Le séquençage à haut débit permet l'analyse de grands panels de gènes, de l'exome ou du génome. Il représente une avancée majeure dans le diagnostic des maladies mendéliennes génétiquement hétérogènes. Cependant, cette technique aboutit également à la découverte de trouvailles inattendues et de résultats de signification incertaine qui compliquent considérablement le processus d'information des patients.
Les procédures de consentement en place avant le recours au SHD prévoyaient une description détaillée du diagnostic, du pronostic, de la prévention, du traitement et de la transmission des maladies auxquelles le test se rapportait. En cas de séquençage d'un grand nombre de gènes par SHD en revanche, une telle information ne peut être fournie pour tous les résultats possibles et le consentement éclairé doit être repensé.
La problématique des résultats secondaires en cas d'analyse par SHD et ses implications sur le consentement éclairé se retrouvent également lors d'analyse des chromosomes par puce à ADN, mais dans une moindre mesure. De même, des examens d'imagerie médicale sont susceptibles de mettre en évidence des incidentalomes, dont la nature diffère cependant des trouvailles secondaires en génétique. Les informations que celles-ci fournissent sur les autres membres de la famille, la notion de statut de porteur et l'absence d'examen complémentaire à disposition pour clarifier la signification des VUS rendent les résultats génétiques inattendus particuliers.
Dans le présent travail, la problématique du consentement éclairé dans le contexte des analyses par SHD a été abordée sous deux angles complémentaires. Dans un premier temps, nous avons tenté de proposer une catégorisation des trouvailles inattendues qui soit pertinente pour les patients, en nous basant sur le type de décisions pouvant être prises par ceux-ci. Puis, nous avons mené une réflexion autour de la signification, pour les généticiens, du respect de l'autonomie des patients.
La catégorisation des trouvailles secondaires possibles s'avère incontournable et permet de présenter aux personnes concernées différents types de résultats afin de leur laisser le choix de les connaître ou non. L'actionnabilité des découvertes génétiques est le critère le plus fréquemment retenu, mais les limites de cette notion restent floues. Nous avons donc proposé une implémentation de ce concept dans la pratique clinique et distingué trois types d'actionnabilité des résultats secondaires, correspondant à 1) des actions médicales bien établies, 2) des actions liées à la santé initiées par le patient et 3) des décisions concernant les plans de vie. Nous avons également conclu qu'à quelques exceptions près liées à des
74 antécédents familiaux de maladies génétiques, les variants de signification incertaine ne peuvent pas être considérés comme actionnables.
Les conditions devant être remplies pour que le choix des patients quant au retour d'informations inattendues soit autonome dépendent de la définition de l’autonomie que l'on adopte. Le droit suisse met en œuvre le respect d'une version de l'autonomie se rapprochant de celle de Beauchamp et Childress, avec comme seules exigences la capacité de discernement des patients ainsi que le caractère libre et éclairé du choix. La définition de l'autonomie de Gerald Dworkin et celle de Joseph Raz ont également été abordées car elles présentent des éléments pertinents, de notre point de vue, pour le conseil génétique. Ainsi, en raison de l'impact potentiel à long terme des trouvailles inattendues sur la biographie des patients, il nous paraît souhaitable d'attendre de ceux-ci qu'ils évaluent la compatibilité de leurs préférences immédiates avec leurs valeurs personnelles, comme le prévoit la définition de Dworkin. De même, l'exigence formulée par Raz, pour qui un choix n’est réellement autonome que s’il offre une gamme d'options adéquates, nous semble particulièrement utile dans la discussion concernant les variants de signification incertaine. Un raisonnement autour des options adéquates pourrait en effet être bénéfique pour mieux informer les patients des implications concrètes des trouvailles, ou pour sélectionner les variants devant être communiqués.
