MISE AU POINT /UPDATE
Les émulsions lipidiques dans le traitement des effets cardiotoxiques des médicaments lipophiles autres que les anesthésiques locaux : antidote ou traitement d ’ exception ?
Intravenous lipid emulsion for the treatment of cardiotoxicity due to lipophilic drugs beyond local anesthetics: antidote or rescue therapy?
S. De Roock · P. Hantson
Reçu le 30 septembre 2010 ; accepté le 1eroctobre 2010
© SFMU et Springer-Verlag France 2010
RésuméAlors qu’il existe un nombre croissant de données expérimentales et cliniques en faveur d’une utilisation précoce d’émulsions lipidiques pour le traitement des mani- festations cardiotoxiques induites par un surdosage acciden- tel en agents anesthésiques locaux, les données concernant d’autres agents pharmacologiques lipophiles (notamment certains bêtabloquants ou inhibiteurs calciques) restent plus fragmentaires. Le mécanisme d’action des émulsions lipidi- ques reste largement débattu : effet de chélation dans un com- partiment intravasculaire lipophile, action sur le métabolisme myocardique, action sur les canaux ioniques…Les données expérimentales sont en faveur d’une efficacité des émulsions lipidiques sur les conséquences cardiocirculatoires d’une exposition toxique à des cardiotropes lipophiles, dans des conditions éloignées de la pratique clinique. Aucune compa- raison n’a été établie avec des traitements par des antidotes reconnus. Un nombre très limité d’observations cliniques rapporte le succès d’un traitement par émulsions lipidiques d’intoxications graves par cardiotropes qui avaient conduit à une asystolie ou à un collapsus réfractaire au traitement phar- macologique conventionnel. La posologie et la durée du trai- tement sont empiriques. Les émulsions lipidiques ne répondent pas totalement à la définition d’un antidote. Leur utilisation en première ligne, au-delà de l’exposition acciden- telle à des doses toxiques d’anesthésiques locaux, ne peut
être actuellement conseillée dans l’attente d’accumulation de données prospectives d’efficacité et de sécurité d’utilisa- tion. Pour citer cette revue : Ann. Fr. Med. Urgence 1 (2011).
Mots clésÉmulsions lipidiques · Cardiotoxicité · Antidote · Anesthésiques locaux · Médicaments lipophiles
AbstractWhile there is an increasing number of both expe- rimental and clinical data supporting the early use of lipid emulsion for the resuscitation of cardiotoxic effects induced by accidental exposure to toxic doses of local anesthetics, data regarding other lipophilic drugs (including some beta- blockers or calcium-channel antagonists) are scarce. The mechanisms of action of lipid emulsion remain largely deba- ted: lipid sink with sequestration of lipophilic molecules, action on myocardial metabolism, action on ion channels, etc. Experimental data suggest that intravenous lipid emulsion may be helpful in potentially lethal cardiotoxicity due to lipo- philic medications, but the experimental conditions appear different from the commonly encountered clinical scenarios of overdose by oral route. No comparison is possible with established antidotal therapies. A limited number of clinical observations reports the successful resuscitation with intrave- nous lipid emulsion of severe poisonings due to cardiotoxic drugs, after the failure of conventional pharmacological therapy. The dose and duration of lipid emulsion therapy are empirical. Currently, lipid emulsion therapy does not fulfill entirely the criteria for antidotal therapy. Its first- line use, beyond local anesthetic toxicity, cannot be recom- mended, as more prospective data are required regarding efficacy and safety. To cite this journal: Ann. Fr. Med.
Urgence 1 (2011).
Keywords Lipid emulsion · Cardiotoxicity · Antidote · Local anesthetics · Lipophilic drugs
S. De Roock · P. Hantson (*) Département des soins intensifs,
université catholique de Louvain, cliniques Saint-Luc, Bruxelles, Belgique
e-mail : [email protected] P. Hantson
Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmacology, université catholique de Louvain, cliniques Saint-Luc, Bruxelles, Belgique
DOI 10.1007/s13341-010-0004-3
Introduction
Dans la pratique anesthésique, plus que dans les services d’urgences ou de réanimation, il existe un intérêt croissant pour les émulsions lipidiques dans le traitement des effets cardiotoxiques induits par certains médicaments lipophiles, notamment en cas de surdosage accidentel par des agents anesthésiques locaux [1–3]. Tout a débuté par la publication de Weinberg et al., en 1998, qui avait montré que l’adminis- tration par voie intraveineuse d’une émulsion lipidique, en prétraitement ou pendant la réanimation, permettait de corri- ger les effets cardiotoxiques induits par la bupivacaïne dans un modèle expérimental chez le rat puis chez le chien [4,5].
