Thesis
Reference
Repenser le consentement éclairé dans le contexte des analyses génétiques par séquençage à haut débit
MORET, Céline
Abstract
Le séquençage à haut débit permet l'analyse de grands panels de gènes, de l'exome ou du génome, facilitant considérablement le diagnostic des maladies mendéliennes. Cependant, cette technique aboutit également à des résultats inattendus au sujet desquels il est crucial que les patients soient informés. Le présent travail s'intéresse au consentement éclairé des patients entreprenant une analyse par séquençage à haut débit. Nous avons, d'une part, proposé une catégorisation des résultats inattendus, basée sur leur actionnabilité. Puis, nous avons discuté des conditions rendant le choix des patients autonome et avons argumenté pour le recours à des définitions de l'autonomie plus exigeantes que celle mise en œuvre par le droit suisse, comme la version de Gerald Dworkin et de Joseph Raz. Finalement, une étude empirique a confirmé et élargi notre catégorisation de l'actionnabilité et a apporté des pistes pour améliorer le respect de l'autonomie des patients en pratique clinique.
MORET, Céline. Repenser le consentement éclairé dans le contexte des analyses génétiques par séquençage à haut débit. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2019, no. Sc.
Bioméd. - Bioéthique 2
URN : urn:nbn:ch:unige-1272030
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:127203
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:127203
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Section de médecine clinique
Département de santé et médecine communautaires
Institut Ethique Histoire Humanités
Thèse préparée sous la direction de
la Professeure Samia Hurst et du Professeur Alexandre Mauron
" REPENSER LE CONSENTEMENT ECLAIRE DANS LE
CONTEXTE DES ANALYSES GENETIQUES PAR SEQUENÇAGE A HAUT DEBIT "
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Céline MORET de Ménières (Fribourg)
Thèse n° 2 Genève
2019
1
Table des matières
Résumé - Version courte ... 3
Résumé - Version longue ... 4
Remerciements ... 5
1. Introduction ... 7
1.1. Emergence du séquençage à haut débit en génétique clinique ... 7
1.2. Résultats inattendus en cas d'analyses par séquençage à haut débit ... 9
1.3. Les variants de signification incertaine ... 10
1.4. Défi du consentement éclairé avant une analyse par séquençage à haut débit .. 11
1.5. Recommandations controversées ... 12
1.6. Objectif de la présente thèse ... 14
2. Les trouvailles inattendues : une problématique nouvelle ? ... 17
2.1. Incertitude associée aux résultats des analyses par séquençage à haut débit ... 17
2.2. Incertitude associée aux résultats d'autres analyses moléculaires ... 19
2.3. Incertitude des résultats d'examens d'imagerie médicale ... 22
2.4. Conclusion ... 24
3. Actionnabilité des trouvailles inattendues ... 25
3.1. Terminologie décrivant les conséquences des trouvailles secondaires ... 25
3.2. Terminologie de l'actionnabilité ... 26
3.3. Une proposition de catégorisation de l'actionnabilité ... 27
3.4. Cas des variants de signification incertaine dans des gènes actionnables ... 29
3.5. Quelques critiques possibles ... 30
3.6. Conclusion ... 31
4. Respect de l'autonomie dans le contexte du retour des trouvailles inattendues ... 32
4.1. Emergence du respect de l'autonomie dans le contexte du conseil génétique ... 33
4.2. Approches en éthique appliquée ... 34
4.2.1. Le conséquentialisme ... 34
4.2.2. Le déontologisme ... 35
4.2.3. L'éthique des vertus... 36
4.3. Les principes intermédiaires de Tom Beauchamp et James Childress ... 37
4.4. Conceptions de l'autonomie ... 38
4.4.1. Conception prédominante de Tom Beauchamp et James Childress ... 38
4.4.2. Autres conceptions ... 39
4.5. Implémentation du respect de l'autonomie dans le droit suisse ... 41
2
4.5.1. Capacité de discernement et subsidiarité du consentement ... 42
4.5.2. Autodétermination des patients dans le contexte d'analyses génétiques .... 42
4.6. Implications concrètes des différentes définitions de l'autonomie pour le conseil génétique avant une analyse par séquençage à haut débit ... 44
4.7. Conclusion ... 46
5. Préférences des patients pour le retour d'informations génomiques... 48
5.1. Méthode ... 49
5.1.1. Recrutement des participants ... 49
5.1.2. Collecte des données ... 50
5.1.3. Analyse des résultats ... 50
5.1.4. Protection des participants ... 51
5.2. Résultats ... 51
5.2.1. Participants ... 51
5.2.2. Facteurs ayant influencé le choix des participants ... 51
5.3. Conclusion ... 60
6. Apports éthiques de l'étude des préférences des patients pour le retour d'informations génomiques ... 66
6.1. Limites de l'étude ... 66
6.2. Contribution des résultats des entretiens à la réflexion sur la catégorisation de l'actionnabilité ... 67
6.3. Contribution des résultats des entretiens à la réflexion sur le respect de l'autonomie des patients ... 68
6.3.1. Conseils du médecin et autonomie ... 68
6.3.2. Sentiment d'être pris de court ... 69
6.3.3. Influence des coûts irrécupérables ... 70
6.3.4. Apports des entretiens dans la réflexion sur les options adéquates associées aux variants de signification incertaine ... 71
6.4. Conclusion ... 72
7. Conclusion générale ... 73
Références ... 77
3
Résumé - Version courte
Le séquençage à haut débit permet l'analyse de grands panels de gènes, de l'exome ou du génome, facilitant considérablement le diagnostic des maladies mendéliennes. Cependant, cette technique aboutit également à des résultats inattendus au sujet desquels il est crucial que les patients soient informés.
Le présent travail s'intéresse au consentement éclairé des patients entreprenant une analyse par séquençage à haut débit. Nous avons, d'une part, proposé une catégorisation des résultats inattendus, basée sur leur actionnabilité.
Puis, nous avons discuté des conditions rendant le choix des patients autonome et avons argumenté pour le recours à des définitions de l'autonomie plus exigeantes que celle mise en oeuvre par le droit suisse, comme la version de Gerald Dworkin et de Joseph Raz.
Finalement, une étude empirique a confirmé et élargi notre catégorisation de l'actionnabilité et a apporté des pistes pour améliorer le respect de l'autonomie des patients en pratique clinique.
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Résumé - Version longue
Jusqu'à récemment, les techniques de diagnostic génétique ne permettaient l'analyse que de quelques gènes à la fois. Cette limitation s'avérait très problématique, sachant que pour une majorité des maladies génétiques mendéliennes, les mutations causales peuvent a priori concerner un grand nombre de gènes. Depuis peu, le séquençage à haut débit permet d'analyser de grands panels de gènes, voire l'exome ou l'ensemble du génome et représente une avancée majeure. Il devient alors possible d'investiguer tous les gènes potentiellement impliqués dans une maladie donnée, en facilitant considérablement le diagnostic.
Cependant, cette technique aboutit également à la découverte de trouvailles inattendues qui peuvent avoir des implications importantes pour les patients. Il s'avère donc crucial que les patients entreprenant une démarche diagnostique par séquençage à haut débit soient informés de manière adéquate sur cette méthode et les trouvailles inopinées qui peuvent en découler et puissent exprimer leurs préférences quant aux résultats qui leur seront communiqués.