Finalement, nous avons mené des entretiens avec des patients et des parents afin de mieux comprendre leurs préférences quant au retour d'informations inattendues. Les résultats confirment et élargissent notre proposition de catégorisation de l'actionnabilité. De plus, ils mettent en évidence des éléments liés à la consultation limitant l'autonomie des patients, comme le sentiment de certains participants d'avoir été pris de court face à la décision et l'impact des coûts irrécupérables. Des mesures visant à limiter l'influence de ces facteurs ont été discutées. Ainsi, il pourrait s'avérer utile de fournir aux personnes concernées une documentation relative aux analyses génomiques avant la consultation pré-séquençage. De même, il conviendrait de s'enquérir d'un éventuel besoin des patients d'un délai supplémentaire de réflexion avant la signature du consentement. La garantie d'un accès ultérieur aux données génétiques permettrait, quant à elle, d'éliminer la notion de perte d'information et donc d'atténuer l'effet des coûts irrécupérables sur la décision des patients.
La réflexion sur le respect de l'autonomie menée dans ce travail, en plus de son bénéfice potentiel dans le contexte des analyses des chromosomes par puce à ADN, est également applicable à d'autres domaines de la médecine. Elle concerne en fait toute relation entre médecins et patients. En génomique, cette problématique est visiblement compliquée en raison de la quantité de données générées et nécessite par conséquent une analyse plus approfondie. Cependant, des questions similaires se posent dans d'autres situations impliquant des décisions concernant des phases de l'existence pour lesquelles les patients n'ont pas d'expérience préalable. Ainsi, une discussion des différentes interprétations philosophiques de
75 l'autonomie pourrait représenter un apport utile lorsque des choix doivent être faits dans des contextes de vie difficiles, comme la dépendance liée au grand âge, la fin de vie ou la procréation médicalement assistée.
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77
Références
ACMG Board of Directors (2015). ACMG policy statement: updated recommendations regarding analysis and reporting of secondary findings in clinical genome-scale sequencing.
Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 17, 68–69.
Adzhubei, I.A., Schmidt, S., Peshkin, L., Ramensky, V.E., Gerasimova, A., Bork, P., Kondrashov, A.S., and Sunyaev, S.R. (2010). A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods 7, 248–249.
Alexander, L., and Moore, M. (2016). Deontological Ethics. In The Stanford Encyclopedia of Philosophy, E.N. Zalta, ed. (Metaphysics Research Lab, Stanford University), p.
Allyse, M., and Michie, M. (2013). Not-so-incidental findings: the ACMG recommendations on the reporting of incidental findings in clinical whole genome and whole exome
sequencing. Trends Biotechnol. 31, 439–441.
Anderson, J.A., Meyn, M.S., Shuman, C., Zlotnik Shaul, R., Mantella, L.E., Szego, M.J., Bowdin, S., Monfared, N., and Hayeems, R.Z. (2017). Parents perspectives on whole genome sequencing for their children: qualified enthusiasm? J. Med. Ethics 43, 535–539.
Ardissone, A., Brugnoni, R., Gandioli, C., Milani, M., Ciano, C., Uziel, G., and Moroni, I.
(2014). Double-trouble in pediatric neurology: myotonia congenita combined with charcot-marie-tooth disease type 1a. Muscle Nerve 50, 145–147.
Azzariti, D.R., Riggs, E.R., Niehaus, A., Rodriguez, L.L., Ramos, E.M., Kattman, B., Landrum, M.J., Martin, C.L., and Rehm, H.L. (2018). Points to consider for sharing variant-level information from clinical genetic testing with ClinVar. Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 4.
Baertschi, B. (2013). L’éthique à l’écoute des neurosciences (Paris: Les Belles Lettres).
Beauchamp, T.L., and Childress, J.F. (2013). Principles of biomedical ethics (New York:
Oxford University Press).
Bejjani, B.A., and Shaffer, L.G. (2006). Application of array-based comparative genomic hybridization to clinical diagnostics. J. Mol. Diagn. JMD 8, 528–533.
Bennett, R.G., Haqqani, H.M., Berruezo, A., Della Bella, P., Marchlinski, F.E., Hsu, C.-J., and Kumar, S. (2019). Arrhythmogenic Cardiomyopathy in 2018-2019: ARVC/ALVC or Both? Heart Lung Circ. 28, 164–177.
Bergner, A.L., Bollinger, J., Raraigh, K.S., Tichnell, C., Murray, B., Blout, C.L., Telegrafi, A.B., and James, C.A. (2014). Informed consent for exome sequencing research in families with genetic disease: The emerging issue of incidental findings. Am. J. Med. Genet. A.
