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Vascularites systémiques : nouvelles nomenclature et approches thérapeutiques

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D. Allali C. Chizzolini

introduction

Le terme vasculite identifie une inflammation avec nécrose de la paroi des vaisseaux. La clinique dépend en partie de la loca­

lisation des lésions dans les vaisseaux avec ischémie et lésions d’organe en aval. Collectivement, le terme vascularite identifie donc un ensemble hétérogène de tableaux cliniques impliquant plusieurs disci­

plines médicales. Les vascularites sont idiopathiques ou primitives, secondaires à des infections ou à des pathologies auto­immunes, secondaires à l’utilisation de médicaments, de toxiques (cocaïne, etc.) ou encore paranéoplasiques. Elles sont rares (leur prévalence estimée par le site Orphanet en 2013 est de 6,3/100 000 habi­

tants en France) et leur identification nosologique et leur classification ont tou­

jours soulevé des débats animés. En 2012, des experts de différentes disciplines se sont réunis pour la deuxième fois à Chapel Hill et se sont accordés sur une nouvelle nomenclature dont le but est de mieux identifier les différences existant au niveau physiopathologique entre les différentes formes de vascularites.1

Leur relative rareté complique la réalisation d’études contrôlées. Ainsi, l’iden­

tification de paradigmes thérapeutiques et de leur évolution est donc soumise à cette contrainte. Cependant, les dernières années ont été caractérisées par le couronnement d’efforts collaboratifs et de nouvelles possibilités thérapeutiques avec des résultats très encourageants.

nouvellenomenclature desvascularites

Dans cet article, nous traiterons essentiellement des vascularites primitives ou idiopathiques pour lesquelles une première catégorisation peut être faite en fonction de la taille des vaisseaux atteints : les vascularites des grands, moyens et petits vaisseaux (figure 1). Leurs caractéristiques essentielles sont résumées dans le tableau 1.

Brièvement, les deux principales variantes qui touchent les grands vaisseaux sont l’artérite de Takayasu et l’artérite gigantocellulaire (GCA). Leur histopathologie est Systemic vasculitides : novel nomenclature

and novel therapeutic approaches A novel nomenclature of systemic vasculiti des is proposed by the 2012 Chapel Hill Consen­

sus Conference. It aims at substituting esta­

blished eponyms and introducing new terms and groups closer to our current understan­

ding of vasculitis pathophysiology. In parallel, a therapeutic revolution is taking place par­

tially based on the concept of re­induction of immune tolerance for ANCA­associated vas­

culitis (AAV). Two major multicentric randomi­

zed studies have shown that rituximab (RTX), monoclonal antibody capable of selectively killing B lymphocytes, is not inferior when compared to cyclophosphamide (CYC) to in­

duce remission in AAV, and superior in the case of disease relapse. Thus, a hot debate is taking place whether or not to maintain CYC or use RTX in AAV. An individual­based choice may be wise for the moment being.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 854-8

La Conférence de Consensus de Chapel Hill en 2012 propose une nouvelle nomenclature des vascularites systémiques, le but étant de substituer les éponymes et d’introduire de nou- veaux termes et groupes de pathologies qui reflètent mieux les mécanismes physiopathologiques impliqués. En parallèle, une révolution thérapeutique, partiellement basée sur la réin- duction de tolérance immunitaire, est en train de s’affirmer dans le domaine des vascularites à ANCA (AAV). Deux grandes études randomisées multicentriques montrent que le rituximab (RTX), anticorps monoclonal éliminant sélectivement les lym- phocytes B, est non inférieur au cyclophosphamide (CYC) pour induire la rémission des AAV et est supérieur lors de rechutes.

Depuis, l’approche thérapeutique est sujette à débat quant à savoir si l’on doit maintenir le CYC en première intention ou le substituer par du RTX lors d’AAV. Pour l’heure, le choix du traitement doit être réfléchi au cas par cas.

