Transplantation hépatique pour métastases de tumeur neuroendocrine : qui et quand ?

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVII - n° 3-4 - juillet-décembre 2017 124

Transplantation hépatique pour métastases de tumeur

neuroendocrine : qui et quand ?

Liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumor:

who and when?

Thomas Walter ^{1, 3} , Jérôme Dumortier ^{2, 3} , Emmanuel Boleslawski ^{4, 5}

1 Service d’oncologie digestive, hôpital Édouard-Herriot, Hospices civils de Lyon,

Lyon.

2 Service d’hépato- gastroentérologie, hôpital Édouard-Herriot, Hospices civils de Lyon.

3 Université de Lyon, université Claude-Bernard Lyon 1.

4 Service de chirurgie digestive et transplantations, CHU de Lille, hôpital Huriez.

5 Université Nord de France, Lille.

L

Place de la transplantation hépatique dans le traitement des tumeurs neuroendocrines

Le traitement optimal des patients atteints de TNE avec MH est résumé dans la fi gure . La résection chirurgicale de MH reste la meilleure option curative mais est rarement possible en raison du nombre souvent important des nodules et de leur diff usion intra-parenchymateuse. Elias et al. ont par ailleurs démontré qu’une analyse anatomo-

pathologique des pièces d’hépatectomie en coupes très fi nes permettait de retrouver plus du double des nodules identifi és en pré- opératoire, certains ne dépassant pas 2 mm de diamètre ( 1) . Les alternatives thérapeutiques incluent les traitements locorégionaux (traitements per- cutanés et embolisations hépatiques), les analogues de la somatostatine, les chimiothérapies (surtout pour les TNE duodéno- pancréatiques), les thérapies ciblées (évérolimus pour toutes les TNE et sunitinib pour les TNE pancréatiques) et la radiothérapie interne vecto- risée. La TH est une option thérapeutique validée dans plusieurs recommandations, nationale ( www.tncd.org) et internationale ( 2) . Le Thésaurus national de cancéro- logie digestive (TNCD) indique que la TH s’adresse à des patients jeunes, très sélectionnés, atteints de TNE bien diff érenciées de bas grade (seuil non déterminé formel- lement, Ki67 < 5-10 %), chez qui la tumeur primitive a été réséquée dans un premier temps, avec métastatases hépatiques diff uses non résécables, sans hépatomégalie, en l’absence de métastases extrahépatiques, réfractaires

Résumé Summary

» Les indications de transplantation hépatique (TH) dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) restent exceptionnelles (< 1 % des TNE métastatiques). Ce traitement s’adresse à des patients jeunes, très sélectionnés, atteints de TNE bien diff érenciées de bas grade (Ki67 < 5-10 %), chez lesquels la tumeur primitive a été réséquée dans un premier temps, avec métastatases hépatiques diff uses non résécables, sans hépatomégalie ni métastase extrahépatique, réfractaires aux traitements antitumoraux, et avec un délai suffi sant par rapport au diagnostic de maladie métastatique. Dans la littérature, la TH permet des taux de survie sans récidive de 17 à 39 % et de survie globale de 36 à 63 %, 5 ans après la TH. Cependant, des cohortes prospectives sont nécessaires pour déterminer le bon

“timing” de la TH par rapport aux autres options thérapeutiques.

Mots-clés : Transplantation hépatique – Tumeur neuroendocrine.

Indications of liver transplantation (LT) for neuroendocrine tumors (NET) remain exceptional (< 1% of metastatic NET). This treatment is proposed to highly selected patients with well-diff erentiated low-grade NET (Ki67 <

5-10%), in whom the primary tumor was initially resected, with unresectable diffuse liver metastatases, without hepatomegaly nor extrahepatic metastasis, refractory to antitumoral treatments, and with a suffi cient delay from the diagnosis of metastatic NET. In the literature, LT allows recurrence-free survival rates of 17-39% and overall survival of 36-63%, 5 years after LT. However, prospective cohorts are needed to determine the best timing of LT compared to other therapeutic options.

Keywords: Liver transplantation – Neuroendocrine tumor.