La transposition des données expérimentales en clinique humaine n’a pas fait l’objet d’études cliniques contrôlées.
L’accumulation de données recueillies lors d’observations isolées d’intoxications accidentelles graves par les anesthé- siques locaux a cependant permis d’observer une récupéra- tion tant cardiocirculatoire que neurologique, alors même que les traitements pharmacologiques conventionnels étaient tenus en échec [6]. Depuis lors, de nombreux articles ont prolongé cette expérience et ont tenté d’évaluer l’intérêt de cette thérapeutique pour d’autres substances lipophiles en dehors des anesthésiques locaux [7,8]. Avant de considérer ce traitement comme un nouvel antidote, il convient certai- nement de se repencher sur la définition d’un antidote. Selon la proposition assez restrictive de Baud et al., un antidote est un « agent thérapeutique dont les mécanismes d’action ont été déterminés, qui est capable de modifier soit les données toxicocinétiques, soit toxicodynamiques de la substance toxique, et dont l’administration au patient intoxiqué apporte un bénéfice significatif et constant » [9]. L’objectif de cette mise au point est de présenter brièvement les bases théo- riques et expérimentales de cette thérapeutique et de discuter de son application potentielle au-delà de l’indication initiale qui était le traitement de sauvetage du surdosage accidentel en anesthésiques locaux, en se référant à la définition de l’antidote telle que déjà citée.
Composition des émulsions lipidiques
L’administration d’émulsions lipidiques a été intégrée dans l’alimentation parentérale dès 1961. Leur composition inclut des triglycérides à chaîne moyenne, des triglycérides à longue chaîne ou une combinaison des deux. Les formes commerciales sont disponibles à des concentrations varia- bles en lipides, de l’ordre de 20 %. Par exemple, l’Intrali- pide® 20 % est composé de 20 % d’huile de soja purifiée, de 1,2 % de phospholipides d’œuf purifiés, de 2,25 % de glycérol et d’eau pour préparations injectables. La majorité des acides gras présents sont les acides linoléique, oléique,
palmitique et stéarique. Les particules lipidiques de ces émulsions sont éliminées du sang de la même façon que les chylomicrons. La lipoprotéine lipase circulante hydrolyse les triglycérides en acides gras libres. Après réalisation de la lipolyse, les particules sont distribuées à partir du sérum vers les tissus et utilisées comme source énergétique. Transportés dans les mitochondries, les acides gras libres subissent essentiellement une bêta- et omégaoxydation conduisant à la production d’adénosine triphosphate (ATP).
Mécanismes d
’action discutés des émulsions lipidiques
Au moins trois mécanismes d’action différents ont été évo- qués pour rendre compte du bénéfice potentiel des émulsions lipidiques dans le contexte d’intoxication par des médica- ments lipophiles.
Théorie du « siphon » lipidique
Cette première théorie postule qu’une émulsion lipidique puisse créer un siphon pharmacologique pour des sub- stances liposolubles [1,2]. Cela résulterait en une séques- tration d’une substance dans un compartiment lipidique intravasculaire nouvellement créé, en fonction d’un coeffi- cient de partition lipides/eau. Par exemple, la bupivacaïne se répartit dans un compartiment lipidique avec un ratio préférentiel de 12/1 par rapport à un compartiment aqueux [4]. En conséquence, les concentrations libres et donc diffusibles du médicament diminueraient, avec secondaire- ment une réduction des concentrations tissulaires. Cette théorie est soutenue par des données expérimentales qui montrent que, dans une préparation cardiaque isolée, une infusion lipidique peut diminuer la concentration tissulaire de bupivacaïne de 70 %, tout en améliorant les conditions hémodynamiques [10]. Le bénéfice d’une émulsion lipi- dique pourrait s’étendre à d’autres substances lipophiles comme la chlorpromazine et la phénythoïne [11,12].