Le présent travail s'intéresse au consentement éclairé dans le contexte des analyses par séquençage à haut débit. Cette problématique a été abordée sous deux angles complémentaires. Dans un premier temps, nous avons proposé une catégorisation des résultats inattendus possibles qui soit pertinente pour les patients en distinguant trois types d’actionnabilité, correspondant à : 1) des actions médicales bien établies, 2) des actions liées à la santé initiées par le patient et 3) des décisions concernant les plans de vie.
Ensuite, nous avons mené une réflexion autour des conditions devant être remplies pour que le choix des patients quant aux trouvailles qu'ils souhaitent connaître soit autonome.
Nous avons argumenté pour le recours à la définition de l'autonomie de Gerald Dworkin, impliquant que les patients évaluent leurs préférences immédiates au regard de leurs valeurs personnelles à long terme. De même, l'exigence formulée par Raz, pour qui un choix n’est réellement autonome que s’il offre une gamme d'options adéquates, nous semble particulièrement utile dans la discussion concernant les variants de signification incertaine.
Finalement, nous avons présenté une étude empirique sur les préférences de patients quant au retour des informations inattendues. Les résultats de celle-ci ont confirmé et élargi notre catégorisation de l'actionnabilité et mis en évidence des facteurs liés à la consultation limitant le caractère autonome du choix des personnes concernées. Des pistes pour améliorer le respect de l'autonomie des patients en pratique clinique ont donc été discutées.
5
Remerciements
En premier lieu, je tiens à exprimer toute ma gratitude à mes co-directeurs de thèse, la Pre Samia Hurst et le Pr Alex Mauron, d'avoir accepté de mettre sur pied le présent projet et de m'avoir soutenue et orientée à chaque étape de celui-ci. Leurs conseils avisés et les discussions stimulantes que nous avons eues régulièrement m'ont permis d'acquérir des outils méthodologiques et ont beaucoup contribué à alimenter ma réflexion.
Ce travail n'aurait pas été possible sans le soutien financier de l'Académie Suisse des Sciences Médicales, de la Fondation Schmidheiny et d'une fondation privée genevoise.
La collaboration avec le service de médecine génétique des Hôpitaux Universitaires de Genève s'est avérée d'une valeur inestimable, car elle a permis d’ancrer la présente recherche dans la réalité concrète des patients et les questionnements des généticiens. Je tiens donc à remercier sincèrement la Dre Siv Fokstuen et le Dr Periklis Makrythanasis pour m'avoir initiée avec beaucoup d'humanité aux enjeux associés au séquençage à haut débit en pratique clinique. Je leur suis en outre très reconnaissante pour leur apport à la réflexion sur l'actionnabilité des résultats inattendus et à l'élaboration de la grille d'entretien utilisée dans le cadre de notre étude empirique.
Merci également à la Dre Eva Hammar-Bouveret, coordinatrice de la consultation génomique au service de médecine génétique des HUG pour sa gentillesse, sa disponibilité et son aide dans le recrutement des participants.
Ma participation hebdomadaire à la réunion de la consultation génomique, lors de laquelle des cas cliniques sont discutés de manière multidisciplinaire, a été une expérience extrêmement enrichissante qui a largement inspiré l'ensemble de ce travail. Je tiens donc à exprimer toute ma reconnaissance aux membres de cette consultation pour leur accueil chaleureux et le temps qu'ils ont pris pour répondre à mes questions. Un très grand merci en outre aux médecins parmi eux qui ont parlé de mon projet de recherche à leurs patients.
Je suis très reconnaissante au Pr Pascal Escher à l'Inselspital de Berne de l'intérêt qu'il a manifesté à l'égard de ce travail en acceptant de faire partie du jury. Sa perspective de biologiste pratiquant le séquençage à haut débit et interagissant avec des patients est particulièrement importante à mes yeux.
Mes remerciements vont également à mes collègues de l'Institut Ethique, Histoire, Humanités pour leur amabilité, leurs encouragements et leurs commentaires constructifs sur
6 mon projet. En particulier, un immense merci à Emanuela Mariuzzo-Collesei pour son précieux soutien logistique.
J'adresse toute ma reconnaissance à Pauline Carrara pour son appui tout au long de mon travail doctoral et pour l'aide qu'elle m'a apportée, avec patience et bonne humeur, dans la mise en page de ce document. Un très grand merci également à Joël Salzmann pour la relecture attentive qu'il a faite de celui-ci.
Finalement, je pense avec gratitude aux patients et parents qui ont partagé avec moi leur vécu du processus de consentement à une analyse génétique. Je leur dis mon admiration pour leur courage et leur résilience.
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1. Introduction
Depuis quelques années, le séquençage à haut débit (SHD) rend possible l'analyse de grands panels de gènes, de l'exome ou du génome. Il s’est donc imposé en pratique clinique de génétique médicale et représente une avancée majeure en permettant d'investiguer tous les gènes impliqués dans une maladie donnée, en facilitant considérablement le diagnostic.
Cependant, cette technique aboutit également à la découverte de trouvailles non recherchées, ainsi que de résultats dont l'impact sur la santé est incertain (Kohane et al., 2006) (Roche and Berg, 2015) (Di Resta et al., 2018a).
Il s'avère par conséquent crucial que les patients soient informés de manière adéquate sur cette méthode et les résultats inopinés qui peuvent en découler et puissent exprimer leurs préférences quant aux variants qui leur seront communiqués. Les procédures d'information utilisées jusqu'à récemment ne tenaient pas compte de cette problématique, les trouvailles inattendues étant rares avec les anciennes méthodes de diagnostic génétique (Roche and Berg, 2015) (Ormond et al., 2010).
Le présent travail porte sur l'adaptation du processus de consentement éclairé dans le contexte des analyses par séquençage à haut débit. Il a été inspiré par une participation régulière à la consultation génomique des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG). Lors de cette consultation, les situations des patients vus au service de médecine génétique des HUG et à qui une analyse par SHD a été proposée sont discutées de manière multidisciplinaire par des généticiens cliniques, des bioinformaticiens, des biologistes, des éthiciens et une coordinatrice (Fokstuen et al., 2016). Le choix des panels à analyser et l'interprétation des résultats obtenus y sont notamment abordés.
1.1. Emergence du séquençage à haut débit en génétique clinique
Le séquençage à haut débit est une technologie mise au point suite à l'achèvement du Human Genome Project et disponible en pratique clinique depuis une dizaine d'années environ. Elle permet de séquencer simultanément des millions de fragments d'ADN en une seule expérience (Mardis, 2011). Plusieurs plates-formes de séquençage à haut débit ont été développées, s'appuyant sur différents protocoles mais partageant toutes un principe commun, à savoir l'amplification des régions génomiques d'intérêt et leur séquençage d'une manière massivement parallèle. Le séquençage de l'ensemble du génome, de toutes les parties codantes du génome (exome) ou d'un ensemble sélectionné de gènes (panel) est donc désormais possible grâce au SHD. Il est suivi d'une analyse bioinformatique des données
8 brutes de la séquence afin d'y rechercher des variants génétiques. Selon l'objectif du test, l'analyse bioinformatique peut concerner l'ensemble des données brutes ou une partie de celles-ci uniquement. Dans ce dernier cas, une analyse bioinformatique complémentaire peut en tout temps être effectuée (Zhang et al., 2012).
