Article pp.3-12 du Vol.23 n°1 (2003)

(1)

Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.

Le CERIN (Centre de recherche et d’information nutritionnelles), association loi 1901, est un organisme scientifique dont la mission est de favoriser le développement et la diffusion des connaissances sur les relations entre alimentation et santé. En partenariat avec les organismes de santé publique et les professionnels de santé, le CERIN met en place des programmes de recherche, de formation et d’information. Ces actions ont pour objectif de valoriser les bénéfi- ces des comportements alimentaires équilibrés dans une perspective de prévention nutrition- nelle adaptée aux différents groupes de population.

Pour en savoir plus :

Marie-Claude Bertière et Yvette Soustre CERIN

45, rue Saint-Lazare F-75314 Paris cedex 09 Tél. : + 33 (0)1 49 70 72 20

Fax : + 33 (0)1 42 80 64 13 http://www.cerin.org

L’ACTUALITÉ EN NUTRITION

L’adiponectine

Frédéric Fumeron

Laboratoire de nutrition, EA 3516, Université Paris 7, Faculté de médecine Xavier Bichat BP 416, 16 rue Henri-Huchard, F-75870 Paris cedex 18.

Depuis la découverte de la leptine, on sait que le tissu adipeux n’est pas un tissu inerte servant seulement de dépôt pour les lipides, mais un organe biologiquement actif, produisant des molécules à rôle physiologi- que important (hormones, cytokines). La protéine adipocytaire la plus récemment découverte, l’adiponectine, est impliquée dans les méta- bolismes lipidique et glucidique et semble jouer un rôle primordial dans la physiopathologie de l’obésité, du diabète de type 2 et de la maladie coronarienne (1-3). Sa découverte pourrait ouvrir des voies nouvelles de traitement de ces maladies.

Structure

Conséquence de son identification chez la souris et chez l’homme par plusieurs groupes, l’adiponectine est connue sous des noms différents en relation avec sa structure ou ses propriétés. Chez la souris, elle est appelée adipoQ, ou ACRP30 (“adipocyte complement-related protein of 30 kDa”), chez l’homme GBP28 (“gelatin-binding protein 28”) ou APM1 (“adipose most abundant gene transcript 1”).

(2)

Chez l’homme, l’adiponectine possède 244 acides aminés. En dehors d’un peptide signal pouvant être clivé, elle contient un domaine globulaire et un domaine de type collagène, avec une structure en triple hélice. Sa structure générale, et plus particulièrement le domaine globulaire, ont une grande homo- logie avec certaines formes de collagène, le facteur C1q du complément, et les cytokines de la familles du TNF. La protéine native n’existe pas sous forme iso- lée et s’assemble par la partie gobulaire en trimères. Ces trimères peuvent ensuite s’associer de manière plus complexe par les triples hélices du domaine collagène, et on retrouve ainsi dans le plasma des oligomères formés par associations de 2 à 6 trimères (soit 6 à 18 unités).

Génétique

Chez l’homme, le gène de l’adiponectine est situé sur le bras long du chromosome 3 (région 3q27). À cet endroit ont été localisées une susceptibilité au syndrome métabolique (insulinorésistance, obésité, hypertension et maladie coronarienne) (4) et au diabète de type 2 (5). Mais cette région couvrant une centaine de gènes dont celui de l’adiponectine, le gène responsable pourrait être en théorie n’importe lequel d’entre eux. Le gène comporte trois exons dont deux seulement sont traduits en protéine. Dans le promoteur du gène, on trouve 3 régions potentiellement régulatrices de liaison à la protéine CEBP.

Cette protéine joue un rôle important dans la transformation des préadipocytes en adipocytes.