Cependant, l’amélioration hémodynamique parfois specta- culairement rapide, observée après l’administration d’une émulsion lipidique, suggère que d’autres mécanismes sont en cause. En effet, le transfert d’une substance toxique vers le compartiment lipidique peut être limité par la liaison aux protéines ou par la diffusion à travers les membranes cellulaires. Il faut également constater que si la théorie de la chélation par les lipides est fondée, les concentrations sanguines totales (fractions liées et libres) du toxique devraient augmenter, ce qui n’est pas le cas de certaines observations avec des agents anesthésiques locaux [13].
Cela conduit à envisager d’autres modifications,
notamment dans la distribution, la métabolisation ou l’élimination du toxique sous l’influence des lipides.
Théorie métabolique
Cette théorie repose sur l’utilisation préférentielle des lipides par les cellules myocardiques en l’absence de conditions de stress. En effet, en condition aérobie, la principale source d’énergie est la production d’ATP issue de la bêtaoxydation des acides gras. Plusieurs études ex vivo et in vitro ont mon- tré que les anesthésiques locaux pouvaient fortement dimi- nuer le transport des acides gras dans les mitochondries des cellules cardiaques [14]. La vulnérabilité des cellules myo- cardiques semble plus importante lorsque la source d’énergie est lipidique plutôt qu’hydrocarbonée [15]. L’administration d’émulsions lipidiques permet, dans les études expérimenta- les et dans les cas cliniques, d’obtenir une amélioration rapide des paramètres électrophysiologiques, inotropiques et hémodynamiques. Le mécanisme intime sur le méta- bolisme myocardique reste encore à élucider. En cas de situation métabolique défavorable (ischémie ou situation toxique), le métabolisme cardiaque se tournerait préféren- tiellement vers les hydrates de carbone, et l’administration de lipides pourrait alors apparaître paradoxale. Il a cependant été montré que dans le contexte de l’ischémie myocardique, l’apport d’acides gras exogènes pouvait éviter le passage du métabolisme lipidique vers le métabolisme glucidique [16].
Toutefois, d’autres travaux montrent également, dans le contexte de la toxicité des anesthésiques locaux, que l’administration de glucose et d’insuline pouvait aussi contribuer à la récupération fonctionnelle des cellules myo- cardiques [17]. L’intoxication par les inhibiteurs calciques est un modèle expérimental théoriquement intéressant qui associe classiquement une hyperglycémie et une insulinoré- sistance. Tant les données expérimentales que cliniques montrent un bénéfice de l’administration de l’insuline et du glucose sur la récupération de la fonction myocardique, en partant de l’hypothèse d’une amélioration de l’utilisation des conditions des hydrates de carbone [18], il n’y a pas à ce jour de comparaison possible par rapport à un traitement basé sur l’administration de lipides.
Théorie des canaux ioniques
Il semble que les acides gras libres puissent moduler le fonc- tionnement des canaux sodiques et calciques voltage- dépendants. Les acides gras à longue chaîne, comme l’acide oléique et linoléique, peuvent activer les canaux calciques dans les myocytes [19]. Cet effet est précoce et important, ce qui pourrait expliquer au moins partiellement la rapidité d’action des émulsions lipidiques.
Efficacité des émulsions lipidiques
dans des modèles expérimentaux différents de l
’exposition aux anesthésiques locaux
Le bénéfice potentiel des émulsions lipidiques a été investigué dans des modèles expérimentaux animaux avec différents agents lipophiles potentiellement cardiotoxiques [7,8]. Depuis la démonstration d’une séquestration possible in vitro de la phénytoïne ou de la chlorpromazine par une émulsion lipi- dique, de nouvelles investigations ont été menées in vivo avec d’autres substances. Dans un modèle d’intoxication aiguë par la clomipramine, les rats qui avaient reçu la clomipramine dans une émulsion lipidique avaient une mortalité plus faible que le groupe traité par clomipramine administrée dans une solution de sérum physiologique [20].