Les applications du SHD sont multiples. Cette technique a transformé l'identification de nouveaux gènes associés à des maladies mendéliennes, de même que la compréhension des bases moléculaires des maladies complexes (Coonrod et al., 2013). En clinique, ces progrès concernent le diagnostic des maladies génétiques mendéliennes, processus sur lequel le présent travail se concentrera. Par ailleurs, le diagnostic des maladies infectieuses est maintenant possible grâce au SHD et en oncologie, des décisions thérapeutiques commencent à être prises sur la base de l'analyse génétique des cellules tumorales somatiques (Thorburn et al., 2015) (Gorokhova et al., 2015) (LePichon et al., 2015) (Harripaul et al., 2017) (Di Resta et al., 2015) (Di Resta et al., 2018b).
Jusqu'à récemment, le diagnostic génétique des maladies mendéliennes reposait largement sur le séquençage par la méthode de Sanger, une méthode de séquençage en série exon après exon, et nécessitant une optimisation significative pour chaque nouveau test. Cette approche est adaptée à la recherche de variants pathogènes dans le contexte de maladies dont le phénotype est bien reconnaissable et causées principalement par des mutations dans la région codante d'un seul gène (Di Resta et al., 2018a). Cependant, de nombreuses maladies mendéliennes se caractérisent par une importante hétérogénéité génétique et une absence de corrélation entre génotype et phénotype. Certaines maladies comme la rétinite pigmentaire peuvent être causées par des variants pathogènes localisés dans un grand nombre de gènes différents, mais, à l'inverse, des variants pathogènes spécifiques localisés dans un même gène peuvent causer des phénotypes cliniques bien distincts (Tiwari et al., 2016). Outre les dégénérescences rétiniennes, les cardiomyopathies, les arythmies cardiaques, les maladies du tissu conjonctif, les troubles du développement et les surdités représentent quelques exemples de pathologies dont l’étiologie peut être mendélienne et dont le diagnostic bénéficie grandement du séquençage à haut débit (Harripaul et al., 2017) (Di Resta et al., 2015) (Lin et al., 2012) (Tiwari et al., 2016). Par ailleurs, la diminution du coût et de la durée des analyses de panels ou de l'exome par SHD rend désormais le recours à cette méthode plus avantageux que le séquençage de quelques gènes par la méthode de Sanger (Jayadev et al., 2011) (Williams and Hegde, 2013).
Une analyse par séquençage à haut débit présente cependant aussi quelques désavantages. Ainsi par exemple, certaines améliorations techniques sont encore nécessaires afin de mieux détecter les insertions et délétions ou d'abaisser le taux de faux positifs et de faux négatifs. Les séquences répétitives, les séquences riches en GC, l'existence de pseudogènes, les séquences de manière générale trop courtes pour être alignées sur le génome de référence représentent encore des limitations technologiques du SHD (Rehm, 2013).
9 En outre, l'étude d'un grand nombre de gènes est associée à un risque non négligeable de trouvailles inattendues, représentant un enjeu éthique majeur (Bertier et al., 2016).
1.2. Résultats inattendus en cas d'analyses par séquençage à haut débit
La recherche de variants dans de grands panels, dans l'exome ou le génome est susceptible d'aboutir à la découverte de résultats sans lien avec la maladie initialement investiguée, découverte dont la probabilité augmente avec le nombre de gènes analysés (Roche and Berg, 2015). Ces trouvailles inattendues ont été qualifiées en anglais d'"incidental findings", en référence à "l'incidentalome", un terme désignant les trouvailles en médecine sans lien avec le but d'un examen (Roche and Berg, 2015). Le débat terminologique n’est cependant pas clos et le qualificatif de "secondaires" semble être actuellement privilégié (Christenhusz et al., 2013) (Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues, 2013). Dans le présent travail, les adjectifs "inattendus", "inopinés", "fortuits" et
"secondaires" seront utilisés comme synonymes. Les résultats inattendus incluent des variants causant des maladies ou des prédispositions à des maladies autres que celle investiguée chez un patient, de même que des états de porteurs pour des maladies récessives et des variants de signification inconnue ou incertaine (VUS) dont on ignore l'impact sur la santé (Di Resta et al., 2018a).
Inévitable lors de l'analyse du génome ou de l'exome, l'émergence de tels variants est également très difficile à prévenir en cas d'utilisation de grands panels, dont certains peuvent contenir plusieurs centaines de gènes. Dans le cas de maladies présentant une très grande hétérogénéité génétique, la constitution d'un panel n'incluant que les gènes dont le lien avec le phénotype du patient est certain s'avère particulièrement laborieuse et chronophage en pratique clinique. Le recours à des panels comprenant tous les gènes connus associés à un groupe de maladies (les troubles du développement par exemple) s'impose donc la plupart du temps. De plus, l'un des apports du séquençage à haut débit étant la mise en évidence d'un spectre de phénotypes plus large associé à un gène donné, renoncer à séquencer des gènes que le généticien juge a priori peu susceptibles de causer la maladie d'un patient pourrait limiter les chances d'obtenir un diagnostic dans certains cas (Cornec-Le Gall et al., 2018) (Santoro et al., 2018).
L'association de certains gènes avec plusieurs phénotypes différents représente une autre explication de l'impossibilité de prévenir totalement la survenue de découvertes inattendues. L'inclusion justifiée de ces gènes dans un panel correspondant à l'une des maladies qu'ils peuvent causer conduit nécessairement au risque de détection de mutations liées à un autre phénotype. Le gène APOE (MIM 107741) par exemple, lorsqu'il est muté,
10 peut mener à une hyperlipoprotéinémie de type III, à la maladie d'Alzheimer ou à une glomérulopathie. L'analyse d'un panel ciblant des maladies rénales en vue d'identifier la cause d'une glomérulopathie est ainsi à même d'aboutir à la découverte d'une prédisposition à la maladie d'Alzheimer. De même, le gène BRCA2 (MIM 600185), lié à un trouble du développement dans le contexte d'une anémie de Fanconi, s'avère en outre être un des gènes majeurs responsables d'une prédisposition au cancer du sein.
1.3. Les variants de signification incertaine
Les variants de signification incertaine correspondent à des trouvailles génétiques dont l'impact sur la santé est inconnu. Ils incluent des variants n'ayant jamais été rapportés auparavant et pouvant être pathogènes ou bénins, ainsi que des variants dans un gène d'intérêt qui peuvent mener à des phénotypes différents et dont on ignore l'effet prévisible dans un cas spécifique (Richards et al., 2015) (Noone and Knowles, 2001) (Crawford et al., 2013). Leur présence est loin d'être anecdotique puisque chaque individu est porteur de centaines de variants de signification incertaine conduisant potentiellement à la perte de fonction d'une protéine (Cooper and Shendure, 2011). L'analyse de nombreux gènes, de l'exome ou du génome, augmente considérablement la probabilité de mettre en évidence de tels résultats.
La détermination du caractère pathogène ou bénin d'un variant n'ayant pas été identifié préalablement en relation avec un phénotype particulier s'avère extrêmement difficile. Elle se fonde sur la fréquence allélique du variant dans la population générale, sur la conservation de l'acide aminé concerné, sur les effets prévisibles du variant sur la fonction de la protéine et sur les résultats des tests fonctionnels publiés (Di Resta et al., 2018a) (Thompson et al., 2014).