T. Walter déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

T. Walter

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVII - n° 3-4 - juillet-décembre 2017 125 Résection mineure

ou anatomique

Chirurgie contre-indiquée : ablation (radiofrequency ablation, laser induced thermotherapy), transarterial embolization/

transarterial chemoembolization/

selective internal radiotherapy Métastases hépatiques unilobaires ou limitées

Résection hépatique majeure ± radiofrequency ablation

Chirurgie en 2 temps :

• résection mineure ± radiofrequency ablation, right portal vein embolization, right portal vein ligation

• résection hépatique majeures séquentielles

Transarterial embolization/transarterial chemoembolization/selective internal radiotherapy Métastases hépatiques bilobaires

Intestin grêle

• analogue somatostatine (interféron MH)

• évérolimus

• radiothérapie interne vectorisée

Pancréas

• analogue somatostatine

• chimiothérapie cytotoxique

• évérolimus

• sunitinib

• radiothérapie interne vectorisée

Cas sélectionnés (< 1 %) Métastases hépatiques diffuses

Transplantation hépatique

Figure. Place de la transplantation hépatique dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques métastatiques (adapté des recom- mandations de l’ENETS [2]).

aux traitements anti-tumoraux, et avec un délai suffi sant par rapport au diagnostic de maladie métastatique (niveau de la recommandation : grade C ).

Résultats de la transplantation hépatique dans les tumeurs neuroendocrines

Plusieurs études multicentriques (ou registres) ont rapporté, chez des patients sélectionnés, des taux de survie globale 5 ans après TH encourageants (36-63 %) mais des taux de survie sans récidive médiocres (17-39 %) [tableau I, p. 126] ( 3-10) . De meilleurs résultats (survie globale : 90 % à 5 ans et survie sans récidive : 77 % à 5 ans) ont été rapportés par une étude prospective monocentrique non contrôlée sélection- nant 22 patients sur les critères suivants : âge < 55 ans, maladie au moins stable les derniers 6 mois, atteinte hépatique < 50 % du volume hépatique, résection de la tumeur primitive (drainée par le système porte) avant la TH, TNE de bas grade ( 11) . Les cohortes les plus récentes suggèrent globalement une amélioration des résultats. Par exemple, la large étude multicentrique européenne incluant 213 patients sélectionnés sur des critères moins stricts a rapporté des survies globales et sans récidive à 5 ans de respectivement 52 % et

30 % ( 6) , taux comparables à ceux rapportés par les dernières séries américaines ( 9, 10) . Dans le groupe des patients opérés au cours des 10 dernières années, le taux de survie globale à 5 ans atteignait 59 %, du fait probablement d’une meilleure sélection des patients.

Cependant, il est diffi cile de comparer ces résultats aux séries historiques car les techniques chirurgicales, la prise en charge médicale péri-TH et les indications de TH pour TNE ont évolué depuis plus de 20 ans : I) on ne réalise plus de résection élargie de type gastrec- tomie ou duodénopancréatectomie dans le même temps que la TH ; II) avant 2009, presque aucun des traitements systémiques décrits dans la fi gure n’était disponible ou utilisé à visée anti- tumorale ; III) surtout, la sélection des patients s’est nettement améliorée grâce à une meilleure connaissance de la biologie tumorale, fondée sur la caractérisation histologique et immuno-histochimique (grade, Ki67) et aux progrès de l’imagerie anatomique et fonctionnelle, permettant d’éliminer toute maladie extra-hépatique.

La sélection des patients repose sur la mise en évi- dence de certains facteurs pronostiques de survie après TH. Parmi ceux-ci, l’âge ressort en analyse multi- variée avec un cut-off à 55 ans et un risque relatif de mortalité entre 1,51 et 3,72 selon les séries ( 12, 13) . La nature et le siège de la tumeur primitive étaient

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVII - n° 3-4 - juillet-décembre 2017 126

2 facteurs de survie importants dans la série multi- centrique française ( 5) , avec un avantage pour les tumeurs carcinoïdes (69 % versus 8 % de survie gobale à 5 ans) et pour le siège intestinal et bronchique (72 % de survie à 5 ans versus 26 % en cas de siège duodéno- pancréatique). Le siège de la tumeur primitive est diff éremment étudié par le groupe de Milan ( 11) , qui considère que c’est le drainage veineux qui importe plus que la topographie de la tumeur primitive. Dans leur expérience, les résultats de la TH sont meilleurs lorsque la tumeur primitive est drainée par le système porte, ce qui correspond aux tumeurs du grêle mais également du pancréas, de l’estomac distal et du côlon jusqu’au côlon pelvien. Un autre facteur pro- nostique important est la diff usion intra-parenchy- mateuse des métastases hépatiques, mesurée soit en pourcentage de parenchyme envahi, avec un cut-off à 50 % ( 11) , soit, de manière plus pragmatique, par l’importance de l’hépatomégalie avec un cut-off à 120 % du volume théorique du foie ( 5) . Dans la série européenne, le risque relatif de décès après TH était de 2,3 (p < 0,0003) lorsqu’une hépatomégalie > 120 % du volume théorique du foie était présente (ce qui correspondait à un envahissement de plus de 50 %