De même, dans un modèle expérimental de toxicité induite par la clomipramine chez le lapin, l’Intralipide® a été comparé au bicarbonate de sodium pendant la réanima- tion [21]. L’expérimentation était divisée en deux phases.
Dans une première phase, l’hypotension était induite par la perfusion de 320 mg/kg par heure de clomipramine, et les animaux étaient réanimés soit par une solution salée, soit par du bicarbonate de sodium, soit par de l’Intralipide®. L’administration d’Intralipide® corrigeait plus rapidement et totalement l’hypotension en comparaison avec le bicarbo- nate de sodium. De plus, durant la seconde phase de l’expé- rimentation, après l’induction d’un collapsus par la clomipramine, tous les animaux dans le groupe traité par le bicarbonate de sodium ont développé une activité électrique sans pouls et n’ont pu être réanimés, alors que tous les animaux traités par l’émulsion lipidique ont survécu. Cette étude a été complétée par une analyse pharmacocinétique réalisée dans le plasma et le liquide péritonéal [22]. La per- fusion de l’émulsion lipidique était associée à une élévation des concentrations plasmatiques de clomipramine et à une réduction du volume de distribution initial, associée à une amélioration des conditions hémodynamiques. Ces données cinétiques sont compatibles avec la séquestration de la clomipramine dans la phase lipidique.
La toxicité de médicaments à visée plus spécifiquement cardiovasculaire pourrait également être atténuée par les émulsions lipidiques. Les bêtabloquants et les inhibi- teurs calciques ont fait l’objet des investigations les plus récentes.
Comparée au sérum salé, la réanimation par une émulsion lipidique s’est avérée supérieure en termes de récupération hémodynamique et de survie dans un modèle d’intoxication par le vérapamil chez le rat et le chien [23–25]. Toutefois, la supériorité par rapport à un traitement basé sur l’administra- tion de hautes doses d’insuline n’est pas démontrée [26].
Dans une tentative de définir le dosage optimal, les auteurs ont mené avec le même modèle une étude contrôlée
d’escalade de dose [25]. La dose de 18,6 ml/kg d’émulsion lipidique était celle qui offrait la meilleure survie, alors que la dose de 24,8 ml/kg était celle qui présentait un effet maxi- mal sur la fréquence cardiaque et sur la pression artérielle moyenne, 30 et 60 minutes après le début de l’administration de l’émulsion lipidique. Une étude réalisée avec la nimo- dipine ne montrait pas d’effet sur la survie [27].
Quant aux bêtabloquants, dans une étude préliminaire, Cave et al. avaient montré une diminution du QRS et une tendance à l’amélioration de la bardycardie chez le rat prétraité par une émulsion lipidique avant la perfusion de propranolol, sans modification sur la durée de survie [28].
En prétraitement toujours, une émulsion lipidique améliorait la pression artérielle moyenne sans modifier la fréquence cardiaque chez le rat recevant ensuite une perfusion continue de propranolol [29]. Dans un modèle d’hypotension sévère induite par le propranolol, suivie cette fois par une réanima- tion basée sur les lipides, on obtenait une meilleure pression artérielle moyenne à la 15e minute par rapport au groupe traité au sérum salé, sans modification toutefois significative de la fréquence cardiaque [30].
Au contraire de ces résultats, une étude menée avec un agent bêtabloquant relativement hydrophile, le métoprolol, n’avait pas montré de bénéfice net tant sur la pression arté- rielle moyenne que sur la fréquence cardiaque de l’adminis- tration d’une émulsion lipidique par rapport au groupe traité par le sérum salé [31].
Limitations des données expérimentales
Les données expérimentales animales ne sont pas directe- ment transposables à la pratique clinique. Elles présentent plusieurs faiblesses. L’échantillonnage de chaque expérience est souvent limité. Les modifications hémodynamiques (chute de la pression artérielle moyenne à 60 % de la valeur de base ou asystolie) sont habituellement induites par l’administration intraveineuse continue du toxique pendant un court laps de temps ; ces conditions sont éloignées de la situation clinique usuelle (ingestion, résorption et redistri- bution du toxique). La période d’observation est habituelle- ment courte. Les doses d’émulsions lipidiques sont plus élevées dans les modèles animaux que dans les observations humaines. Enfin, la comparaison n’est pas établie avec les médicaments (adrénaline, vasopressine) habituellement utilisés pour la réanimation.