Bertier, G., Hétu, M., and Joly, Y. (2016). Unsolved challenges of clinical whole-exome sequencing: a systematic literature review of end-users’ views. BMC Med. Genomics 9, 52.
78 Bickmore, T.W., Pfeifer, L.M., and Paasche-Orlow, M.K. (2009). Using computer agents to explain medical documents to patients with low health literacy. Patient Educ. Couns. 75, 315–
320.
Biesecker, L.G., Burke, W., Kohane, I., Plon, S.E., and Zimmern, R. (2012). Next-generation sequencing in the clinic: are we ready? Nat. Rev. Genet. 13, 818–824.
Bollinger, J.M., Scott, J., Dvoskin, R., and Kaufman, D. (2012). Public preferences regarding the return of individual genetic research results: findings from a qualitative focus group study.
Genet. Med. 14, 451–457.
Bombieri, C., Claustres, M., De Boeck, K., Derichs, N., Dodge, J., Girodon, E., Sermet, I., Schwarz, M., Tzetis, M., Wilschanski, M., et al. (2011). Recommendations for the
classification of diseases as CFTR-related disorders. J. Cyst. Fibros. Off. J. Eur. Cyst. Fibros.
Soc. 10 Suppl 2, S86-102.
Bookman, E.B., Langehorne, A.A., Eckfeldt, J.H., Glass, K.C., Jarvik, G.P., Klag, M., Koski, G., Motulsky, A., Wilfond, B., Manolio, T.A., et al. (2006). Reporting genetic results in research studies: Summary and recommendations of an NHLBI working group. Am. J. Med.
Genet. A. 140A, 1033–1040.
Boone, P.M., Soens, Z.T., Campbell, I.M., Stankiewicz, P., Cheung, S.W., Patel, A., Beaudet, A.L., Plon, S.E., Shaw, C.A., McGuire, A.L., et al. (2013). Incidental copy-number variants identified by routine genome testing in a clinical population. Genet. Med. 15, 45–54.
Bredenoord, A.L., Onland-Moret, N.C., and Van Delden, J.J.M. (2011). Feedback of individual genetic results to research participants: in favor of a qualified disclosure policy.
Hum. Mutat. 32, 861–867.
Brief, E., Mackie, J., and Illes, J. (2012). Incidental findings in genetic research: A vexing challenge for community consent.
Bunnik, E.M., de Jong, A., Nijsingh, N., and de Wert, G.M.W.R. (2013). The new genetics and informed consent: differentiating choice to preserve autonomy. Bioethics 27, 348–355.
Castellani, C., Cuppens, H., Macek, M., Cassiman, J.J., Kerem, E., Durie, P., Tullis, E., Assael, B.M., Bombieri, C., Brown, A., et al. (2008). Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. Off. J. Eur. Cyst.
Fibros. Soc. 7, 179–196.
Catz, D.S., Green, N.S., Tobin, J.N., Lloyd-Puryear, M.A., Kyler, P., Umemoto, A., Cernoch, J., Brown, R., and Wolman, F. (2005). Attitudes about genetics in underserved, culturally diverse populations. Community Genet. 8, 161–172.
Charles, C., Gafni, A., and Whelan, T. (2000). How to improve communication between doctors and patients. BMJ 320, 1220–1221.
Chieng, W.S., Chan, N., and Lee, S.C. (2011). Non-directive genetic counselling - respect for autonomy or unprofessional practice? Ann. Acad. Med. Singapore 40, 36–42.
Cho, M.K. (2008). Understanding Incidental Findings in the Context of Genetics and Genomics. J. Law. Med. Ethics 36, 280–285.
79 Christenhusz, G.M., Devriendt, K., and Dierickx, K. (2013). Secondary variants--in defense of a more fitting term in the incidental findings debate. Eur. J. Hum. Genet. EJHG 21, 1331–
1334.
Christenhusz, G.M., Devriendt, K., Peeters, H., Van Esch, H., and Dierickx, K. (2014). The communication of secondary variants: interviews with parents whose children have
undergone array-CGH testing. Clin. Genet. 86, 207–216.
Clift, K.E., Halverson, C.M.E., Fiksdal, A.S., Kumbamu, A., Sharp, R.R., and McCormick, J.B. (2015). Patients’ views on incidental findings from clinical exome sequencing. Appl.