Plusieurs mutations rares du gène de l’adiponectine modifiant la protéine ont été décrites, mais une seule d’entre elles, I164T, est associée dans une population japonaise au diabète de type 2 et à une concentration diminuée d’adiponectine (6). Tous les sujets porteurs de la mutation, même non diabéti- ques, possèdent au moins une des caractéristiques du syndrome métabolique:

hypertension, hyperlipidémie, athérosclérose. Des polymorphismes (variations plus fréquentes ne modifiant pas forcément la protéine) existent, notamment celui de l’exon 2 (SNP T45G). Ces polymorphismes sont associés à l’indice de corpulence (7), aux concentrations en lipoprotéines (8), à la sensibilité à l’insuline et au diabète de type 2 (9). Dans les études les plus récentes, on con- sidère les haplotypes (combinaisons de plusieurs polymorphismes), dont certains sont associés avec la concentration d’adiponectine et le diabète de type 2 (10) ou l’obésité (11). Les associations ont été décrites par des études de type transversal, et ne sont pas toujours retrouvées (12,13). Si les résultats positifs étaient confirmés par des études sur de grandes populations suivies de manière prospective, on aurait là des arguments forts en faveur du rôle causal de l’adiponectine sur toutes ces pathologies.

Adiponectine, obésité, diabète de type 2, maladie coronarienne et … sexe masculin

Comme l’un de ses noms l’indique, l’adiponectine est produite abondam- ment par le tissu adipeux. Paradoxalement, et contrairement à la leptine, toutes les études montrent que sa concentration plasmatique est diminuée chez les obèses, et corrélée négativement à l’indice de masse corporelle (1,2,14). Dans le tissu adipeux des souris génétiquement obèses par défaut de leptine (ob/ob), la synthèse d’ARNm de l’adiponectine est plus basse que chez les souris de

(3)

type sauvage (15). Chez les diabétiques de type 2, la concentration plasmatique de la protéine est également diminuée, ainsi que chez les coronariens (16,17).

En revanche, chez les diabétiques de type 1, sa concentration est plus élevée que chez les contrôles (18). Même après ajustement sur l’indice de corpulence, l’adiponectine est corrélée négativement à l’insulinémie et la triglycéridémie (19). Chez les Indiens Pima, bien que l’adiponectine soit corrélée négativement à l’indice de corpulence, la concentration d’insuline et la localisation androïde de la graisse corporelle, elle n’est pas corrélée à l’oxydation lipidique (estimée par le quotient respiratoire) (ce qui semble contradictoire avec les données expérimentales, cf. infra) (20).

L’amaigrissement, chez la souris (21) comme chez l’homme (diabétique ou non) (16,22), s’accompagne d’une augmentation significative de l’adiponectine circulante. Les nouveaux agents antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones (TZD) augmentent aussi sa concentration (23,24). Il a été suggéré que l’effet thérapeutique des TZD serait médié par son action sur l’adiponectine.

Les TZD sont des agonistes de PPARγ, facteur de transcription et de différen- ciation adipocytaire. Il n’existe pas de site de liaison à ce facteur dans le promoteur du gène de l’adiponectine, mais l’activation pourrait être indirecte par les sites C/EBP. Autre hypothèse: la diminution de l’insuline par les TZD aug- menterait l’adiponectine, puisque les 2 sont inversement corrélées. Paradoxe:

les TZD favorisent la prise de poids, ce qui est en contradiction avec la relation amaigrissement-adiponectine (cf. infra). Explication possible : les TZD jouent sur la différenciation adipocytaire alors que l’adiponectine n’agirait que sur le stockage des graisses par les adipocytes.

Il existe un dimorphisme sexuel : les femmes ont des taux plus élevés d’adi- ponectonectine que les hommes (14,25) et la ménopause n’en modifie pas les concentrations (25). Expérimentalement, on a récemment montré que les androgènes diminuent l’adiponectine : des souris mâles castrées possèdent des taux élevés, qu’un traitement à la testostérone diminue (25). Ce traitement induit aussi une insulinorésistance. En revanche, l’ovariectomie ne provoque pas de modification chez les souris femelles. Conclusion des auteurs : l’adiponectine pourrait être la clef de l’augmentation du risque cardiovasculaire chez les sujets masculins !