Expérience clinique dans les intoxications par des cardiotropes lipophiles
Il existe, à ce jour, une expérience publiée limitée (le plus souvent sous forme de résumés de congrès) de l’utilisation
d’émulsions lipidiques lors de la réanimation d’intoxications principalement dues à des agents bêtabloquants, à des inhibiteurs calciques ou à des antidépresseurs avec effet stabilisant de membrane. Les situations reprises ci-après ne tiennent pas compte des cas cliniques qui ont été déposés directement sur le site www.lipidrescue.org. [32].
Bêtabloquants
Une intoxication par une dose non quantifiée d’aténolol, déjà partiellement améliorée par le traitement conventionnel, a été traitée par l’administration d’un volume de 1 000 ml d’Intralipide®20 % en deux heures, avec une certaine amé- lioration de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle [33]. La sévérité initiale de l’intoxication était probablement modérée, puisque l’amélioration hémodynamique était obte- nue avec uniquement 2 mg d’atropine et 5 mg de glucagon, et qu’aucun traitement pharmacologique n’était requis après l’administration des lipides.
Chez un patient de 48 ans qui présentait un arrêt cardio- circulatoire six heures après une admission pour une intoxi- cation volontaire mixte par nébivolol (dose maximale ingérée de 300 mg), baclofène et diazépam, l’administration d’une émulsion lipidique permettait de récupérer rapidement une activité cardiaque, alors que la réanimation classique avec de l’adrénaline avait échoué [34]. Moins d’une minute après le bolus de 100 ml d’Intralipide®20 %, on notait une fréquence cardiaque de 123/minute et une pression artérielle de 251/162 mmHg. Les auteurs interprètent ces résultats par un effet de déplacement du nébivolol des récepteurs par l’administration de l’émulsion lipidique, avec un rebond de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sous l’influence de l’adrénaline administrée initialement pour la réanimation. Aucune détermination des concentrations sanguines de nébivolol n’était disponible.
Vérapamil
Un patient de 32 ans, qui avait ingéré 13,44 g d’une prépa- ration de vérapamil à résorption prolongée (avec également la co-ingestion de lévothyroxine, de bupropion, de zolpidem, de quétiapine, de clonazépam et de bénazépril), a reçu sept heures après son admission un bolus de 100 ml d’Intralipide® 20 % en 20 minutes, suivi d’une perfusion continue de 0,5 ml/kg par heure sur une période de pratique- ment 24 heures [35]. Le patient était resté hypotendu et bradycarde (rythme jonctionnel), malgré le traitement conventionnel par remplissage vasculaire, sels de calcium, glucagon et noradrénaline. Le traitement par Intralipide® permettait un sevrage complet du glucagon en deux heures et une réduction de 50 % des besoins en noradrénaline.
Diltiazem
Une amélioration hémodynamique très significative était obtenue par l’administration de 500 ml d’Intralipide®20 % chez une patiente de 52 ans qui avait essentiellement ingéré 1 680 mg de diltiazem à résorption prolongée (avec égale- ment 350 mg d’amitriptyline) [36]. Aucune administration de catécholamines n’était requise dans les suites immédiates du traitement. L’électrocardiogramme montrait simultané- ment le retour en rythme sinusal venant d’un bloc auriculo- ventriculaire complet.
Vérapamil plus aténolol
Dans un cas d’intoxication sévère par diltiazem et aténolol (doses non précisées), avec choc réfractaire et anurie, l’administration d’Intralipide® 20 % permettait d’obtenir une amélioration hémodynamique transitoire suivie d’une rechute huit heures après la fin de la perfusion [37]. La répé- tition du traitement s’accompagnait d’une nouvelle amélio- ration transitoire, puisque le patient décédait quelques heures plus tard de choc cardiogénique.