Transl. Genomics 4, 38–43.
Coonrod, E.M., Durtschi, J.D., Margraf, R.L., and Voelkerding, K.V. (2013). Developing genome and exome sequencing for candidate gene identification in inherited disorders: an integrated technical and bioinformatics approach. Arch. Pathol. Lab. Med. 137, 415–433.
Cooper, G.M., and Shendure, J. (2011). Needles in stacks of needles: finding disease-causal variants in a wealth of genomic data. Nat. Rev. Genet. 12, 628–640.
Corbin, J., and Strauss, A. (2008). Basics of Qualitative Research: Techniques and Procedures for Developing Grounded Theory (SAGE).
Cornec-Le Gall, E., Olson, R.J., Besse, W., Heyer, C.M., Gainullin, V.G., Smith, J.M., Audrézet, M.-P., Hopp, K., Porath, B., Shi, B., et al. (2018). Monoallelic Mutations to DNAJB11 Cause Atypical Autosomal-Dominant Polycystic Kidney Disease. Am. J. Hum.
Genet. 102, 832–844.
Crawford, G., Foulds, N., Fenwick, A., Hallowell, N., and Lucassen, A. (2013). Genetic medicine and incidental findings: it is more complicated than deciding whether to disclose or not. Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 15, 896–899.
Daack-Hirsch, S., Driessnack, M., Hanish, A., Johnson, V.A., Shah, L.L., Simon, C.M., and Williams, J.K. (2013). “Information is information”: a public perspective on incidental findings in clinical and research genome-based testing. Clin. Genet. 84, 11–18.
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (2013). Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik zu genetischen Zusatzbefunden in Diagnostik und Forschung. Med. Genet.
25, 284–286.
Di Resta, C., Pietrelli, A., Sala, S., Della Bella, P., De Bellis, G., Ferrari, M., Bordoni, R., and Benedetti, S. (2015). High-throughput genetic characterization of a cohort of Brugada
syndrome patients. Hum. Mol. Genet. 24, 5828–5835.
Di Resta, C., Galbiati, S., Carrera, P., and Ferrari, M. (2018a). Next-generation sequencing approach for the diagnosis of human diseases: open challenges and new opportunities.
EJIFCC 29, 4–14.
Di Resta, C., Galbiati, S., Carrera, P., and Ferrari, M. (2018b). Next-generation sequencing approach for the diagnosis of human diseases: open challenges and new opportunities.
EJIFCC 29, 4–14.
80 Dijkstra, K.A., and Hong, Y.-Y. (2019). The feeling of throwing good money after bad: The role of affective reaction in the sunk-cost fallacy. PloS One 14, e0209900.
Dive, L., and Newson, A.J. (2018). Reconceptualizing Autonomy for Bioethics. Kennedy Inst. Ethics J. 28, 171–203.
Dworkin, G. (1988). The Theory and Practice of Autonomy (Cambridge University Press).
Eckstein, L.G., Garret, J.R., and Berkman, B.E. (2013). A Framework for Analyzing the Ethics of Disclosing Genetic Research Findings. J. Law. Med. Ethics 2–18.
Eisenberg, J.D., Harvey, H.B., Moore, D.A., Gazelle, G.S., and Pandharipande, P.V. (2012).
Falling Prey to the Sunk Cost Bias: A Potential Harm of Patient Radiation Dose Histories.
Radiology 263, 626–628.
Elwyn, G., Gray, J., and Clarke, A. (2000). Shared decision making and non-directiveness in genetic counselling. J. Med. Genet. 37, 135–138.
Fabsitz, R.R., McGuire, A., Sharp, R.R., Puggal, M., Beskow, L.M., Biesecker, L.G., Bookman, E., Burke, W., Burchard, E.G., Church, G., et al. (2010). Ethical and Practical Guidelines for Reporting Genetic Research Results to Study Participants: Updated Guidelines From a National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group. Circ. Cardiovasc. Genet.
3, 574–580.
Facio, F.M., Eidem, H., Fisher, T., Brooks, S., Linn, A., Kaphingst, K.A., Biesecker, L.G., and Biesecker, B.B. (2013). Intentions to receive individual results from whole-genome sequencing among participants in the ClinSeq study. Eur. J. Hum. Genet. EJHG 21, 261–265.