Des outils bioinformatiques tenant compte de plusieurs de ces paramètres, comme Sift, Polyphen et Mutation Taster, ont été développés mais aboutissent fréquemment à des faux positifs, des faux négatifs ou à des conclusions contradictoires (Di Resta et al., 2018a) (Adzhubei et al., 2010). L'approche proposée conjointement par l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) et l'Association for Molecular Pathology (AMP), visant à classer les variants comme bénins, probablement bénins, de signification incertaine, probablement pathogènes ou pathogènes, combine l'utilisation d'outils bioinformatiques à d'autres critères comme la ségrégation des variants dans la famille (Richards et al., 2015).
L'adoption des recommandations de l'ACMG et de l'AMP sur le plan international a pour effet positif d'harmoniser l'interprétation des variants au sein des différents laboratoires. Toutefois, elle ne permet pas de catégoriser chaque trouvaille sans ambiguïté (Azzariti et al., 2018).
Initialement prévues pour être appliquées dans divers domaines de la génétique, les directives de l'ACMG et de l'AMP nécessitent une spécification des critères en fonction des pathologies et des gènes analysés (Gelb et al., 2018) (Ghouse et al., 2018) (Rivera-Muñoz et al., 2018).
Ainsi, certaines règles d'interprétation des variants ne s'appliquent pas à certains gènes. De
11 même, la fréquence allélique au-dessus de laquelle un variant est considéré comme bénin varie selon le gène en question et le poids accordé à la ségrégation familiale dans l'établissement de la pathogénicité d'un variant n'est pas identique pour toutes les maladies.
L'expertise de spécialistes dans les divers sous-domaines de la génétique est donc nécessaire pour implémenter les règles de l'ACMG et de l'AMP en pratique clinique, mais elle ne suffit toutefois pas pour aboutir à une conclusion certaine quant à la nature pathogène ou bénigne de chaque variant (Kelly et al., 2018). Les directives de l'ACMG et de l'AMP conduisent encore fréquemment à la classification de variants comme étant de signification incertaine, statut qui ne peut dès lors être clarifié sans que l’on dispose de nouvelles données.
Alors que les VUS dans des gènes soupçonnés d'être à l'origine de la maladie d'un patient ne représentent pas un problème nouveau en génétique, le SHD permet maintenant de trouver des variants de signification incertaine dans des gènes non liés au diagnostic du patient. L'incertitude liée à ces variants apparaît particulièrement difficile à gérer lorsqu'il s'agit d'un gène pouvant mener à une maladie évitable ou traitable chez un patient qui ne présente aucun symptôme pour cette maladie particulière. L'attribution erronée du caractère bénin à une découverte en réalité pathogène empêchera un patient d'accéder à une prévention ou un traitement, mais l'erreur inverse s'avère tout aussi grave. La classification d'un variant comme pathogène alors qu'il est bénin est susceptible de donner lieu à des mesures aussi lourdes qu'inutiles. On a par exemple rapporté l'implantation de défibrillateurs cardiaques sur la base d’une classification incorrecte d'un variant comme causant un syndrome du QT long (Kelly et al., 2018) (Gaba et al., 2016). Les découvertes additionnelles en cas d'analyses par SHD, et en particulier les VUS, représentent donc un défi considérable pour les généticiens médicaux. Le processus de consentement éclairé doit être repensé compte tenu de la quantité d'information, de sa complexité et de son incertitude inhérente.
1.4. Défi du consentement éclairé avant une analyse par séquençage à haut débit
Quelle que soit la méthode de diagnostic utilisée, le processus de consentement éclairé revêt une importance particulière en génétique clinique, les tests génétiques pouvant fournir des informations très sensibles sur l'état de santé actuel et futur des patients ainsi que sur les risques pour leurs apparentés. Les résultats génétiques constitutionnels sont toujours irréversibles et, pour la plupart des maladies testées, il n'existe actuellement que peu ou pas de prévention ou de traitement. Par conséquent, le consentement éclairé obtenu dans le cadre d’une consultation non directive fait partie des bonnes pratiques en matière d'analyse génétique depuis le début (Resta, 1997).
12 Jusqu'à récemment, les procédures de consentement éclairé dans ce domaine préparaient les patients à une réponse à une question diagnostique spécifique, en fournissant des informations sur les faits médicaux (diagnostic, pronostic, prévention et traitement), les faits génétiques (y compris les risques pour les membres de la famille), ainsi que les avantages et risques possibles de l'analyse. Le conseil génétique avant une analyse génétique est à la fois une exigence de bonne pratique et une obligation légale en Suisse. Dans le cas d'une analyse présymptomatique, prénatale ou de planification familiale, le consentement éclairé doit être signé par le patient (art. 14 LAGH) 1.
Un conseil génétique approprié et un processus de consentement éclairé restent essentiels dans le cas des analyses par séquençage à haut débit. Cependant, en raison de la quantité de résultats obtenus grâce à cette nouvelle technologie, l'émergence de cette approche dans les soins cliniques soulève de nouveaux défis liés à l'information des patients, défis qui doivent être étudiés en détail.
L'élaboration d'une procédure appropriée de consentement éclairé pour l'analyse par SHD n'est en effet pas un simple problème logistique qui pourrait être réglé en consacrant plus de ressources au conseil. Il s'agit d'un défi conceptuel majeur à relever dans le contexte du séquençage à haut débit. Avant un test par SHD, une description détaillée du diagnostic, du pronostic, de la prévention, du traitement et de la transmission génétique couverts par les procédures de consentement éclairé ne peut être fournie pour tous les résultats possibles a priori. Déjà lorsqu'il est question d'un seul test dans le cadre d’une analyse génétique classique, les patients ont tendance à être saturés d'informations assez vite. En fait, aucun être humain ne pourrait absorber la quantité d'information potentiellement disponible grâce au séquençage à haut débit, informations dont les implications sont en grande partie inconnues de toute façon (Biesecker et al., 2012). De plus, les nombreux résultats obtenus pourraient être réinterprétés à l'avenir, puisque les progrès scientifiques futurs et des outils bioinformatiques plus puissants fourniront probablement des connaissances supplémentaires sur les variants actuellement identifiés (Yu et al., 2013). Les patients qui entreprennent des procédures diagnostiques basées sur le SHD risquent donc d'être confrontés à des trouvailles inattendues à un moment ultérieur, impliquant un processus de prise de connaissance des résultats à long terme.
1.5. Recommandations controversées
Reconnaissant l'importance des nouveaux défis du séquençage à haut débit en clinique, diverses organisations professionnelles actives dans le domaine de la génétique
1 Loi fédérale du 8 octobre 2004 sur l'analyse génétique humaine (LAGH), entrée en vigueur le 1er avril 2007; RS 810.12.
13 médicale ont publié des recommandations préliminaires de bonnes pratiques (Green et al., 2013) (Matthijs et al., 2016) (Zawati et al., 2014) (Deutsche Gesellschaft für Humangenetik, 2013). Le contraste entre l'approche américaine et européenne s'avère particulièrement intéressant.
En 2013, l'American College of Medical Genetics and Genomics a recommandé l'analyse, en plus des gènes associés à la maladie d'un patient majeur ou mineur, d'une liste établie de 57 gènes considérés comme médicalement actionnables (Green et al., 2013).