du parenchyme hépatique chez la majorité de ces patients) [ 6] . Enfi n, l’impact de la biologie tumorale sur les résultats post-TH et, plus généralement, sur la survie après tout traitement, est probablement majeur, notamment pour les tumeurs de grade G3 de l’Euro- pean Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ou pour les tumeurs G2 dont l’indice de prolifération est élevé (Ki67 > 10-20 %) [ 6, 14, 15] .

Bilan prétransplantation hépatique d’une tumeur neuroendocrine en 2017

La nécessaire exclusion de localisations tumorales extra- hépatiques justifie la réalisation d’explorations exhaustives incluant des imageries morphologiques et fonctionnelles nucléaires, la vérifi cation de l’absence de carcinose péritonéale lors de la chirurgie de la tumeur primitive, voire un examen laparoscopique en cas de doute dans le suivi du patient (tableau II) . Afi n d’évaluer la pente évolutive de la TNE, il faut comparer des imageries réalisées avec le même type d’imagerie (IRM ou tomo- densitométrie [TDM] avec injection de produit de contraste et temps artériel vasculaire) espacées de 6 à 12 mois.

Tableau I. Études multicentriques (incluant registres) sur la transplantation hépatique (TH) pour métastases hépatiques de tumeurs neuroendocrines (3-10).

Auteurs, année

de publication Type d’étude et période N Survie globale

à 5 ans Survie sans récidive

à 5 ans Facteurs pronostiques

(analyse multivariée) Le Treut, 1997 Multicentrique, française 31 36 % 17 % Chirurgie lourde abdominale associée au primitif

autre que grêle Lehnert, 1998 Compilation de la littérature,

1981-1997 103 47 % 24 % Chirurgie lourde abdominale associée

Âge > 50 ans Le Treut, 2008 Multicentrique, française,

1989-2005 85 47 % 20 % Chirurgie lourde abdominale associée

Primitif pancréatique Hépatomégalie Sher, 2009 Multicentrique, américaine,

1987-2007 83 49 % Non rapportée Chirurgie lourde abdominale associée

Résection du primitif dans le même temps que la TH Gedaly, 2011 Base de données américaine,

1988-2008 150 49 % 32 % Délai d’attente < 67 jours

N’Guyen, 2011 Base de données américaine,

1988-2011 184 49 % Non rapportée Albumine basse (valeur non rapportée)

2002-2011 110 58 % Non rapportée

Le Treut, 2013 Multicentrique (registre européen ELTR), 1982-2009

213 52 % 30 % Chirurgie lourde abdominale associée

Tumeur peu diff érenciée Hépatomégalie

2000-2009 106 59 % 39 %

Sher, 2015 Multicentrique, américaine,

1988-2012 85 52 % Non rapportée Chirurgie lourde abdominale associée

Invasion macrovasculaire Nobel, 2015 Base de données américaine,

2002-2014 128 63 % Non rapportée Bilirubine > 1,3 mg/dl

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de savoir, parmi les autres, quels sont ceux qui sont candidats à la TH (tableau III) . Les études sur la TH des TNE nous ont appris qu’il faut éviter tout geste lourd associé à la TH et qu’il ne faut pas transplanter les tumeurs peu diff érenciées ou de grade élevé ou qui se présentent sous la forme d’une très volumi- neuse masse hépatique. La TH devrait s’adresser uniquement aux TNE bien différenciées, de faible grade tumoral (Ki67 < 10 %), non résécables com- plètement par une hépatectomie partielle et sans maladie extra- hépatique. Par ailleurs, les patients dont la tumeur primitive n’est pas drainée par le système porte ne seraient pas de bons candidats à la TH (œsophage, partie basse du rectum, poumon et thymus). Enfi n, l’exérèse de la tumeur primitive est un préalable indispensable car elle permet : I) d’avoir un dia gnostic formel et une idée du pronostic reposant sur des critères histo-pronostiques établis de manière fi able ; II) une observation de l’histoire naturelle de la maladie tumorale ; III) d’éviter de réaliser la résection de la tumeur primitive pendant la TH, procédure dont on connaît désormais le risque très élevé de mortalité péri opératoire. Les patients ayant une progression tumorale franche et rapide (> 20 % selon les critères RECIST 1.1 sur les 3 derniers mois) ne sont pas de bons candidats à la TH.