Fantino, E. (2004). Behavior-analytic approaches to decision making. Behav. Processes 66, 279–288.
Ferreirós-Martínez, R., López-Manzanares, L., and Alonso-Cerezo, C. (2014). [Accidental finding of a cri du chat syndrome in an adult patient by means of array-CGH]. Rev. Neurol.
59, 71–76.
Foil, K.E., Powers, A., Raraigh, K.S., Wallis, K., Southern, K.W., and Salinas, D. (2018). The increasing challenge of genetic counseling for cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. Off. J. Eur.
Cyst. Fibros. Soc.
Fokstuen, S., Makrythanasis, P., Hammar, E., Guipponi, M., Ranza, E., Varvagiannis, K., Santoni, F.A., Albarca-Aguilera, M., Poleggi, M.E., Couchepin, F., et al. (2016). Experience of a multidisciplinary task force with exome sequencing for Mendelian disorders. Hum.
Genomics 10, 24.
Fowler, S.A., Saunders, C.J., and Hoffman, M.A. (2018). Variation among Consent Forms for Clinical Whole Exome Sequencing. J. Genet. Couns. 27, 104–114.
Freda, P.U., Beckers, A.M., Katznelson, L., Molitch, M.E., Montori, V.M., Post, K.D., Vance, M.L., and Endocrine Society (2011). Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 894–904.
81 Gaba, P., Bos, J.M., Cannon, B.C., Cha, Y.-M., Friedman, P.A., Asirvatham, S.J., and
Ackerman, M.J. (2016). Implantable cardioverter-defibrillator explantation for overdiagnosed or overtreated congenital long QT syndrome. Heart Rhythm 13, 879–885.
García-Acero, M., Suárez-Obando, F., and Gómez-Gutiérrez, A. (2018). CGH analysis in Colombian patients: findings of 1374 arrays in a seven-year study. Mol. Cytogenet. 11, 46.
Gelb, B.D., Cavé, H., Dillon, M.W., Gripp, K.W., Lee, J.A., Mason-Suares, H., Rauen, K.A., Williams, B., Zenker, M., Vincent, L.M., et al. (2018). ClinGen’s RASopathy Expert Panel consensus methods for variant interpretation. Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 20, 1334–1345.
Ghouse, J., Skov, M.W., Bigseth, R.S., Ahlberg, G., Kanters, J.K., and Olesen, M.S. (2018).
Distinguishing pathogenic mutations from background genetic noise in cardiology: The use of large genome databases for genetic interpretation. Clin. Genet. 93, 459–466.
Girodon-Boulandet, E., and Costa, C. (2005). Génétique de la mucoviscidose. Médecine Thérapeutique Pédiatrie 8, 126–134.
Gorokhova, S., Biancalana, V., Lévy, N., Laporte, J., Bartoli, M., and Krahn, M. (2015).
Clinical massively parallel sequencing for the diagnosis of myopathies. Rev. Neurol. (Paris) 171, 558–571.
Green, M.J., and Fost, N. (1997). Who should provide genetic education prior to gene testing?
Computers and other methods for improving patient understanding. Genet. Test. 1, 131–136.
Green, M.J., Peterson, S.K., Baker, M.W., Harper, G.R., Friedman, L.C., Rubinstein, W.S., and Mauger, D.T. (2004). Effect of a computer-based decision aid on knowledge, perceptions, and intentions about genetic testing for breast cancer susceptibility: a randomized controlled trial. JAMA 292, 442–452.
Green, R.C., Berg, J.S., Grody, W.W., Kalia, S.S., Korf, B.R., Martin, C.L., McGuire, A.L., Nussbaum, R.L., O’Daniel, J.M., Ormond, K.E., et al. (2013). ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet. Med. 15, 565–574.
Harripaul, R., Noor, A., Ayub, M., and Vincent, J.B. (2017). The Use of Next-Generation Sequencing for Research and Diagnostics for Intellectual Disability. Cold Spring Harb.
Perspect. Med. 7.
Hitch, K., Joseph, G., Guiltinan, J., Kianmahd, J., Youngblom, J., and Blanco, A. (2014a).