Aucune option de refus de cette analyse complémentaire n'était alors prévue pour les patients, dont le seul choix consistait par conséquent à renoncer au diagnostic génétique de leur maladie en cas de désaccord. Cette proposition a rapidement suscité de vives critiques portant notamment sur la difficulté d'évaluer la pathogénicité des variants qui pourraient être identifiés dans les 57 gènes et sur l'affront au principe d'autonomie que représentent les recommandations en niant le droit des patients de ne pas connaître les résultats additionnels (Wolf et al., 2013) (Allyse and Michie, 2013) (Townsend et al., 2013).
En réponse à ces objections, une version corrigée des recommandations a été publiée (ACMG Board of Directors, 2015), prévoyant la possibilité pour les patients de ne pas subir l'analyse des 57 gènes supplémentaires. La liste des gènes actionnables selon l'ACMG est régulièrement mise à jour par une commission qui se base, pour l'inclusion d'un nouveau gène, sur la sévérité de la maladie qu'il peut causer, la probabilité d'apparition de celle-ci, l'efficacité d'interventions spécifiques et le degré de connaissances actuelles sur le gène et la maladie associée (Kalia et al., 2017). La table 1 présente la liste des 59 gènes considérés comme actionnables à ce jour par l'ACMG, de même que le ou les phénotypes auxquels ils sont associés.
La Société européenne de génétique humaine (ESHG), quant à elle, aborde la problématique des trouvailles inattendues d'une manière radicalement opposée. Elle plaide en effet explicitement en faveur de l'utilisation d'une approche ciblée du SHD, c'est-à-dire la sélection et l'analyse personnalisées d'un ensemble de gènes afin de limiter les découvertes non sollicitées ou non interprétables (Matthijs et al., 2016). L'élaboration d'une politique relative à la gestion des trouvailles secondaires qui pourraient néanmoins émerger revient à chaque centre de génétique médicale et les patients doivent être informés du contenu de celle- ci.
Etant donné la probabilité de résultats secondaires en cas d'analyses par séquençage à haut débit, diverses organisations professionnelles internationales insistent sur l'importance d'une information des patients lors de la consultation pré-séquençage. Elles soulignent la nécessité d'un processus adéquat de consentement éclairé, donnant aux patients suffisamment d'informations pour qu'ils puissent prendre des décisions véritablement éclairées concernant leurs soins médicaux. Cependant, un consensus sur des solutions concrètes pour le contenu
14 détaillé de ce processus crucial fait encore défaut (Matthijs et al., 2016) (ACMG Board of Directors, 2015) (Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues, 2013) (Zawati et al., 2014) (Fowler et al., 2018).
En Suisse, un formulaire de consentement a été rédigé par la Société Suisse de Génétique Médicale et modifié pour la dernière fois en 2015 (voir annexe 1). Celui-ci offre la possibilité aux patients de recevoir trois types d’informations : les prédispositions à une maladie dont les symptômes peuvent être traités et dont l’apparition et l’évolution peuvent être surveillées et/ou influencées médicalement, les prédispositions à une maladie pour laquelle il n’existe actuellement pas de traitement et les états de porteur (sain) pour une maladie récessive pouvant survenir dans la descendance ou chez des apparentés.
Des questions restent cependant ouvertes. Le choix de la possibilité d'une prévention ou d'un traitement médical comme seul critère de classification de la multitude de résultats secondaires possibles ne représente pas la seule option envisageable. Une réflexion autour de solutions alternatives et de leur pertinence pour les patients, alimentée par le vécu des patients eux-mêmes, serait bénéfique. De même, la gestion des variants de signification incertaine ne fait pas l'objet de recommandations et demeure problématique. Une analyse détaillée de leur utilité pour les patients et du lien entre respect de l'autonomie de ceux-ci et retour de variants incertains apporterait des pistes intéressantes pour la pratique clinique.
1.6. Objectif de la présente thèse
L'objectif de la présente thèse consiste à aborder le consentement éclairé dans le contexte des analyses par séquençage à haut débit sous deux angles complémentaires. D'une part, nous examinerons l'impact des trouvailles inattendues pour les patients afin de présenter l'information relative aux résultats secondaires possibles d'une manière pertinente pour eux.
D'autre part, nous mènerons une réflexion autour de la signification et des implications, pour le généticien, du respect de l'autonomie des patients dans le contexte particulier des analyses génomiques.
Pour ce faire, après une discussion initiale des particularités de la problématique des résultats secondaires en génétique en comparaison avec d'autres domaines de la médecine (chapitre 2), nous proposerons au chapitre 3 une mise en œuvre concrète de la notion d'actionnabilité des trouvailles inopinées. Celle-ci sera basée sur le type de décisions que la connaissance de ces informations génétiques pourrait permettre aux patients.
L'étude de la signification du respect de l'autonomie des patients dans le contexte des analyses par séquençage à haut débit consistera, au chapitre 4, à présenter la définition traditionnelle de l'autonomie en bioéthique proposée par Tom Beauchamp et James Childress et l'analyse de ses implications dans le contexte des tests génétiques par SHD. Nous
15 évoquerons également des définitions alternatives plus exigeantes et discuterons leur apport et leur implémentation en génétique clinique.
Une recherche empirique sur les préférences et les motivations des patients quant au retour de résultats inattendus, présentée au chapitre 5 et discutée au chapitre 6, apportera un éclairage à la fois sur la classification des résultats secondaires et sur la mise en œuvre des différentes versions de l'autonomie. Elle révélera également des facteurs liés à la consultation limitant l'autonomie des patients et des pistes de solution seront proposées.
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Table 1. Liste des gènes médicalement actionnables selon l’American College of Human Genetics and Genomics, Source : Kalia et al. 2017
Gene MIM gene Phenotype BRCA1 113705
Hereditary breast and ovarian cancer BRCA2 600185
TP53 191170 Li-Fraumeni syndrome STK11 602216 Peutz-Jeghers syndrome MLH1 120436 Lynch syndrome MSH2 609309
MSH6 600678 PMS2 600259
APC 611731 Familial adenomatous polyposis
MUTYH 604933 MYH-associated polyposis; adenomas, multiple colorectal, FAP type 2; colorectal adenomatous polyposis, autosomal recessive, with pilomatricomas
BMPR1A 601299 Juvenile polyposis SMAD4 600993
VHL 608537 Von Hippel–Lindau syndrome MEN1 613733 Multiple endocrine neoplasia type 1
RET 164761 Multiple endocrine neoplasia type 2 RET 164761 Familial medullary thyroid cancerd PTEN 601728 PTEN hamartoma tumor syndrome
RB1 614041 Retinoblastoma
SDHD 602690 Hereditary paraganglioma-pheochromocytoma syndrome SDHAF2 613019
SDHC 602413 SDHB 185470
TSC1 605284 Tuberous sclerosis complex TSC2 191092
WT1 607102 WT1-related Wilms tumor NF2 607379 Neurofibromatosis type 2
COL3A1 120180 Ehlers-Danlos syndrome, vascular type
FBN1 134797 Marfan syndrome, Loeys-Dietz syndromes, and familial thoracic aortic aneurysms and dissections TGFBR1 190181
TGFBR2 190182 SMAD3 603109 ACTA2 102620 MYH11 160745
MYBPC3 600958 Hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy MYH7 160760
TNNT2 191045 TNNI3 191044 TPM1 191010 MYL3 160790 ACTC1 102540 PRKAG2 602743 GLA 300644 MYL2 160781 LMNA 150330
RYR2 180902 Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia PKP2 602861 Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
DSP 125647 DSC2 125645 TMEM43 612048 DSG2 125671
KCNQ1 607542 Romano-Ward long-QT syndrome types 1, 2, and 3, Brugada syndrome KCNH2 152427
SCN5A 600163
LDLR 606945 Familial hypercholesterolemia APOB 107730
PCSK9 607786
ATP7B 606882 Wilson disease
OTC 300461 Ornithine transcarbamylase deficiency RYR1 180901 Malignant hyperthermia susceptibility CACNA1S 114208
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2. Les trouvailles inattendues : une problématique nouvelle ?