Il y a donc des indications idéales à la TH, pour lesquelles l’ensemble des critères présentés dans le tableau III sont réunis, mais il serait probablement raisonnable de tolérer, au cas par cas, 1 ou 2 critères de mauvais pro- nostic. Par exemple, une TH pourrait se discuter chez un patient de 40 ans ayant une TNE avec un Ki67 à 15 % ou bien une hépatomégalie à 130 % ou encore un volume tumoral hépatique envahissant 60 % du parenchyme, mais avec une histoire naturelle favorable et une bonne réponse aux traitements pré-TH. Ce type de déviation

“raisonnable” par rapport aux critères publiés, qui est certainement de pratique courante, devrait dans l’idéal être évalué dans une cohorte nationale.

Quand transplanter ?

Finalement, une fois sélectionnés les patients candidats à la TH, le point le plus controversé est le “timing” de la TH par rapport aux autres options thérapeutiques.

Beaucoup d’équipes considèrent qu’il faut exiger une stabilité de la maladie tumorale depuis 6 à 12 mois,

d’autres au contraire que l’indication doit être posée lorsque la maladie tumorale devient réfractaire à tout autre traitement. Cette question ne peut être résolue par des études rétrospectives, dans lesquelles les traitements antérieurement reçus sont hétérogènes (analogues de la somatostatine, chimiothérapie, chimioembolisation, résection chirurgicale) et la question de la progression ou non de la maladie juste avant la greffe n’est pas toujours renseignée. Il semble en tout cas que le délai entre le diagnostic des métastases hépatiques et la transplantation (qui comprend donc l’histoire naturelle des métastases, la réponse aux diff érents traitements, puis la décision de greff e et le délai d’attente du greff on) ne soit pas corrélé à la survie.

Imagerie nucléaire :

– ⁶⁸Ga-octreotide-PET ou Octreoscan®

– Et pour les TNE intestinales : ¹⁸F-DOPA-PET

Vérifi cation laparoscopique de l’absence de carcinose péritonéale au moindre doute et si non fait lors de la chirurgie de la tumeur primitive

Bilan biologique : chromogranine A, NSE et des hormones spécifi ques en cas de TNE fonctionnelle Bilan pré-TH habituel comportant une échographie cardiaque avec un cardiologue référent pour la recherche des cardiopathies carcinoïdes en cas de syndrome carcinoïde

Tableau III. Propositions d’indications de transplantation hépatique dans les tumeurs neuroendocrines (avis d’experts et adaptés de recommandations françaises [TNCD] et internationales) [2, 11, 15].

Dossier validé en RCP TH et RCP RENATEN* (si besoin RCP nationale) TNE bien diff érenciée, avec un Ki67 < 10 %

Tumeur primitive avec un drainage portale (estomac, duodénum, pancréas, intestin grêle et côlon), mais pas de primitif pulmonaire ou rectale

Tumeur primitive préalablement réséquée

Métastases hépatiques non résécables, y compris par une chirurgie en 2 temps Absence de maladie extra-hépatique après un bilan exhaustif

Diagnostic des métastases hépatiques fait depuis au moins 12 mois

Envahissement hépatique < 50 % (ou < 75 % en cas de syndrome sécrétoire non contrôlable) Maladie stable RECIST sur les 6 derniers mois dans la période pré-TH (progression < 20 %) Maladie progressive (> 20 % selon les critères RECIST 1.1) sur les 3 dernières années Maladie réfractaire aux principaux traitements validés dans cette indication Âge < 55 ans

Sans comorbidités (attention au cœur carcinoïde en cas de syndrome carcinoïde)

* RENATEN, Réseau national de prise en charge des tumeurs neuro-endocrines malignes rares sporadiques et héréditaires, labellisation INCA 2009.

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En somme, il faut proposer la TH aux patients dont la maladie reste relativement contrôlée, mais, a contrario, il faut éviter une TH inutile ou trop précoce, notamment en l’absence totale de progression tumorale ou bien chez un patient n’ayant pas encore reçu les principaux traitements validés dans cette indication. L’idée est de greff er des patients avec une maladie en progression relative et chez lesquels il ne reste plus beaucoup d’armes thérapeutiques.

