ARTICLE DE REVUE
Traitement médical de l’hyperplasie bénigne de la prostate : revue de littérature par le CTMH/AFU
Benign prostatic hyperplasia medical treatment: Systematic review of the literature by the CTMH/AFU
G. Robert
a,∗,1, A. Descazeaud
b,c,1,
N. Barry Delongchamps
d,1, J.-N. Cornu
e, A.R. Azzouzi
f, O. Haillot
g, M. Devonec
h, M. Fourmarier
i, C. Ballereau
j, B. Lukacs
e, O. Dumonceau
k, C. Saussine
l,
A. de la Taille
m,n, Comité des troubles mictionnels de l’homme de l’Association franc ¸aise d’urologie
aServiced’urologie,CHUdeBordeaux,universitéBordeaux-Segalen,place Amélie-Raba-Léon,33000Bordeaux,France
bServiced’urologie,CHUdeLimoges,87042Limoges,France
cEA3842,facultédemédecine,universitédeLimoges,87000Limoges,France
dServiced’urologie,CHUCochin,AP—HP,75014Paris,France
eServiced’urologie,hôpitalTenon,AP—HP,UniversitéParis6,75020Paris,France
fServiced’urologie,CHUAngers,49000Angers,France
gServiced’urologie,CHUdeTours,37000Tours,France
hServiced’urologie,CHULyonSud,69495Lyon,France
iServiced’urologie,CHAixenProvence,13616AixenProvence,France
j59800Lille,France
kServiced’urologie,hôpitalSaint-Joseph,75014Paris,France
lServiced’urologie,CHUStrasbourg,67000Strasbourg,France
mServiced’urologie,CHUMondor,AP—HP,94000Créteil,France
nInsermU955Eq07,94000Créteil,France
Rec¸ule17juin2011;acceptéle26juillet2011 DisponiblesurInternetle23septembre2011
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:gregoire.robert@chu-bordeaux.fr(G.Robert).
1 Lestroispremiersauteursontcontribuédefac¸onégaleàcetravail.
1166-7087/$—seefrontmatter©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
doi:10.1016/j.purol.2011.07.009
MOTSCLÉS Hyperplasiebénigne deprostate; Traitementmédical
Résumé
Introductionetobjectifs.—Letraitementmédicaldessymptômesdubasappareilurinaireen rapportavecunehyperplasiebénignedeprostate(SBAU-HBP)abeaucoupévoluécesdernières annéesavecl’apparitiondenouvellesmoléculesetl’utilisationdemoléculesplusanciennes jusquelàcontre-indiquées.L’objectifdecetterevueestdefaireunemisepointsurl’étatactuel desconnaissancesconcernantletraitementmédicaldesSBAU-HBPenreprenantlesdonnées desprincipalesétudesrandomiséespubliéescesdernièresannées.
Patientetméthode.—Unerevuesystématiquedela littératurescientifiqueaétéréaliséeà partirdelabasededonnéesPubMed.Larechercheaétéeffectuée entre1990et2011avec lesmotscléssuivants:«benignprostatichyperplasia»et«medicaltherapy».Unelittérature extrêmementricheaétéanalyséepourneretenirquelespublicationsdeniveaudepreuve1et 2.Cespublicationsontétéanalyséesendétailsetles30référenceslesplusinformativesont étéretenuespourservirdebaseàlarédactiondecetarticle.
Résultats.—Denombreuses thérapeutiquesmédicalesontfaitl’objetd’étudesrandomisées pour le traitementdes SBAU-HBP. En particulier, les anti-muscariniques, jusquelà contre- indiqués,ontfaitlapreuvedeleurefficacitéetdeleurbonnetolérancelorsquelestroublesde laphasederemplissageprédominentsurlestroublesdelaphasedevidange.Lesassociations d’alpha-bloquantsaveclesinhibiteursdela5-alpharéductase(5-ARI),maiségalementavecles anti-muscariniquesetlesinhibiteursdelaPDEF-5ontétéévaluéesetpeuventdésormaisêtre proposéesenpratiqueclinique.
Conclusion.—Desessaiscliniquesrandomiséspermettentdeconsidérerdenouveauxtypesde traitementsmédicaux danslapriseen chargemédicaledes SBAU-HBP.En2011, la priseen chargemédicaledel’HBPpeutêtreplusindividualiséeetadaptéeàlasymptomatologie,aux antécédentsetauxattentesdespatients.