Antidépresseurs et antipsychotiques
Une intoxication sévère par 6 000 mg d’imipramine qui s’était soldée par un coma convulsif, un collapsus à com- plexe QRS élargi et tachycardie ventriculaire était réfractaire à un traitement de réanimation correctement conduit (sels de sodium hypertonique, catécholamines…). L’administration de deux bolus de 100 ml d’Intralipide® 20 % suivie d’une perfusion continue à la vitesse 0,25 ml/kg par minute en 30 minutes permettait d’obtenir une stabilité du rythme cardiaque et un sevrage des agents vasopresseurs [38].
Une tachycardie ventriculaire polymorphe et soutenue dans un contexte d’administration intraveineuse de 5 mg d’halopéridol chez une patiente présentant un allongement du QTc était rapidement corrigée par l’administration d’un bolus de 250 ml d’Intralipide®20 % [39].
Intoxications mixtes
Sirianni et al. ont réanimé avec succès une jeune fille de 17 ans, victime d’une intoxication volontaire par 7,95 g de bupropion et 4 g de lamotrigine, qui avait présenté des crises convulsives suivies d’un arrêt cardiaque réfractaire au traitement conventionnel [40]. Une seule dose de 100 ml d’Intralipide® 20 % en bolus d’une minute était suffisante pour restaurer un rythme cardiaque stable et réduire les besoins en vasopresseurs. Ce cas est documenté par un dosage plasmatique de bupropion qui augmente conjointe- ment avec les triglycérides après l’administration de l’Intralipide®.
Enfin, l’utilisation à titre préventif d’une émulsion lipi- dique pour éviter les complications cardiaques mais aussi neurologiques reste discutable. Cela est illustré par l’obser- vation clinique d’un patient de 61 ans qui avait ingéré une dose potentiellement fatale de quétiapine et de sertraline [41]. Même si l’administration d’une émulsion lipidique semblait s’accompagner d’une amélioration rapide de l’état de conscience et qu’aucun signe de cardiotoxicité n’était apparu, le bénéfice apparent n’est probablement pas unique- ment attribuable au seul traitement par émulsion lipidique.
La même constatation s’applique dans un cas récent d’intoxication par zopiclone et venlafaxine [42].
Substances non médicamenteuses
Un cas d’ingestion volontaire d’herbicide (glyphosate), compliqué d’une hypotension réfractaire attribuable au sur- factant présent dans la formulation commerciale, a été traité avec succès par une émulsion lipidique intraveineuse [43].
Posologie préconisée
Il n’existe pas de posologie spécifiquement validée pour les intoxications aiguës par des toxiques cardiotropes en dehors des anesthésiques locaux. Les recommandations thérapeu- tiques pour les intoxications accidentelles par les anesthé- siques locaux figurent sur le site www.lipidrescue.org.
[32]. Le choix du schéma posologique dépendra en grande partie du jugement clinique du praticien responsable. À titre indicatif, on peut tenter de proposer pour l’adulte le schéma suivant :
•
administration d’un bolus de 1,5 ml/kg d’Intralipide® 20 %, sur une durée de deux–trois minutes ;•
perfusion continue d’Intralipide® 20 % à la vitesse de 0,25 ml/kg par minute, en surveillant très régulièrement les paramètres hémodynamiques pendant la perfusion continue. La durée totale de la perfusion est habituelle- ment d’une heure, en fonction de la réponse clinique ;•
le bolus pourrait être répété en cas d’asystolie ou d’acti- vité électrique sans pouls ; la question se pose également d’une augmentation de la vitesse de la perfusion continue en cas de réponse au bolus qui serait suivie d’une nouvelle dégradation hémodynamique.Sécurité d
’utilisation
Il existe un recul de plusieurs dizaines d’années permettant d’affirmer qu’en dehors de certaines contre-indications docu- mentées (notamment désordres du métabolisme lipidique), l’administration d’émulsions lipidiques est habituellement
bien tolérée, principalement pour des périodes d’administra- tion aussi brèves que celle envisagée dans l’indication discu- tée. Récemment, un cas d’administration accidentelle d’une dose de 2 000 ml d’Intralipide® 20 % (au lieu de 400 ml) en 4,5 heures n’a pas eu de conséquence hémodynamique détectable chez un patient de 71 ans intoxiqué par 135 mg d’amlodipine [44].