Vascularites systémiques : nouvelles nomenclature et

approches thérapeutiques

mise au point

Dr Daniele Allali Pr Carlo Chizzolini

Service d’immunologie et d’allergologie Département des spécialités de médecine

HUG, 1211 Genève 14 daniele.allali@hcuge.ch carlo.chizzolini@unige.ch

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similaire. L’artérite de Takayasu touche surtout les jeunes patients et l’artérite gigantocellulaire davantage des indi­

vidus plus âgés. Souvent plus aiguë et nécrosante que celle des grands vaisseaux, la vascularite des moyens vaisseaux présente deux variantes principales : la polyartérite noueuse et la maladie de Kawasaki. Le groupe des vasculites des pe­

tits vaisseaux comprend le plus grand nombre d’entités distinctes avec un sous­groupe lié aux dépôts de complexes immuns et l’autre à la présence d’anticorps dirigés contre le cytoplasme de neutrophiles (ANCA). Les ANCA, identifiés par immunofluorescence, présentent deux patterns : un cyto­

plasmique (C­ANCA), dans la plupart des cas dirigés contre la protéinase­3 (PR3) et l’autre périnucléaire (P­ANCA), contre la myéloperoxydase (MPO). In vitro, les anticorps anti­MPO et anti­PR3 peuvent activer les neutrophiles, entraînant leur dégranulation avec relargage de médiateurs de l’inflamma­

tion et de radicaux libres qui endommagent les cellules endothéliales. In vivo, la pathogénicité des anti­MPO a été établie dans des modèles murins, ce qui n’est pas le cas pour les anti­PR3.2

Dans les vasculites associées aux ANCA (AAV), la poly­

angéite microscopique (MPA), associée aux ANCA anti­MPO,2 est caractérisée par la présence très fréquente de glomé­

rulonéphrite (GN) nécrosante avec insuffisance rénale ra­

pidement progressive et de capillarite pulmonaire. La gra­

nulomatose avec polyangéite (GPA, anciennement maladie de Wegener), associée aux ANCA anti­PR32 est caractérisée par la coexistence de vascularite nécrosante avec GN et de granulomes typiquement localisés aux niveaux ORL et pul­

monaire. Certaines GPA sont confinées à l’arbre respiratoire sans signe de vascularite. La granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA, anciennement maladie de Churg et Strauss) est caractérisée par une vasculite nécrosante et des gra­

nulomes riches en éosinophiles, souvent associée à de l’asthme, des polypes nasaux et une éosinophilie. Dans l’EGPA, la présence d’ANCA (principalement anti­MPO) est plus fréquente lorsqu’il existe une GN. En effet, environ

75% des patients avec atteinte rénale ont des ANCA, tandis que seulement 25% des patients sans atteinte rénale en ont. D’autres vasculites sont rapportées dans le tableau 1.

traitementdesvasculitesassociéesaux anca

Du point de vue thérapeutique, les nouveautés princi­

pales concernent le traitement de la MPA et de la GPA. En 1978, Fauci et coll.3 démontraient l’efficacité du cyclophos­

phamide (CYC) per os (PO) (2 mg/kg/jour, max 200 mg/jour) associé à de la prednisone pour induire la rémission de la GPA qui, non traitée, est associée à une survie moyenne de cinq à six mois. Depuis, l’utilisation du CYC (associé aux corticoïdes) est devenue la pierre angulaire du traitement des vascularites sévères. Cependant, au vu de la toxicité du CYC, plusieurs études sont parues ces dernières années à la recherche d’alternatives satisfaisantes et ont donné lieu aux recommandations EULAR 2009 sur la prise en charge des vascularites des petits et moyens vaisseaux.4 Pour décider du traitement, les patients avec une AAV doivent être catégorisés en fonction de la sévérité de l’atteinte. Le traitement des AAV primitives des petits et moyens vais­

seaux avec atteinte sévère d’organe (par exemple : GN) doit être basé sur du CYC (IV ou PO) associé à des corticoïdes pour induire la rémission (niveau d’évidence 1A, recom­

mandation A pour la GPA et la MPA, niveau d’évidence 1B, recommandation A pour EGPA et la périartérite noueuse (PAN)). Le méthotrexate (20­25 mg/semaine PO ou SC) as­

socié à des corticoïdes est recommandé pour les AAV sans atteinte d’organe (niveau d’évidence 1B, recommandation B). Pour le maintien en rémission, il est recommandé de substituer le CYC par du méthotrexate (niveau d’évidence 2B, recommandation B), du léflunomide (niveau d’évidence 1B, recommandation B) ou de l’azathioprine (AZA) (niveau d’évidence 1B, recommandation A) à maintenir pour dix­

huit mois au total. D’autres traitements ont été évoqués pour les vascularites résistantes, en rechute ou réfractaires aux traitements classiques : IVIG (immunoglobulines IV), rituximab (RTX), 15­déoxyspergualine, globuline antithy­

mocyte, mycophénolate mofétil.