Lynch syndrome patients’ views of and preferences for return of results following whole exome sequencing. J. Genet. Couns. 23, 539–551.
Hitch, K., Joseph, G., Guiltinan, J., Kianmahd, J., Youngblom, J., and Blanco, A. (2014b).
Lynch syndrome patients’ views of and preferences for return of results following whole exome sequencing. J. Genet. Couns. 23, 539–551.
Hitzeman, N., and Cotton, E. (2014). Incidentalomas: initial management. Am. Fam.
Physician 90, 784–789.
82 Hull, S.C., Taylor, H.A., and Kass, N.E. (2001). Qualitative Methods. In Methods in Medical Ethics, (Georgetown University Press), p.
Hursthouse, R., and Pettigrove, G. (2018). Virtue Ethics. In The Stanford Encyclopedia of Philosophy, E.N. Zalta, ed. (Metaphysics Research Lab, Stanford University), p.
Jayadev, S., Smith, C.O., and Bird, T.D. (2011). Neurogenetics: Five new things. Neurol.
Clin. Pract. 1, 41–48.
Jelsig, A.M., Qvist, N., Brusgaard, K., and Ousager, L.B. (2015). Research participants in NGS studies want to know about incidental findings. Eur. J. Hum. Genet. EJHG 23, 1423–
1426.
Jeste, D.V., Dunn, L.B., Folsom, D.P., and Zisook, D. (2008). Multimedia educational aids for improving consumer knowledge about illness management and treatment decisions: a review of randomized controlled trials. J. Psychiatr. Res. 42, 1–21.
Jurgens, J., Ling, H., Hetrick, K., Pugh, E., Schiettecatte, F., Doheny, K., Hamosh, A., Avramopoulos, D., Valle, D., and Sobreira, N. (2015). Assessment of incidental findings in 232 whole exome sequences from the Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics.
Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 17, 782–788.
Kalia, S.S., Adelman, K., Bale, S.J., Chung, W.K., Eng, C., Evans, J.P., Herman, G.E., Hufnagel, S.B., Klein, T.E., Korf, B.R., et al. (2017). Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0):
a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet. Med.
Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 19, 249–255.
Kaphingst, K.A., Ivanovich, J., Lyons, S., Biesecker, B., Dresser, R., Elrick, A., Matsen, C., and Goodman, M. (2018). Preferences for learning different types of genome sequencing results among young breast cancer patients: Role of psychological and clinical factors. Transl.
Behav. Med. 8, 71–79.
Kelly, M.A., Caleshu, C., Morales, A., Buchan, J., Wolf, Z., Harrison, S.M., Cook, S., Dillon, M.W., Garcia, J., Haverfield, E., et al. (2018). Adaptation and validation of the ACMG/AMP variant classification framework for MYH7-associated inherited cardiomyopathies:
recommendations by ClinGen’s Inherited Cardiomyopathy Expert Panel. Genet. Med. 20, 351–359.
Klein, C., Chuang, R., Marras, C., and Lang, A.E. (2011). The curious case of phenocopies in families with genetic Parkinson’s disease. Mov. Disord. Off. J. Mov. Disord. Soc. 26, 1793–
1802.
Knoppers, B.M., and Dam, A. (2011). Return of results: towards a lexicon? J. Law. Med.
Ethics 39, 577–582.
Kohane, I.S., and Taylor, P.L. (2010). Multidimensional results reporting to participants in genomic studies: getting it right. Sci. Transl. Med. 2, 37cm19–37cm19.
Kohane, I.S., Masys, D.R., and Altman, R.B. (2006). The incidentalome: a threat to genomic medicine. JAMA 296, 212–215.
83 Kole, J., and Fiester, A. (2013). Incidental findings and the need for a revised informed
consent process. AJR Am. J. Roentgenol. 201, 1064–1068.
Lanie, A.D., Jayaratne, T.E., Sheldon, J.P., Kardia, S.L.R., Anderson, E.S., Feldbaum, M., and Petty, E.M. (2004). Exploring the public understanding of basic genetic concepts. J.
Genet. Couns. 13, 305–320.