©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
KEYWORDS Benignprostatic hyperplasia;
Medicaltreatment
Summary
Introductionandobjectives.—Themedicaltreatmentoflowerurinarytractsymptomsrelated tobenignprostatichyperplasia(LUTS-BPH)hasdramaticallyevolvedwithinthelastyears:new drugs have beencommercialized and othersthat used tobe contra-indicatedmay now be prescribed.Ourobjectivewastoprovidewithanupdatedreviewofthescientificliteratureon themedicaltreatmentofLUTS-BPH.
Patientandmethod.—Asystematicreviewofthemostrecentscientificliteraturewasperfor- med.ThequerywasaddressedtothePubMeddatabaseusingthefollowingkeywords:‘‘benign prostatichyperplasia’’and‘‘medicaltreatment’’.Averylargeamountofpublications,from year1990until2011,werereviewedtoselectthepublicationswithlevelofevidence1and2.
Thesepublicationswereanalysedandthe30mostrelevantwereselectedtoserveasreferences forthisarticle.
Results.—TherearemanyrandomizedclinicaltrialsinthefieldofLUTS-BPH medicaltreat- ment. Recently, anti-muscarinic agents havebeen assessed and have proven their efficacy andtoleranceaslongasthestoragesymptomsarepredominantoverthevoidingsymptoms.
Combinationtherapiesusingalpha-blockersand5-alphareductase(5-ARI)inhibitors,butalso anti-muscarinicagentsandPDEF-5inhibitorsmayalsobeprescribeddependingonthepatient’
complaint.
Conclusion.—Thepublicationofrecentrandomizedclinicaltrialsallowstheurologiststouse newdrugsandnewcombinationtherapiesinthemedicaltreatmentofLUTS-BPH.In2011,the medicaltreatmentdecision-makingmaybetterintegratethepatient’complaintandmedical history.
©2011ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction et objectifs
Les traitements médicaux des symptômes du bas appa- reil urinaire en rapport avec une hyperplasie bénigne de prostate(SBAU-HBP) ont pourobjectifs l’amélioration des symptômesurinaires,l’améliorationdelaqualitédevieet lapréventiondescomplications [1].Lesrecommandations
de prise en charge ont longtemps consisté à hiérarchiser lestraitementsdisponiblesenfonctiondeleur«efficacité» pour les faire correspondre avec la sévérité des symp- tômes évaluéspar l’InternationalProstateSymptom Score (IPSS).Cesarbresdécisionnelssontutilesetontlargement participé à la standardisationdes pratiques, maisils sont aujourd’huidépassés.
En effet, d’un côté, les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) des phases de vidange et de stockage se côtoientetsontresponsablesd’unegênetrèsvariabled’un individuàl’autre.Del’autre,lesmoléculesdisponiblesont évolué pour offrir des mécanismes d’action etdes profils detolérancetrès différents.Enfin,lespatientsontégale- ment changé,avecl’association croissantede pathologies associéesetdepoly-médications.Chaquepatientdoitdonc fairel’objetd’une priseenchargeindividuelle, adaptéeà sasymptomatologie,àsesplaintesetàsesantécédents.
L’objectifdecetterevueestdeproposerunemisepoint surl’étatactueldesconnaissancesconcernantletraitement médicaldesSBAU-HBPenreprenantlesdonnéesdesprinci- palesétudesrandomiséespubliéescesdernièresannées.
Patient et méthode
Une revue systématique de la littérature scientifique a été réalisée à partir de la base de données PubMed. La rechercheaétéeffectuéeentre1990et2011aveclesmots cléssuivants:«benignprostatichyperplasia»et«medical therapy».Une littératureextrêmementrichea étéanaly- séepourneretenirquelespublicationsdeniveaudepreuve 1et2.
Ungroupedetravailaensuiteétéchargédel’analysedes donnéesdelalittératurepourneretenirque30publications parmilesplusinformativesconcernantletraitementmédi- cal des SBAU-HBP. Ce groupe, qui était composé de trois membres(NBD,GR,AD)ducomitédestroublesmictionnels de l’homme de l’association franc¸aise d’urologie (CTMH- AFU) a analysé en détails ces publications et rédigé un premierdocumentdetravail.
Cedocumentdetravailaensuiteétéconfiépourrelec- tureauxautresmembresduCTMH-AFUetdiscutédefac¸on collégiale.Desmodificationsontétéapportéesenfonction desremarquesdechacunetontpermislarédactiondudocu- mentdesynthèseprésentéici.
Résultats Surveillance
Le risque de complication d’une HBP correctement sur- veilléeesttrèsfaibleetiljustifieenlui-mêmedepouvoir proposer une surveillance à tous les patients qui ne pré- sententpasdegêneimportanteoudefacteursderisquede complication.