Après la parution de ces recommandations, le groupe eu­

ropéen d’étude des vascularites (EUVAS) publie CYCLOPS,5 une étude ouverte, randomisée contrôlée, multicentrique, sur dix­huit mois, qui a randomisé 149 patients avec une AAV nouvelle avec atteinte rénale. Cette étude a comparé l’efficacité pour induire la rémission du CYC PO (2 mg/kg) au CYC IV (15 mg/kg toutes les deux à trois semaines) associé aux corticoïdes. Le CYC est poursuivi pendant trois mois après la rémission, et est substitué par l’AZA (2 mg/kg/jour) pour maintenir la rémission pour un total de dix­huit mois.

L’objectif primaire était le temps pour atteindre la rémis­

sion. Les objectifs secondaires étaient le nombre de ré­

missions à six et neuf mois, les modifications de la fonction rénale, les effets secondaires, la dose cumulée de CYC, le nombre de décès, la leucopénie et le nombre d’infections.

Il n’y a pas de différence dans les deux groupes concernant l’entrée en rémission ou le nombre de patients en rémis­

sion à neuf mois. De plus, la dose cumulée de CYC est significativement plus élevée dans le groupe PO (15,2 g vs

Vasculites des petits vaisseaux associés aux complexes immuns

Vasculite à IgA Vasculite cryoglobulinémique Vasculite urticarienne hypocomplémentémique

Vasculites des petits vaisseaux associés aux ANCA Granulomatose avec polyangéite (GPA) Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA)

Polyangéite microscopique (MPA) Vasculites des moyens

vaisseaux Polyartérite noueuse Maladie de Kawasaki

Vasculites des grands vaisseaux Artérite gigantocellulaire (GCA)

Maladie de Takayasu

Maladie des membranes basales

Figure 1. Classification des vascularites basée sur la taille des vaisseaux touchés1

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8,2 g (p l 0,001)). Malgré cela, l’étude n’arrive pas à mettre en évidence que le CYC IV soit plus sûr que le CYC PO (ta­

bleau 2). La même étude compare le maintien en rémis­

sion dans les deux groupes sur un suivi moyen de 4,3 ans.6 Sur les 149 patients de l’étude CYCLOPS en 2009, il y a suf­

fisamment de données pour le suivi de 134 d’entre eux et l’analyse montre une différence de survie identique dans les deux groupes mais un taux de rechutes statistiquement plus élevé dans le groupe CYC IV, sans pouvoir mettre en évidence de diminution des cancers dans ce groupe mal­

gré les moindres doses utilisées.

rituximabdans lesvascularitesàanca Pour faire écho à de nombreuses études ouvertes mon­

trant l’efficacité du RTX dans l’induction de la rémission des AAV, une étude randomisée de non­infériorité contrôlée contre placebo nommée RAVE (rituximab in ANCA­vasculi­

tis)7 de 197 patients nouvellement diagnostiqués ou en

rechute compare le RTX (375 mg/m2 1 x/semaine pendant quatre semaines) au CYC (2 mg/kg/jour PO), les deux en association avec des corticoïdes. L’objectif primaire était

Dénominations CHCC 2012 Aspects Ages de début

Grands vaisseaux Artérite de Takayasu Souvent granulomateuse, touchant l’aorte Souvent avant 50 ans et ses branches principales

Artérite gigantocellulaire (GCA) Souvent granulomateuse, touchant l’aorte et ses Souvent après 50 ans branches principales. Cellules géantes souvent

observées sur les biopsies de GCA actives

Moyens vaisseaux Polyartérite noueuse Artérite nécrosante des vaisseaux de moyen et petit calibres sans glomérulonéphrite, sans vasculite dans les artérioles capillaires ou veinules et pas associée aux ANCA

Maladie de Kawasaki Artérite touchant les vaisseaux de moyen Principalement chez

et petit calibres les enfants

Petits vaisseaux Lié aux ANCA (AAV) Vasculite nécrosante, avec peu ou pas de dépôt a) Polyangéite microscopique (MPA) de complexes immuns, associée aux ANCA 50-60 ans