Lee, C.I., Flaster, H.V., Haims, A.H., Monico, E.P., and Forman, H.P. (2006). Diagnostic CT scans: institutional informed consent guidelines and practices at academic medical centers.
AJR Am. J. Roentgenol. 187, 282–287.
Lefebvre, M., Sanlaville, D., Marle, N., Thauvin-Robinet, C., Gautier, E., Chehadeh, S.E., Mosca-Boidron, A.-L., Thevenon, J., Edery, P., Alex-Cordier, M.-P., et al. (2016). Genetic counselling difficulties and ethical implications of incidental findings from array-CGH: a 7-year national survey. Clin. Genet. 89, 630–635.
Lehman, J., and Phelps, S. (2005). West’s encyclopedia of American law.
LePichon, J.-B., Saunders, C.J., and Soden, S.E. (2015). The Future of Next-Generation Sequencing in Neurology. JAMA Neurol. 72, 971–972.
Lin, X., Tang, W., Ahmad, S., Lu, J., Colby, C.C., Zhu, J., and Yu, Q. (2012). Applications of targeted gene capture and next-generation sequencing technologies in studies of human deafness and other genetic disabilities. Hear. Res. 288, 67–76.
Mardis, E.R. (2011). A decade’s perspective on DNA sequencing technology. Nature 470, 198–203.
Matthijs, G., Souche, E., Alders, M., Corveleyn, A., Eck, S., Feenstra, I., Race, V.,
Sistermans, E., Sturm, M., Weiss, M., et al. (2016). Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur. J. Hum. Genet. EJHG 24, 2–5.
Mays, N., and Pope, C. (1995). Rigour and qualitative research. BMJ 311, 109–112.
McGuire, A.L., Caulfield, T., and Cho, M.K. (2008). Research ethics and the challenge of whole-genome sequencing. Nat. Rev. Genet. 9, 152–156.
Michie, S., Marteau, T.M., and Bobrow, M. (1997). Genetic counselling: the psychological impact of meeting patients’ expectations. J. Med. Genet. 34, 237–241.
Miles, M.B., and Huberman, A.M. (1994). Qualitative Data Analysis: An Expanded Sourcebook (SAGE Publications).
Moret, C., Hurst, S.A., and Mauron, A. (2015). Variants of Unknown Significance and Their Impact on Autonomy. Am. J. Bioeth. AJOB 15, 26–28.
Moret, C., Mauron, A., Fokstuen, S., Makrythanasis, P., and Hurst, S.A. (2016). Defining categories of actionability for secondary findings in next-generation sequencing. J. Med.
Ethics.
Morse, J.M., and Field, P.A. (1995). Qualitative Research Methods for Health Professionals (SAGE Publications).
84 Nelen, M., and Veltman, J.A. (2012). Genome and exome sequencing in the clinic: unbiased genomic approaches with a high diagnostic yield. Pharmacogenomics 13, 511–514.
Netzer, C., Klein, C., Kohlhase, J., and Kubisch, C. (2009). New challenges for informed consent through whole genome array testing. J. Med. Genet. 46, 495–496.
Noone, P.G., and Knowles, M.R. (2001). “CFTR-opathies”: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations. Respir. Res. 2, 328.
Oduncu, F.S. (2002). The role of non-directiveness in genetic counseling. Med. Health Care Philos. 5, 53–63.
Ormond, K.E., Wheeler, M.T., Hudgins, L., Klein, T.E., Butte, A.J., Altman, R.B., Ashley, E.A., and Greely, H.T. (2010). Challenges in the clinical application of whole-genome sequencing. Lancet Lond. Engl. 375, 1749–1751.
O’Sullivan, J.W., Muntinga, T., Grigg, S., and Ioannidis, J.P.A. (2018). Prevalence and outcomes of incidental imaging findings: umbrella review. BMJ 361, k2387.
Peterson, S.K., Pentz, R.D., Blanco, A.M., Ward, P.A., Watts, B.G., Marani, S.K., James, L.C., and Strong, L.C. (2006). Evaluation of a decision aid for families considering p53 genetic counseling and testing. Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 8, 226–233.
Ploug, T., and Holm, S. (2017). Clinical genome sequencing and population preferences for
Ploug, T., and Holm, S. (2017). Clinical genome sequencing and population preferences for