D’un point de vue théorique, il existerait un risque de surcharge volémique et d’embolie graisseuse chez le nouveau-né. Chez l’adulte, l’administration d’une impor- tante quantité de lipides pourrait également compromettre les échanges gazeux avec une majoration de la pression arté- rielle pulmonaire moyenne. Les conséquences à plus long terme d’une administration unique d’une dose importante de lipides n’ont pas été évaluées (fonction immunitaire…).
Des données expérimentales obtenues chez le rat mon- trent que différentes doses d’émulsions lipidiques (de 20 à 80 ml/kg) administrées dans un délai de 30 minutes ne s’accompagnent pas de manifestations neurologiques ou cardiaques particulières pendant la durée de perfusion [45].
Une relative mais significative désaturation en oxygène a été observée 30 minutes après une dose de 1,5 ml/kg d’émulsion lipidique dans un modèle d’intoxication à la bupivacaïne, chez le cochon [46].
Il n’existe par contre aucune donnée qui permettrait d’évaluer l’influence des émulsions lipidiques sur les traitements pharmacologiques qui seraient administrés indé- pendamment chez le patient pour les besoins de la réanima- tion. Certaines données suggèrent qu’il pourrait exister une interaction négative entre les émulsions lipidiques et l’adrénaline [47].
Enfin, le pic de triglycérides sanguins observés après l’administration d’une émulsion lipidique serait également susceptible d’interférer avec différentes analyses biologiques (complet sanguin, sodium, saturation en oxygène…) [44].
Antidote ou traitement d
’exception ?
Des données expérimentales et cliniques présentées ci-dessus, on ne peut soutenir que les émulsions lipidiques correspondent totalement à la définition d’un antidote. Le mécanisme d’action reste encore largement débattu. Les don- nées cinétiques en faveur de la théorie du « siphon » lipidique sont fragmentaires. De même, l’hypothèse métabolique n’est pas totalement clarifiée, la question demeurant de savoir s’il faut privilégier, pour un myocarde en condition de stress, l’utilisation préférentielle des lipides ou des hydrates de car- bone. Pour un nombre limité de médications cardiotropes à caractère lipophile, les données expérimentales objectivent effectivement une amélioration de la survie ou de l’hémo- dynamique par rapport au groupe témoin. Cependant, aucune comparaison n’a été réellement établie avec d’autres
antidotes efficaces et reconnus. De plus, les conditions expérimentales sont assez éloignées de celles du collapsus toxique observées en clinique humaine. L’influence des émulsions lipidiques sur les médicaments habituellement utilisés en première intention dans la réanimation cardio- circulatoire (les catécholamines notamment) n’a pas été correctement évaluée à ce jour.
Conclusion
Dans l’état actuel des connaissances, compte tenu des don- nées expérimentales et de l’expérience clinique même limi- tée, il paraît licite d’intégrer dans les protocoles standardisés de réanimation, comme l’ont fait plusieurs sociétés scienti- fiques d’anesthésie, le traitement par émulsions lipidiques dès le début des complications cardiovasculaires et neuro- logiques graves des intoxications accidentelles par les anes- thésiques locaux puissants comme la bupivacaïne, puisque les traitements conventionnels sont habituellement ineffica- ces. En ce qui concerne les intoxications volontaires par cer- tains médicaments cardiotropes lipophiles, notamment dans la classe des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques, il n’existe aucune étude contrôlée évaluant l’efficacité de cette thérapeutique, et l’expérience clinique est très limitée, même si les données expérimentales plaident pour une efficacité avec une bonne tolérance. Il est donc concevable que ce traitement ne soit proposé qu’en cas de situation réfractaire à un traitement symptomatique optimal ou en cas d’échec d’antidotes reconnus. La posologie actuellement proposée, la durée d’administration et de surveillance sont purement empiriques et ne tiennent pas compte de situations cliniques particulières. La collecte prospective de données d’efficacité clinique (mais aussi d’échecs), de données cinétiques et de données de sécurité d’utilisation paraît indispensable.
Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.
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