(MPO ou PR3). Il existe des vasculites à ANCA

b) Granulomatose avec polyangéite (GPA) séronégatives si les patients remplissent les 40-50 ans (anciennement maladie de Wegener) critères de vasculite à ANCA sans retrouver

d’ANCA (par exemple : pas détectés par les

c) Granulomatose avec éosinophile et polyangéite techniques actuelles) 40-60 ans (EGPA) (anciennement maladie de Churg et Strauss)

Lié aux dépôts de complexes immuns Dépôts d’immunoglobulines et/ou du complément dans la paroi des a) maladie des anticorps antimembrane vaisseaux, touchant principalement les vaisseaux de petit calibre.

basale glomérulaire (GBM) Les glomérulonéphrites sont fréquentes. L’implication artérielle est b) Vasculite cryoglobulinémique moins fréquente que dans les vasculites à ANCA

c) Vasculite à IgA (maladie d’Henoch Schönlein) d) Vasculite urticarienne hypocomplémentémique (vasculite anti-C1q)

Vaisseaux de Maladie de Behçet Aphtose orale et génitale récurrente, avec lésions inflammatoires

tailles variables cutanées, neurologiques, articulaires, du tube digestif et/ou oculaires.

Syndrome de Cogan Lésions inflammatoires oculaires (kératite interstitielle, épisclérite, uvéite) et de l’oreille interne

Vasculite d’un L’implication du système doit être mentionnée Certains patients vont développer une atteinte vasculitique dans un organe dans le nom (par exemple : vasculite primitive autre organe, ce qui en fait une vasculite systémique

du système nerveux central…) Vasculite associée à Par exemple : vasculite lupique, vasculite une maladie systémique rhumatoïde

Vasculite liée à une Lié à l’hydralazine, panartérite noueuse étiologie probable associée à l’hépatite B, aortite syphilitique…

MPO : myélopéroxidase ; ANCA : anticorps antineutrophiles cytoplasmatiques ; PR3 : antiprotéinase-3.

Tableau 1. Nomenclature des vasculites proposée par la Conférence de Consensus de Chapel Hill 2012 (CHCC 2012)1

Effets secondaires CYC PO (n = 60) CYC IV (n = 67)

Néoplasie 6 8

Infections sévères nécessitant 15 19

une hospitalisation

Maladie cardiovasculaire 3 6

Maladie cérébro-vasculaire 0 2

Nouveau diabète 6 6

Evénement thromboembolique 5 8

Fracture 3 6

Pas de différence significative dans les deux bras (PO vs IV).

Tableau 2. Effets secondaires du cyclophosphamide (CYC) PO vs CYC IV (CYCLOPS)5

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une maladie inactive malgré le sevrage complet des corti­

coïdes à six mois. Les auteurs documentent la non­infériorité du RTX. De plus, les patients avec AAV en rechute répon­

dent significativement mieux au RTX. En termes d’effets secondaires, on remarque plus de leucopénies dans le groupe CYC et plus d’effets secondaires sévères dans le groupe RTX, même si le nombre d’infections est superpo­

sable. A dix­huit mois, il reste 61 patients dans le groupe RTX (sur les 99 du départ) et 63 dans le groupe CYC (sur les 98 du départ).8 Ce suivi démontre que le traitement par RTX initial est aussi efficace que le CYC oral suivi par de l’AZA pendant dix­huit mois pour induire et successive­

ment maintenir la rémission sur un an et demi, avec 39% de patients en rémission complète à dix­huit mois dans le groupe RTX et 33% dans le groupe CYC (p = 0,32). C’est un résultat extraordinaire considérant le fait que les patients du bras RTX n’ont reçu un traitement que durant quelques semaines. L’étude montre également que ni le taux de cel­

lules B ni la réapparition des ANCA sériques ne prédisent la rechute mais que le risque de rechute est faible s’il n’y a ni les cellules B ni les ANCA. Les GPA PR3 positifs ont plus de risque de rechutes. Les effets secondaires sont rapportés dans le tableau 3.