L’étude épidémiologique du comté d’Olmsted est très informative sur ce point [2]. Sur une période de 12ans, l’augmentationannuelledel’IPSSdeshabitantsn’aétéque de 0,18points, la diminution de la débitmétrie de 2% et l’augmentationduvolumeprostatiquede1,9%.L’incidence cumuléedesrétentionsurinairessurunepériodedequatre ansn’aétéquede2,7%.Ilfautnéanmoinssignalerquecette étudeneportaitpassurlespatientsprésentantdesSBAU- HBP,maissurl’ensembledeshommesdelatranched’âge concernée.Dansuneétuderandomiséecomparantlarésec- tion transurétrale dela prostate avecla surveillance, les symptômesurinairesétaientjugésstablesdans85%descas àunanetdans65%descasauboutdecinqans[3].
Il est classique de proposer d’accompagner la surveillance des patients par des conseils «hygiéno- diététiques» même si leur impact sur la progression de lamaladiereste modeste.La réductiondela quantitéde boissons, la diminution de la consommation d’alcool et de caféine, l’éviction des médicaments contre-indiqués, le traitement d’une constipation associée ou l’aide à la mobilisation pour les patients invalides sont les mesures minimalesàconseillerquifontactuellementconsensus.
Parailleurs,uneexplicationclaireportantsurlecarac- tèrebénindelapathologie,sursonévolution,surlessignes annonciateursdecomplication etsurlerythme delasur- veillance ont prouvé qu’ils apportaient une amélioration significativedessymptômes urinairesetdurisquedepro- gressionparrapportautraitementstandard[4].
Traitements médicaux de référence
Alpha-bloquants
Ilesthabituellementadmisquelesalpha-bloquantsagissent eninhibantlesrécepteursalpha-1situéssurlescellulesmus- culaireslissesprostatiquesetlecolvésical.Ilspermettent ainsi une diminution de l’obstruction prostatique et une ouverture du col vésical. Néanmoins, leurs effets sur les paramètresurodynamiquessontmodestesetilestprobable qued’autresrécepteursalphasituésauniveaudelavessie oudelamoelleépinièresoientimpliqués.
Les alpha-bloquants ont fait l’objet de nombreuses études randomisées contrôlées et de plusieurs méta- analyses. Ils permettent une diminution de l’IPSS de 35à 40%etuneaugmentationdudébiturinairede20à25%.Ces améliorationssontsupérieuresau placebo,stablessurune périodedeplusdequatreansetnenécessitentqu’uneseule priseparjour[5].
L’améliorationestobtenueaprèsseulement48heuresde traitementcequireprésentel’undesavantagesdecetype de traitement [6]. En cas de rétention urinaire, la pres- criptiond’un alpha-bloquant avant l’ablation dela sonde urinairepermetd’améliorerleschancesdesuccèsd’environ 15%parrapportaunplacebo[7].Enrevanche,surlelong terme,lesalpha-bloquantsnesemblent paspermettrede diminutionsignificativedurisquederétentionurinairepar rapportauplacebo[8].
Touslesalpha-bloquants(tamsulosine,terazosine,alfu- zosine,doxazosine,silodosine) ontune efficacitéglobale- mentcomparable,maisleururo-sélectivitéetleursprofils detolérance sont variables. Les effets vasodilatateurs et donc hypotensifs sont plus fréquents sous terazosine ou doxazosine(2à8%)[9,10].Aucontraire,lasilodosineaune excellentetolérancecardiovasculaire[11].Enrevanche,la tamsulosine et la silodosine sont plus fréquemment res- ponsable d’une baisse de volume de l’éjaculat (90%) et d’une anéjaculation (20%) [11,12]. Certainseffets indési- rablespeuventdoncjustifierdeschangementsdemolécule àl’intérieurdecettemêmeclassethérapeutique.
Inhibiteursdela5-alpharéductase
Les inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARI) agissent enbloquantla transformationdela testostéroneendihy- drotestostérone. Il existe deux principales isoformes de cetteenzyme:letype1etletype2.Lefinasterideinhibe
l’isoforme 2etle dutasteride inhibe lesdeuxisoformes si bienquelestauxsériquesdedihydrotestostéronesontplus effondrés sous dutasteride que sous finasteride sans que celan’ait deconséquence évidenteauniveauprostatique [13].
Les5-ARI entrainent une apoptosedes cellules épithé- lialesprostatiques. Ilsconduisentainsiàuneréductiondu volumeprostatiquede20%à30%etduPSAde50%aprèssix à12moisdetraitement[14].Ilspermettentunediminution del’IPSSde23à33%etuneaugmentationdudébiturinaire de0,9à2,2mL/s[15].Laréductionduvolumeprostatique dépendduvolumeinitialmaisn’est significativequepour lesprostatesdeplusde30à40mL[16].