Une majorité des commentateurs sont d’avis que les nouveaux défis éthiques suscités par le séquençage à haut débit doivent être résolus pour que cette technique puisse être intégrée avec succès en pratique clinique. D'autres argumentent que les problèmes posés par le SHD sont conceptuellement les mêmes que ceux rencontrés lors de tout autre test diagnostique aboutissant à une grande quantité de données (Biesecker et al., 2012). A cet égard, la comparaison avec l’imagerie médicale est parlante. En effet, comme le séquençage à haut débit, les techniques d’imagerie ont un aspect "panoramique". En visualisant un organe ou une partie du corps, elles donnent accès à des informations potentiellement significatives qui vont au-delà de celles qui sont recherchées et qui ont motivé l’examen. Dans ce chapitre, nous examinerons dans quelle mesure les trouvailles secondaires dans le contexte des analyses par séquençage à haut débit représentent un cas particulier, non réductible à ces situations plus classiques. Nous commencerons par argumenter que le caractère problématique des résultats inattendus tient à différents types d'incertitude associés à ceux-ci.
Dans un deuxième temps, nous rechercherons l'existence de ces niveaux d'incertitude en cas d'utilisation d'autres méthodes de diagnostic moléculaire. Finalement, nous analyserons les similarités et les différences entre découvertes inopinées dans le contexte d'examens d'imagerie médicale et de tests génétiques par séquençage à haut débit.
2.1. Incertitude associée aux résultats des analyses par séquençage à haut débit
Imaginons que la quantité de trouvailles possibles à la suite d’une analyse par séquençage à haut débit permette une discussion de chacune d'entre elles avec les patients, que les variants identifiés soient toujours clairement bénins ou pathogènes et que le phénotype auquel une découverte conduit puisse être aisément prédit. Dans un tel scénario, aucun enjeu éthique particulier ne serait soulevé par l'utilisation du SHD en génétique médicale.
Cependant dans la pratique réelle et dès lors que beaucoup de gènes sont analysés, l'incertitude associée aux données obtenues est omniprésente. Elle se situe à plusieurs niveaux : le pronostic de la maladie après découverte de la mutation causale, le lien entre certains variants détectés et la maladie investiguée, les maladies non liées à la pathologie du
18 patient et pour lesquelles des prédispositions peuvent être trouvées, et finalement la pathogénicité des variants identifiés (Pyeritz, 2017).
Quand bien même le présent travail se focalise sur les résultats inattendus émergeant lors d'une analyse par séquençage à haut débit, il n'est pas inutile de rappeler que la découverte d'une mutation pathogène dans un gène incontestablement lié à la maladie investiguée n'est pas pour autant synonyme de pronostic sans ambiguïté. Par exemple, la mise en évidence d'un variant pathogène chez un individu asymptomatique dont un apparenté est atteint d'une cardiomyopathie et qui est porteur de la même mutation ne permet pas d'affirmer que l'évolution des symptômes sera similaire dans les deux cas. En raison de la pénétrance réduite de ces maladies, en général dominantes, le patient ne développera peut-être pas de symptômes. En outre, l'expressivité étant variable, la gravité des éventuelles manifestations de la maladie ne peut être anticipée (Bennett et al., 2019) (Wilcox and Hershberger, 2018).
Le lien entre variant identifié et maladie d'un patient représente une seconde source fréquente d'incertitude. La ségrégation familiale du variant s'avère de la plus haute importance pour établir une corrélation entre génotype et phénotype. En effet, la probabilité qu'une trouvaille soit à l'origine de la maladie d'un patient diminue lorsqu'elle n'est pas retrouvée chez tous les membres affectés de la famille ou, à l’inverse, lorsqu'elle est présente chez des individus qui ne sont pas malades (Quintáns et al., 2014). Cependant, déterminer quels sont les individus atteints n'est pas toujours une tâche triviale, en particulier en cas de maladie à apparition tardive et provoquant des symptômes de gravité variable. De même, il arrive que des symptômes similaires à ceux du patient résultent en réalité de phénocopies, dues à d'autres causes génétiques ou environnementales. Ainsi, un réexamen de 160 familles concernées par une maladie de Parkinson a révélé que 1.3 % des apparentés atteints étaient en réalité des phénocopies (Quintáns et al., 2014) (Klein et al., 2011). Or la difficulté de déterminer avec certitude quelles sont les personnes atteintes entraîne une autre difficulté, celle de reconnaître le mode d'hérédité de la maladie, un élément crucial pour confirmer le lien entre variant identifié et phénotype. Si l’on présuppose un mode de transmission donné et ses conséquences en termes de variants attendus (une seule mutation en cas de maladie dominante, deux variants homozygotes en cas de consanguinité), et que l'hypothèse est erronée, cela risque de fausser les conclusions quant à la corrélation entre génotype et phénotype (Quintáns et al., 2014). On notera finalement que, dans des cas exceptionnels, un patient peut souffrir de deux maladies génétiques simultanément et, par conséquent, présenter un phénotype inhabituel qui cumule les symptômes des deux pathologies (Ardissone et al., 2014). Il est alors très difficile d'être sûr du lien de causalité entre un variant identifié, qui ne peut expliquer qu’une partie des symptômes, et le tableau clinique du patient.
Une troisième source d'incertitude en cas d'analyses par séquençage à haut débit concerne les trouvailles secondaires qui peuvent survenir. En raison du nombre de résultats potentiels, une discussion de chacun d'entre eux avec les patients n'est pas réalisable. Comme
19 cela sera développé au chapitre suivant, la seule stratégie envisageable consiste à catégoriser les informations possibles. Cependant, les catégories généralement utilisées pour décrire l'ensemble des trouvailles s'avèrent particulièrement vagues et ne permettent pas aux patients de se représenter concrètement à quelles maladies ces résultats correspondent. Les entretiens que nous avons menés avec des patients et des parents de jeunes patients, présentés au chapitre 5, révèlent d'ailleurs que nombre d'entre eux sont incapables de citer spontanément un exemple de maladie qui pourrait être découverte fortuitement. A noter en outre que l'incertitude quant au pronostic qui découle de l'identification de certains variants s'applique également aux résultats secondaires et est susceptible de compliquer encore davantage la situation.
Finalement, comme développé au chapitre 1, le caractère pathogène ou bénin d'un variant est souvent très difficile à déterminer. La plupart des variants identifiés sont en effet de signification incertaine. Préalablement à toute réflexion sur le lien entre un variant et un phénotype et à ses implications sur un pronostic, les généticiens doivent donc résoudre la question plus fondamentale du réel effet délétère de ce variant.