L’étude RITUXVAS (étude ouverte, randomisée) a inclus 44 patients avec une AAV nouvelle avec atteinte rénale sévère et comparé le RTX (plus deux pulses de CYC IV 15 mg/kg aux semaines 1 et 3 du RTX et des corticoïdes) au CYC 2 mg/kg PO avec corticostéroïdes suivi par de l’AZA.9 L’objectif primaire était la fréquence de rémissions et d’ef­

fets secondaires à douze mois. Les conclusions montrent que le RTX n’est pas plus efficace pour induire une rémis­

sion soutenue que le CYC, avec une fréquence similaire d’effets secondaires graves. Cette étude combine l’utilisa­

tion du RTX et du CYC et ne permet donc pas de comparer leurs effets. Il faut donc admettre que l’étude RAVE ap­

porte plus de renseignements sur le potentiel thérapeu­

tique du RTX dans les AAV et sa capacité de «récupérer» la tolérance immunitaire perdue avec la génération des ANCA.

maintiendelarémission parrituximab dans lesvascularitesàanca

Une étude rétrospective du Groupe français d’étude des vascularites (GFEV)10 confirme la bonne efficacité du RTX dans l’induction ou le maintien en rémission des AAV dans la pratique courante, assortie à une mise en garde du risque infectieux et la nécessité de la vaccination, en particulier contre le pneumocoque avant le début du traitement. Des résultats très similaires ont été rapportés par les Anglais, qui documentent la bonne efficacité du RTX pour induire la rémission atteinte chez 93% des patients traités et sur­

tout pour la maintenir avec 12% de rechutes à deux ans chez les patients ayant reçu du RTX chaque six mois contre 73% de rechutes chez ceux recevant l’AZA (p l 0,001).11 Une étude randomisée sur 24 mois du GFEV, dont les résultats sont en cours de publication (MAINRISTAN, groupe français d’étude des vasculites, à voir sur www.youtube.com/watch?v

=ErjrJCJtGxg), montre un taux de rechutes de 5% chez les patients qui reçoivent du RTX 500 mg en perfusion tous les six mois comparé à 28% de rechutes chez ceux qui reçoi vent de l’AZA à la dose de 2 mg/kg/jour. La suite de cette étude est en cours (MAINRISTAN2), l’objectif étant d’évaluer comme marqueur de suivi le dosage des ANCA et des lympho­

cytes B tous les trois mois pour décider une nouvelle per­

fusion du RTX ou pas. Le tableau 4 résume les principales caractéristiques des médicaments utilisés dans les études susmentionnées.

quelquesconsidérationssurl

utilisation pratique durituximabdans les

vascularitesàanca

Un groupe d’experts anglais met en place des recomman­

dations d’utilisation du RTX en 201112 et, plus récemment, le GFEV publie en 2013 un guide d’utilisation nationale du RTX pour l’induction et le maintien en rémission des AAV.13 Groupe Groupe p

RTX (99) CYC (98) Total des effets secondaires 1399 1420

Décès 2 2

L 1 épisode de leucopénie 5 23 l 0,001 (L grade 2)

Nombre de patients avec 42 37 0,5

L 1 effet secondaire sévère

L 1 épisode d’infection 12 11 L 0,99 (L grade 3)

Tableau 3. Effets secondaires sur dix-huit mois du CYC PO vs RTX (RAVE 2013)8

Administration Mécanisme d’action

Cyclophosphamide PO : 2 mg/kg/jour Agent alkylant, inhibe la réplication et la transcription de l’ADN, agit principalement (CYC) IV : 15 mg/kg toutes les 2 à 3 semaines sur les lymphocytes B et les polymorphonucléés

Rituximab IV : 375 mg/m2 1 x/semaine pendant Anticorps monoclonal chimérique (souris/homme) qui se lie spécifiquement à l’antigène (RTX) 4 semaines transmembranaire CD20 localisé sur les prélymphocytes B et les lymphocytes B

matures, et qui provoque une lyse cellulaire spécifique

Azathioprine PO : 2 mg/kg/jour dès rémission Fait partie du groupe des purines et interfère avec la synthèse et le métabolisme des

(AZA) nucléosides avec inhibition de synthèse de l’ADN et de l’ARN, ce qui entraîne une

lymphopénie avec réduction des lymphocytes B et T, ainsi qu’une modification de la production et de la fonction des monocytes. Le mécanisme d’action précis n’est pas encore connu

Tableau 4. Quelques-unes des caractéristiques des médicaments utilisés dans les études citées Source : www.rheuma-net.ch