Aucunecomparaisondirecte d’efficacité n’a étéeffec- tuéeentrelesdeuxmolécules disponibles,maisellessont habituellement considéréescomme équivalentes du point devuede leurefficacitésurles symptômesurinaires.Par rapportaux alpha-bloquants, laréduction des symptômes estpluslente(sixà12mois),maisles5-ARIpermettentune diminutionsignificativedurisquederétentionurinaireetde chirurgielorsqu’ilssont utilisésplusieurs années[17]. Les principauxeffets secondairesconstatés sontla diminution dela libido(6%), ladysfonction érectile (8%), ladiminu- tionduvolumedel’éjaculat(4%)etlagynécomastie(2%) [17,18].Leurfréquencetendà diminueravecla duréedu traitement et ne diffère pas en fonction de la molécule utilisée.
L’étude PCPT a mis en évidence une diminution de l’incidencede24%descancersdelaprostatedanslegroupe despatientstraitésparfinasteridemaisuneaugmentation de22%delafréquencedescancersdehautgrade[19].Cette augmentationdescancersdemauvaispronosticn’apasété confirméeparlasuite,notammentparl’étudeREDUCE[20]; ilestprobableque cetteaugmentationsoitdueàladimi- nutionduvolumedelaglandequiconduiraitàunmeilleur échantillonnageparlesbiopsiesprostatiques.
Associationalpha-bloquant+inhibiteursdela 5-alpharéductase
Avec un recul de seulement 12mois les études initiales nepermettaient pas de mettre en évidence un avantage en faveur de la bithérapie. Des suivis à plus long terme sont actuellement disponibles. Dans l’étude MTOPS, avec unreculmoyende4,5ans,uneassociationdefinasterideet doxasozinea montréune réductionsignificativedu risque deprogressiondel’IPSS,derétentionurinaireoudechirur- gied’environ30%parrapportàchacunedesmonothérapies et de 66% par rapport au placebo [8]. Les résultats à quatre ans de l’étude CombAT vont dans le même sens.
Chezdes patientsayant uneprostate deplus de30mL et des symptômes urinairesmodérés à sévères, l’association detamsulosineetdedutasterideestsupérieureàchacune desmonothérapies [21].Sur le longterme, cette associa- tionthérapeutiquepermettait uneréductiondurisquede rétentionoudechirurgieparrapportàl’alpha-bloquantseul (−70%),maispasparrapportaudutasterideseul.
Labithérapiedoitdoncêtremaintenueplusieursannées pour permettreune améliorationsignificative parrapport àunemonothérapie,maissurle longterme, l’effetdela bithérapie pour la prévention des complications del’HBP n’estpasdifférentdeceluid’un5-ARIenmonothérapie.
Extraitsdeplante
DeuxextraitsdeplantessontdisponiblesenFrance:lesere- noa repens et le pygeum africanum. Leur mode d’action restemalconnumêmesidesactivitésanti-androgéniques, anti-ostrogéniquesetanti-inflammatoiresontétémisesen évidence.
Uneétuderandomiséeaconfirméqueleserenoarepens avait une efficacité équivalente à la tamsulosine sur une périoded’unan.Unelégèresupérioritéduserenoarepens aégalementétéretrouvéesurlessymptômesdestockage [22]. Enrevanche,lesétudes randomisées versus placebo ont mis enévidence des résultats discordants ou présen- taientd’importantsproblèmesméthodologiques[23].
Concernantle pygeumafricanum,plusieursétudesran- domiséesontétéréaliséesversus placebo.Cesétudesont confirmé,pourlaplupart,uneefficacitésurlessymptômes urinairesliésàl’HBPmaisellesmanquaientderigueurdans l’évaluation. Il n’existe pas d’étude randomisée compa- rantlepygeumafricanumauxalpha-bloquantsouaux5-ARI [24].
Bienqueleseffetsprouvésdecesmoléculessurlessymp- tômes urinaires soientmodestes,elles restent utilesdans le traitement de l’HBP en raison de leur excellent profil de tolérance quiles rend utilisables chezla majorité des patients.
Autres traitements médicaux ayant fait la preuve de leur efficacité dans l’hyperplasie bénigne de prostate
Anticholinergiques
Les anticholinergiques agissent en bloquant l’action de l’acétylcholineauniveaudesrécepteursmuscariniquesdes cellulesmusculaireslissesvésicales.Ilsagissentégalement au niveau d’autres récepteurs muscariniques situés sur lescellulesépithéliales salivaires,lescellulesurothéliales vésicalesetlescellulesdusystèmenerveuxcentraletpéri- phérique. Cette classe thérapeutique est habituellement contre-indiquéedansl’HBPenraisond’unrisquethéorique d’aggravationdeladysuriepardiminutiondelacontractilité vésicale.