2.2. Incertitude associée aux résultats d'autres analyses moléculaires
Le séquençage par la méthode de Sanger et l'analyse des chromosomes par puce à ADN (ACPA, en anglais CGH array), deux autres méthodes majeures de diagnostic moléculaire, peuvent également engendrer les quatre types d'incertitude décrits dans le contexte du SHD. Cependant, nous montrerons que la fréquence des trouvailles dont le lien avec le diagnostic est incertain ou absent s'avère beaucoup moins élevée en cas d'utilisation de ces deux méthodes. Dans les prochains paragraphes, nous ne reviendrons pas sur la difficulté de prédire le pronostic des patients chez lesquels une mutation pathogène a été identifiée, difficulté similaire à celle détaillée dans la section précédente pour les analyses par SHD.
Nous n'aborderons pas non plus les variants de signification incertaine qui posent des problèmes identiques d'interprétation quelle que soit la méthode de diagnostic moléculaire utilisée. Nous nous focaliserons sur les trouvailles inattendues et discuterons leur nature ainsi que leur probabilité d'apparition.
Il est intéressant de constater que le séquençage par la méthode de Sanger, ne permettant l'analyse que d'un petit nombre de gènes en raison d'un séquençage en série, est néanmoins susceptible d'aboutir à des résultats incertains ou fortuits. La complexité de l'interprétation des variants détectés dans le gène CFTR (MIM 602421) en est une illustration particulièrement parlante (Girodon-Boulandet et Costa, 2005).
20 Des mutations du gène CFTR sont à l'origine de la mucoviscidose, une maladie associant une atteinte pulmonaire à des troubles digestifs. Cependant, des mutations dans ce gène peuvent également aboutir à des formes monosymptomatiques de l'adulte, comme une infertilité masculine par absence des canaux déférents (Noone and Knowles, 2001) (Bombieri et al., 2011).
La corrélation entre génotype et phénotype s'avère difficile à établir et induit fréquemment une incertitude quant au rôle réel d'un variant identifié pour expliquer le phénotype spécifique d'un patient. Une classification des variants selon leur sévérité a certes été proposée, mais elle repose sur des tests fonctionnels qui ne peuvent être pratiqués de manière routinière pour évaluer l'effet des nouvelles mutations mises en évidence (Foil et al., 2018) (Castellani et al., 2008). De plus, une expressivité variable existe. Une même mutation est en effet retrouvée dans des tableaux cliniques différents. Par exemple, la substitution R117H est présente en France sur 0.1 à 0.2 % des allèles de patients atteints de mucoviscidose et sur 4.4 % des allèles de patients souffrant d'infertilité par absence des canaux déférents (Girodon-Boulandet et Costa, 2005).
Des trouvailles inattendues ont également été documentées en cas de séquençage du gène CFTR par exemple dans le contexte de l'investigation d'une infertilité masculine. Des variants suggérant l'existence de complications digestives ou respiratoires encore non diagnostiquées et nécessitant un suivi ont ainsi été détectés (Wosnitzer, 2014). Il convient toutefois de garder à l'esprit que de telles trouvailles sont extrêmement rares, bien que rencontrées en pratique clinique. Le séquençage par la méthode de Sanger limitant le nombre de gènes qu'il est possible d'analyser, les variants identifiés sont presque toujours en lien avec la maladie des patients. Les rares résultats qui ne le sont pas peuvent en principe être anticipés et les patients en être informés (Nelen and Veltman, 2012).
L'analyse des chromosomes par puce à ADN permet la détection de déséquilibres chromosomiques de très petite taille. Elle consiste à comparer l'ADN d'un patient à un ADN témoin, tous deux déposés sur une puce à ADN et marqués par un fluorochrome de couleur différente. Une déviation significative du ratio d'intensité des deux fluorochromes dans une région génomique suggère la présence d'une variation du nombre de copies d'un ou plusieurs gènes (délétion ou duplication) (Bejjani and Shaffer, 2006). Après avoir initialement été développée pour l'investigation des déséquilibres génomiques en cas de cancer, l'ACPA a progressivement remplacé le caryotype conventionnel dans la stratégie diagnostique de la déficience intellectuelle, des anomalies congénitales multiples, des retards de développement, de l'autisme et des fausses couches à répétition (Shinawi and Cheung, 2008).
L'ACPA examinant le génome entier, la corrélation entre une variation identifiée du nombre de copies et le phénotype spécifique d'un patient peut s’avérer incertaine. Comme dans le contexte d'analyses par SHD, la coexistence de plusieurs maladies, compliquant
21 l'établissement d'un lien entre les résultats moléculaires obtenus et le tableau clinique des patients, a été rapportée en cas d'ACPA. En plus d'un syndrome de Down, un syndrome de Marfan a ainsi été identifié chez un patient présentant un phénotype plus sévère qu'attendu en cas de trisomie du chromosome 21 uniquement (Zarate et al., 2015). Face à des symptômes inhabituels, il est donc difficile pour un médecin de déterminer si ceux-ci représentent un nouveau phénotype associé à une insertion ou une délétion, ou s'il convient de poursuivre les investigations (Zarate et al., 2015).
En outre, l'analyse des chromosomes par puce à ADN, comme le SHD, aboutit aussi parfois à des résultats sans rapport avec l'indication du test (Ferreirós-Martínez et al., 2014) (Lefebvre et al., 2016) (Schluth-Bolard et al., 2010) (Boone et al., 2013). Citons à titre d'exemple une délétion du gène p53 (MIM 191170), augmentant le risque de cancer de 50 % au cours des trois premières décennies, identifiée chez un garçon de 7 ans présentant une déficience visuelle grave, une hypotonie musculaire, un retard psychomoteur et des convulsions mais pas de tumeur (Schwarzbraun et al., 2009). La découverte fortuite qu'un patient est porteur sain d'un allèle causant une maladie récessive apparaît également possible en cas d'ACPA. Ainsi, un variant récessif pour un parkinsonisme précoce chez un garçon de 5 ans investigué pour une déficience intellectuelle a été identifié (Netzer et al., 2009).
L'émergence de résultats inattendus lors d’une analyse des chromosomes par puce à ADN a conduit les praticiens à s'interroger sur l'information à fournir aux patients et sur la manière d'adapter le processus de consentement éclairé (Netzer et al., 2009). Des recherches sont également menées afin de comprendre les préférences des parents dont un enfant a subi une ACPA quant aux trouvailles inattendues (Christenhusz et al., 2014). Le débat généré autour de la problématique des découvertes fortuites semble néanmoins moins vif que lorsqu'il s'agit de séquençage à haut débit.
Une explication de cet état de choses pourrait résider dans la fréquence plus faible de résultats inattendus en cas d'ACPA. Etant donné la difficulté d'établir avec certitude la pathogénicité d'un résultat génétique présentée au chapitre 1, il convient d'interpréter les chiffres à disposition avec précaution. Cependant, il semble que la découverte d'une variation du nombre de copies ayant une implication clinique pour les patients ne concerne qu'un petit pourcentage d'entre eux, alors que des résultats inattendus à la suite d’une analyse de nombreux gènes par SHD émergent pratiquement chez chaque individu.