On pourrait proposer que, en plus des traitements loco- régionaux hépatiques, s’ils sont possibles, un patient devrait avoir reçu, en cas de TNE intestinales, au moins 2 lignes de traitements systémiques parmi les analogues de la somatostatine, l’évérolimus et la radiothérapie interne vectorisée (RIV) et, en cas de TNE pancréatiques, au moins 3-4 lignes de traitements systémiques parmi les analogues de la somatostatine, la chimiothérapie, l’évérolimus, le sunitinib et, probablement, bientôt la radiothérapie interne vectorisée (RIV) [fi gure, p. 125] .

Attendre suffi samment avant de poser l’indication d’une TH semble être une attitude raisonnable, sous réserve de ne pas atteindre les critères pronostiques défavorables qui compromettraient les résultats attendus de ce projet thérapeutique lourd et dont les ressources sont limitées.

Pour cela, il faut prendre en compte l’âge du patient et rediscuter sérieusement l’indication chez les patients âgés de 60 ans et plus, chez lesquels la survie post-TH est moins bonne et les comorbidités plus fréquentes. Il faut également proposer la TH avant le développement d’une hépatomégalie tumorale ou d’un volume tumoral trop important (> 50 % du foie).

Enfi n, il faut rappeler que, en France, l’accès à la TH dans cette indication est soumis à l’obtention de points- experts, pour lesquels il n’y a pas de recommandations (avis au cas par cas).

Proposition de prise en charge (spécifi que) post-transplantation hépatique

Même si il n’y a pas actuellement de recommandations pour la prise en charge de ces patients après la TH, on pourrait proposer les principes suivants :

✓ pas de traitement pseudo-adjuvant ;

✓ immunosuppression effi cace incluant des inhibiteurs de mTOR, étant donné leur effi cacité anti- tumorale prouvée dans les TNE et leur efficacité immuno- suppressive post-TH ;

✓ surveillance du risque de rechute : tous les 4 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans de la TH, puis tous les ans : examen clinique, chromogranine A,

marqueurs hormonaux si initialement positifs, TDM TAP avec produit de contraste (ou IRM abdomino- pelvien + TDM thorax non injecté) ;

✓ Octréoscan® ou, mieux, une scintigraphie des récep- teurs de la somatostatine au Galium , ou un TEP F-DOPA en cas de primitif intestinal avec une suspicion de réci- dive tumorale.

Vers une cohorte TransNET ?

En conclusion, les indications de TH dans les TNE restent exceptionnelles (< 1 % des TNE métastatiques), et nous n’avons pas de données prospectives disponibles sur des patients ayant bénéfi cié des progrès thérapeutiques dans les TNE, d’un bilan pré-TH optimum et des progrès de la prise en charge péri-TH. Les données actuelles du registre français des TH indiquent environ 5-6 TH pour TNE par an.

Cependant, il existe probablement une hétérogénéité des indications en France, certains centres ne présentant probablement pas assez leurs patients aux équipes de transplantation. L’idéal serait de réaliser une étude de cohorte prospective et multicentrique, avec un long suivi (10 ans) pour étudier de manière fi able la survie globale, la survie sans récidive, la morbidité et la mor- talité post- opératoire. Les objectifs seraient multiples : homo généiser les indications de TH dans les TNE sur le territoire, en évaluer les résultats, étudier les facteurs de survie sans récidive et de survie globale, évaluer les résul- tats des patients TH pour TNE dont les critères sortent de ceux proposés ci-dessous, évaluer le pourcentage de patients sortis de liste de TH (validés en réunion de concertation pluridisciplinaire [RCP], inscrits, mais fi na- lement non greff és). On pourrait ajuster au mieux, et en temps réel, les critères d’inclusion et d’exclusion de TH dans les TNE. Le but serait de montrer que la survie à 5 ans peut dépasser 60 % chez des patients bien sélectionnés, selon des indications éthiquement justifi ables.

La France est idéalement placée pour réaliser cette cohorte TransNET. En eff et, il existe une compétence française internationalement reconnue dans ce domaine. Cette cohorte s’appuierait sur les équipes de TH d’une part, et sur les réseaux de soins labellisés par l’Institut national du cancer (INCa) pour la prise en charge de ces TNE d’autre part : RENATEN (Réseau national de prise en charge des tumeurs neuro- endocrines malignes rares sporadiques et hérédi- taires) et TENpath (réseau national d’expertise pour le diagnostic anatomopathologique des tumeurs neuro- endocrines de l’adulte, familiales et sporadiques). ■ R é f é r e n c e s

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