamenteux

• Corticostéroïdes

MAI : maladie auto-immune ; oxLDL : lipoprotéines oxydées de faible den- sité ; HSP 60/65 : heat shock protein 60/65 ; aPL : anticorps antiphospholi- pides ; CCP : peptides cycliques citrullinés ; FR : facteur rhumatoïde ; CRP : protéine C réactive.

derniers pourraient être liés à l’inflammation vasculaire chro- nique et au stress oxydatif. Parmi ces différents agents, seuls les Ac anti-oxLDL présentent une bonne corrélation entre les valeurs d’épaisseur média/intima à l’ultrason (ATS sub- clinique). L’atteinte rénale, une des manifestations les plus fréquentes du LES est également associée au développe- ment d’une ATS accélérée. A remarquer que, si dans un pre- mier temps les Ac anti-phospholipides ont été associés à un risque accru quant à l’épaisseur média/intima et au dé- veloppement/à la progression de la plaque d’ATS dans le LES, les dernières données dans la littérature ne semblent pas le confirmer. Des études supplémentaires s’avèrent néanmoins nécessaires.

Mécanismes propres à la polyarthrite rhumatoïde

Une maladie active, le nombre d’articulations atteintes et la présence de facteur rhumatoïde sont des FRCV dans la PR, tout comme l’atteinte extra-articulaire sévère. Les mar- queurs d’inflammation systémiques confèrent un risque ad- ditionnel statistiquement significatif de mortalité CV aux patients avec une PR, même après avoir contrôlé les FRCV traditionnels et comorbidités.⁸ Ainsi la CRP apparaît comme un important prédicteur de mortalité CV dans la PR.⁹ Par ailleurs, les taux des cytokines TNF, IL-6, IL-17 sont égale- ment augmentés et ont montré un rôle prédictif indépen- dant d’événements CV futurs.¹⁰ Dans une étude récente¹¹ comparant des sujets avec PR aux cas contrôles, les taux de TNF-a et IL-6 étaient significativement associés au degré de calcification des coronaires, indépendamment du score de risque de Framingham. Au contraire, les Ac associés à l’élévation du risque CV dans le LES ne sont pas corrélés avec une augmentation du risque d’ATS dans la PR.¹² Ainsi des différents auto-Ac anti-HSP 60/65, anti-bêta2GP1, anti- cardiolipine, anti-LPL (lipoprotéine lipase) et anti-CCP (pep- tides cycliques citrullinés), seuls les anti-CCP s’avèrent cor- rélés à la présence d’une ATS subclinique.

athéroscléroseetthérapies spécifiques dulupusérythémateuxsystémique

etdelapolyarthrite rhumatoïde

Les différents traitements médicamenteux du LES et de la PR peuvent avoir un effet à double tranchant quant au risque CV. Les corticostéroïdes peuvent diminuer les compli- cations CV de par leur action anti-inflammatoire ; néanmoins, les effets métaboliques qu’ils engendrent : résistance à l’in- suline, rétention hydrosodée, dyslipidémie, prise de poids, peuvent majorer le risque CV.

De nombreuses évidences suggèrent que l’utilisation de méthotrexate (MTX) est associée à une diminution du risque CV chez les patients connus pour une PR. Une large étude prospective¹³ menée chez des patients avec une PR, récem- ment traités par MTX, a montré une diminution de 70% de la mortalité CV chez les patients traités par MTX comparés à ceux n’ayant jamais été traités. Le MTX peut néanmoins engendrer une hyperhomocystéinémie et des dommages endothéliaux.

Chez les patients traités par anti­TNF, il a été observé que le taux d’incidence d’événements CV ajustés pour l’âge

et le sexe était inférieur à la moitié de celui chez les pa- tients non traités par anti-TNF.¹⁴ Par ailleurs, les anti-TNF améliorent la dysfonction endothéliale et la rigidité arté- rielle.¹⁵ Néanmoins, des effets néfastes sur la compliance cardiaque ont également été décrits.

Chez les patients lupiques avec ou sans corticothérapie associée, le traitement par antimalariques (chloroquine/hydroxy­

chloroquine) permet une amélioration du profil lipidique, avec taux abaissés de cholestérol total, LDL/VLDL et augmenta- tion du taux de HDL.¹⁶ Par ailleurs, l’hydroxychloroquine pos- sède une activité antiagrégante et prévient les événements thrombotiques futurs. La littérature comporte également des données suggérant un effet bénéfique du traitement par mycophénolate mofétil en diminuant non seulement la présen- ce de cellules inflammatoires au sein de la plaque d’ATS mais aussi l’expression de gènes pro-inflammatoires.¹⁷

conclusion

Bien que le risque de maladie CV soit augmenté dans les MAI, les stratégies de réduction de ce risque sont mal co- difiées. Il est clair cependant qu’un contrôle des FRCV tradi- tionnels ainsi que de la maladie de base s’avère impératif.

Cependant, nous manquons d’études prospectives dans ces populations pour en vérifier l’impact et les risques spécifiques. Les statines sont largement utilisées pour diminuer la morbi-mortalité cardiovasculaire. Grâce à la di- minution de taux de lipides, elles affectent indirectement l’inflammation et l’ATS en réduisant les taux de oxLDL, ce qui modère la cascade inflammatoire engendrée par les lipides oxydés. Par ailleurs, les statines possèdent égale- ment des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs¹⁸ pouvant eux aussi contribuer à la diminution du risque CV.

Elles atténuent en effet la production de cytokines et ché- mokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8, TNF) et engendrent une diminution de l’expression de molécules impliquées dans l’adhésion (VCAM-1) et la présentation d’Ag. D’autre part, les antiagrégants plaquettaires administrés de routine chez les patients avec une maladie CV athérosclérotique représentent une approche séduisante. Finalement, le con- trôle obsessionnel de la tension artérielle, particulièrement chez les patients avec néphrite lupique, reste de rigueur.

Stratégie de recherche et critères de sélection Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en français depuis 1995 dans le domaine des maladies auto- immunes systémiques. Les mots-clés principaux utilisés pour la recherche étaient : «cardiovascular risk» et «auto-immu- nity». Un sous-ensemble de critères a été simultanément utilisé avec ces deux termes et comprenait les mots-clés suivants : «lupus», «rheumatoid arthritis», «epidemiology»,

«mortality», «atherosclerosis», «inflammation», «lipids», «pa- thogenesis», «treatment», «prevention», «corticosteroids»,

«anti-TNF», «hydroxy/chloroquine», «methotrexate», «myco- phenolate mofetil», «statins».

Implications pratiques

La prévention et le contrôle des facteurs de risque cardio- vasculaire dans les maladies auto-immunes sont essentiels Le traitement de la maladie de base avec contrôle de l’inflam- mation est primordial et efficace pour la réduction du risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes

L’utilisation de corticostéroïdes peut majorer le risque car- diovasculaire puisqu’ils favorisent la résistance à l’insuline, la rétention hydrosodée, la prise de poids et la dyslipidémie.

D’autre part, leur capacité à contrôler l’inflammation diminue le risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes

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