Plusieurs études ont montré que l’utilisation d’anticholinergiques en monothérapie chez des patients présentantdessymptômesurinairesdestockagepermettait une amélioration de la symptomatologie urinaire sans aggravation significative du résidu post-mictionnel ni du risque derétention urinaire [25,26]. Une étudecontrôlée randomisée,l’étudeTIMES,amisenévidenceuneréduction dela symptomatologie urinairedans 80%des cas parune association de tolterodine et de tamsulosine contre 60% sous placebo après seulement 12semaines de traitement [26]. Dans cette même étude, l’association avec l’alpha- bloquant était plus efficace que la tolterodine seule.
De même, l’association d’oxybutynine et de tamsulosine semblaitplusefficacequelatamsulosineseule[27].
Dans toutes ces études, le résidu post-mictionnel et le risque de rétention urinaire n’étaient pas aug- mentés de manière significative par la prescription d’anticholinergique.Néanmoins,ilresteplusraisonnablede nepasutilisercesmédicamentsencasd’obstructionpros- tatiqueetdedysuriemanifestes.
Lesinhibiteursdelaphosphodiestérasedetype5 Lesinhibiteurs de laphosphodiestérase de type5 (IPDE5) agissentsurlavoieduNOquiestl’unedesvoiesprincipales delacontractionmusculaire lissecalciumdépendante.De cettemanière,ilsinduisentunerelaxationdesfibresmus- culaireslissesprostatiquesetvésicales.
Lesildenafil,levardenafiletletadalafilonttouslestrois montré dans des études contrôlées randomisées une effi- cacitésupérieureauplacebopourletraitementdessymp- tômesurinairesliésàl’HBP[28—30].L’améliorationdel’IPSS portaitàlafoissurlessymptômesdestockageetdevidange etestdedeuxpointssupérieureauplacebo.L’effetdupro- duitétaitobtenuaprèsquelquessemainesdetraitement.
Plusieurs études récentes laissent penser que les IPDE5pourraientêtreplusefficacesenassociation avecun alpha-bloquant[31].
Ce type deproduitreste contre-indiquéenassociation aveclesdérivésnitrés.Leprincipalobstacleàleurutilisa- tiondansl’HBPestl’absenced’autorisationdemisesurle marché dans cette indicationet l’absencede rembourse- mentparl’assurancemaladie.
Conclusion
Letraitementmédicaldel’HBPnoncompliquéeabeaucoup évoluécesdernièresannées.Denouvellesmoléculesetde nouvellesassociationsthérapeutiquesontétéévaluéesdans desétudesrandomiséesetpeuventdoncdésormaisêtrepro- poséesenpratiquecourante.
En2011,lechoixd’untraitementmédicalplutôtqued’un autre doit principalement tenir compte de lagêne expri- méeparlepatientetdesesattentes.Danscetteoptique, les spécificités d’action des différentes molécules dispo- niblesdoiventêtreprisesencomptepouréviterdesschémas thérapeutiques trop stéréotypés etne pashésiter à avoir recoursauxanticholinergiques,auxIPDE5ouàl’association d’alpha-bloquantetd’inhibiteursdela5-ARI.
Déclaration d’intérêts
GR,AD,ADLT,ARA,MD.Essaiscliniques:enqualitédeco- investigateur,expérimentateurnonprincipal,collaborateur àl’étudepourAllergan,GSK.
BL, interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour Abott,ZambonetGSK.
AD,interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour BoucharaRecordati.
GR,interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour PierreFabreMédicaments.GR, conférences:invitationsen qualitéd’intervenantpourPierreFabreMédicaments,GSK, BoucharaRecordati,Zambon.
ADLT,interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour Astellas, GSK, Zambon, Bouchara Recordati, Pierre Fabre Médicament.
ARA,interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour GSK,Zambon,FerringetStebaPharma.
CS, interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour GSK, Astellas et Allergan; essais cliniques: en qualité d’investigateurprincipalpourBoucharaRecordatietIpsen.
OH,interventionsponctuelles:activitésdeconseilpour GSKetBoucharaRecordati;essaiscliniques:enqualitéde co-investigateur,expérimentateurnonprincipal,collabora- teuràl’étudepourGSK.
OD,MF,NBDL,CB,JNC:aucunconflitd’intérêt.
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