Une étude a ainsi avancé que la fréquence des états de porteur détectés lors d’une ACPA concernerait 2 % des patients (García-Acero et al., 2018). Des variations du nombre de copies affectant un gène unique prédisposant à une maladie dominante apparaissant à l'âge adulte seraient retrouvées chez 0.9 % des individus et des variations du nombre de copies impliquant jusqu'à 20 gènes et prédisposant à un cancer à l'âge adulte chez 0.3 % (Boone et al., 2013). Par opposition, l'analyse par séquençage à haut débit limitée à la liste des gènes
22 actionnables de l'ACMG a révélé en moyenne 1.69 variants par patient (Jurgens et al., 2015).
L'étude de l'exome de 250 patients a quant à elle abouti à la mise en évidence de une à trois mutations délétères non liées à la maladie investiguée par individu et à la découverte de 17 à 41 VUS sans lien avec le diagnostic (Yang et al., 2013).
2.3. Incertitude des résultats d'examens d'imagerie médicale
Un recours croissant aux examens d'imagerie en médecine ainsi que la résolution toujours plus fine des images résultent en une forte augmentation de la prévalence des trouvailles fortuites dans ce domaine (Weckbach et al., 2014) (Freda et al., 2011) (Hitzeman and Cotton, 2014). La problématique liée à ces découvertes inattendues, communément appelées incidentalomes, est devenue telle qu'elle a récemment été qualifiée de "crise de la médecine moderne" (O’Sullivan et al., 2018) (Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues, 2013). Comme pour les analyses par séquençage à haut débit, des recommandations ont été émises afin que le risque d'incidentalome soit discuté avec les patients avant un scanner (Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues, 2013).
Cependant, en pratique, l'information et le consentement des patients s'avèrent largement insuffisants (Kole and Fiester, 2013). Un sondage mené auprès de 91 directeurs de départements de radiologie a par exemple révélé que, lorsque les risques associés à une tomodensitométrie sont abordés avec les patients, les résultats inattendus ne sont pas mentionnés. Les seules complications évoquées concernent les réactions allergiques et la néphrotoxicité (Lee et al., 2006).
L'une des raisons avancées pour expliquer le manque d'information des patients correspond à la difficulté d'estimer la prévalence des incidentalomes, car elle dépend fortement de la technique d'imagerie utilisée et de l'organe examiné. Selon une étude systématique, elle varierait de moins de 5 % à plus de 30 % selon les examens (O’Sullivan et al., 2018).
La problématique des incidentalomes en imagerie rappelle donc beaucoup celle des résultats secondaires en cas de séquençage à haut débit. Comme le montre la table 2, les différents types d'incertitude associés aux trouvailles génomiques inattendues sont par ailleurs aussi applicables aux incidentalomes. Comme en génomique, il est possible de détecter en imagerie des résultats dont le lien avec la maladie investiguée est incertain ou absent, et dont la pathogénicité est certaine ou incertaine.
23
Table 2. Exemples de trouvailles en imagerie correspondant aux quatre classes de résultats génétiques secondaires
Sans lien avec la maladie Lien avec la maladie incertain Pathogénicité
certaine
embolies pulmonaires chez des patients investigués pour une coronaropathie au moyen d’une tomographie à détecteurs multiples assistée par ordinateur
endocardite chez un patient fébrile investigué par échocardiographie
Pathogénicité incertaine
nodule thyroïdien détecté par CT scan chez un patient investigué pour une bronchite chronique
nodule pulmonaire chez un patient investigué pour une bronchite chronique
Toutefois, malgré les points communs entre les types de trouvailles secondaires en imagerie et en génomique ainsi que les nouveaux défis qui en découlent en matière de consentement éclairé des patients, ces deux champs de la médecine présentent certaines différences importantes à relever.
D'une part, il est très probable, lors d'une analyse par séquençage à haut débit d'un très grand nombre de gènes, de l'exome ou du génome, d'identifier plusieurs résultats inattendus et de multiples variants de signification incertaine. Une telle situation, qui complique considérablement le conseil pré-séquençage puis la communication des résultats, semble beaucoup moins courante en cas d'examens d'imagerie.
En outre, les données génétiques sont uniques en raison de leur impact sur la santé d'autres membres de la famille des patients, impact généralement absent en cas de découverte d'un incidentalome. Les variants génétiques étant corrélés entre personnes apparentées, les prédispositions fortuitement mises en évidence chez un individu fournissent donc une indication du risque pour ses proches, qui ne désirent pas nécessairement connaître cette information.
Une troisième distinction essentielle concerne la notion de statut de porteur. Celle-ci ne s'applique pas aux trouvailles en imagerie, alors qu'elle est omniprésente en génétique. Les implications en termes de choix reproductifs sont certes limitées lorsque la maladie est récessive (en absence de consanguinité), la probabilité qu'un conjoint ait une mutation dans le même gène étant très faible. Le cas des états de porteur pour des maladies récessives liées au chromosome X chez des patientes s'avère cependant beaucoup plus délicat. Il est vrai qu’une femme portant un tel variant n'est en principe pas à risque de développer la maladie mais ses fils auront en revanche une probabilité de 50% d'être atteints de pathologies parfois graves.
Finalement, la signification de la notion de pathogénicité incertaine n'est pas équivalente en génomique et en imagerie. En imagerie, les résultats de pathogénicité incertaine peuvent souvent être clarifiés à l'aide d'autres tests diagnostiques. Il est donc très rare que les résultats d'imagerie demeurent définitivement incertains, alors que l'importance
24 clinique des variants génétiques reste souvent inconnue. En d'autres termes, en imagerie, l'incertitude concerne l'utilité d'effectuer des tests supplémentaires plutôt que les résultats eux- mêmes, alors qu'en génétique des tests complémentaires ne sont souvent pas disponibles.
En conclusion, la problématique des résultats fortuits semble donc moins compliquée en imagerie qu'elle l'est en génomique. Les incidentalomes sont certes déplaisants pour les patients mais ils appellent souvent une action qui permet de détecter et de traiter à temps une pathologie. En génomique, la majorité des trouvailles ne représentent pas un tel gain de chance pour les patients, expliquant sans doute le malaise des généticiens face à de telles découvertes.
2.4. Conclusion
Les trouvailles inattendues émergeant à la suite d’une analyse par séquençage à haut débit ne représentent pas une problématique inédite puisqu'elles concernent également les analyses par puce à ADN, même si elles semblent moins fréquentes lors de ce test. Les praticiens dans ce domaine sont actuellement confrontés aux mêmes interrogations sur l'information des patients et le processus de consentement éclairé.
La comparaison entre SHD et imagerie s'avère pertinente en raison des similarités entre trouvailles secondaires pouvant émerger dans ces deux domaines. Elle présente toutefois certaines limites liées à la nature particulière des données génétiques, des informations qu'elles fournissent sur les autres membres d'une famille, de l'existence des états de porteur et de l'absence d'investigation complémentaire à disposition pour élucider la signification de variants, dès lors que ceux-ci n'ont encore jamais été rapportés.
Les réflexions menées autour de l'actionnabilité des trouvailles génomiques secondaires et du respect de l'autonomie des personnes concernées pourront également apporter un éclairage sur le consentement en cas d'analyse par puce à ADN et, dans une certaine mesure, sur l'information des patients entreprenant des examens d'imagerie médicale.
Néanmoins, c’est bien dans le contexte du SHD que ces problèmes sont les plus aigus.