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Lors d’une AAV nouvellement diagnostiquée, le RTX est non inférieur au CYC pour l’induction de la rémission.8 Il peut être utilisé particulièrement lors d’intolérances ou d’effets indésirables liés à l’utilisation du CYC, lors de réci­

dive après un cycle de CYC IV à la place du CYC PO, utilisé jusqu’à présent ou lors de réponse incomplète au CYC.13 De plus, chez une femme en âge de procréer de plus de 30 ans, l’induction de la rémission d’une AAV sera faite préfé­

rentiellement avec le RTX en première intention car le risque d’insuffisance ovarienne augmente avec l’âge et la dose cumulée de CYC.13 Lors d’AAV réfractaire ou en rechute, le RTX est supérieur au CYC et peut être utilisé en première intention.8,12 Cependant, lors d’atteinte localisée de GPA (granulomateuse pure), le CYC doit être utilisé en première intention et le RTX doit être réservé pour les maladies ré­

fractaires au traitement classique.12,13 Les mêmes recom­

mandations s’appliquent aux vascularites des petits vais­

seaux sans ANCA, aux vascularites liées aux anticorps anti­

membrane basale glomérulaire ou en cas d’insuffisance ré nale sévère (créatinine L 350 μmol/l).

Concernant l’EGPA, l’utilisation du RTX pour l’induction de la rémission est réservée aux maladies résistant aux traitements classiques, devant le faible nombre de patients traités par RTX pour cette indication.12,13 De plus, avec un niveau d’évidences faible, les patients atteints de GPA ou de MPA sans ANCA pourraient aussi bénéficier du RTX en première intention. A remarquer qu’aucune étude dédiée aux AAV n’a comparé la dose de RTX de 375 mg/m2 chaque semaine pendant quatre semaines à celle de 1000 mg répétés deux fois.13 L’utilisation du RTX implique des pré­

cautions spécifiques : a) la contraception dans l’année sui­

vant le traitement (absence de données à long terme sur le fœtus) ; b) l’introduction de sulfaméthoxazole­trimétho­

prime en prophylaxie pour le Pneumocystiis jiroveci avec un niveau d’évidence 4 (avis d’expert) ; c) en cas de symp­

tômes neurologiques nouveaux, une IRM cérébrale et une ponction lombaire à la recherche du virus JC doivent être effectuées et d) les vaccinations contre la grippe saison­

nière et les pneumocoques doivent être réalisées un mois avant le début du traitement.12,13 En cas de contre­indica­

tion à la vaccination, la vaccination de l’entourage pourrait être recommandée.

conclusion

Cette dernière année a vu éclore une nouvelle nomen­

clature pour les vascularites dont le but est de rapprocher leur dénomination de leur physiopathologie en se sépa­

rant des éponymes (tableau 5). Sur le plan thérapeutique, l’utilisation du RTX pour le traitement de la GPA et de la MPA a été admise par l’Office fédéral de la santé publique et permet une modification de la pratique courante dans le traitement des AAV sans que des recommandations pré­

cises soient déjà disponibles. La décision thérapeutique doit donc pour l’instant être pensée au cas par cas.

CHCC 1994 CHCC 2012

Maladie de Horton Artérite gigantocellulaire

Maladie de Churg et Strauss Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA)

Maladie de Wegener Granulomatose avec polyangéite (GPA) Vasculite d’Henoch Schönlein Vasculite à IgA

Tableau 5. Modifications de la dénomination des vascularites1

CHCC : Conférence de Consensus de Chapell Hill

Implications pratiques

Il existe, depuis le début de l’année 2013, une nouvelle no- menclature internationale pour les vascularites

L’utilisation du rituximab a été admise par l’Office fédéral de la santé publique comme traitement des vasculites à ANCA (AAV) (en particulier la granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique)

Actuellement, suite à la parution de plusieurs études contrô- lées et d’autres à venir, la prise en charge des AAV se modifie, visant un traitement au cas par cas des patients, intégrant alors le rituximab, pour certains, comme traitement de première intention pour l’induction ainsi que le maintien en rémission

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Conflits d’intérêts : Le Pr Carlo Chizzolini a reçu des honoraires comme orateur et un soutien financier de la part de Roche pour participer à des congrès.

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