La concentration d’adiponectine varie très peu au cours de la journée et ne suit pas de rythme circadien, ce qui semble indiquer une régulation métaboli- que sur le long terme (22).

Études prospectives

Une question se pose : l’adiponectine est-elle seulement un marqueur des situations pathologiques décrites plus haut ou existe-t-il une relation de cause à effet ? Certaines études prospectives apportent des éléments de réponse. Chez des singes rhesus prédisposés au diabète de type 2, l’adiponectine circulante diminue parallèlement à la progression de l’insulinorésistance, et ceci dès l’apparition de l’obésité, bien avant l’hyperglycémie franche (26). Si l’on compare les deux groupes extrêmes et paradoxaux : minces avec peu d’adiponectine vs obèses avec beaucoup d’adiponectine, les obèses ont une meilleure sensibilité à l’insuline que les minces, ce qui montre que l’adiponectine est mieux corrélée que la minceur à la sensibilité à l’insuline. Chez les Indiens Pima, la baisse du taux d’adiponectine précède l’apparition de l’insulinorésistance

(4)

(27) et la survenue du diabète de type 2 (28). Cette relation reste significative même après ajustement sur la masse grasse. En revanche, chez les Pima, une concentration basse ne prédit pas l’apparition du surpoids (29), ce qui semble en contradiction avec certains des effets pharmacologiques (cf. infra), mais pourrait suggérer que les effets sur l’insulinorésistance sont indépendants des effets sur le métabolisme lipidique ou adipocytaire.

Effets pharmacologiques de l’adiponectine

Les variations de l’adiponectine dans certaines situations pathologiques ne permettent pas de savoir si ces variations sont la cause ou l’effet de ces états pathologiques. Les études prospectives donnent des éléments de réponse indi- rects mais la preuve d’un rôle causal provient essentiellement d’études expéri- mentales utilisant de l’adiponectine recombinante, c’est-à-dire produite par génie génétique. Un problème se pose pour comparer les études entre elles puisque certaines utilisent de la protéine recombinante entière d’origine bacté- rienne, d’autres le fragment globulaire de cette même protéine (obtenu après coupure par la trypsine), d’autres encore une protéine produite par des cellules de mammifère, ayant donc subi des maturations après la synthèse protéique et capable en particulier de s’assembler en formations complexes, donc plus simi- laire à l’adiponectine plasmatique endogène. De plus, certaines s’intéressent à des effets en aigu, et d’autres aux effets d’un traitement chronique.

Métabolisme lipidique

En partant de l’hypothèse que les taux bas d’adiponectine circulante pourraient être responsables des dyslipidémies fréquentes de l’obésité, certains auteurs ont testé les effets de l’injection de la partie globulaire de l’adiponectine (fragment Genset gACRP30 ou Famoxin Genset). L’utilisation de ce fragment est justifié par le fait qu’il est présent dans le plasma humain et pourrait repré- senter la partie active de la protéine. Ce fragment diminue la montée de la gly- cémie, des acides gras libres et des triglycérides après à un repas riche en graisses (administré par gavage chez des souris) ou à l’injection d’Intralipid (30).

En revanche, cet effet n’est pas obtenu avec la protéine recombinante entière d’origine bactérienne. En administration chronique, gACRP30 empêche la prise de poids due à un régime riche en lipides et en sucre, sans modifier la prise alimentaire (30). Les auteurs de ces expériences montrent que l’oxydation des lipides au niveau musculaire (étude sur muscle isolé) est fortement stimulée chez les animaux traités. Leur conclusion est que la diminution des lipides post- prandiaux et de la prise de poids sous l’effet du traitement est provoquée essentiellement par la stimulation de la β-oxydation. Cet effet explique le nom Famoxin = “fatty acid muscle oxidation inducer”.

L’utilisation chronique (administration constante sur 12 jours) de la forme native de l’adiponectine (produite par des bactéries) a également des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique dans un modèle de diabète lipo-atro- phique (dépourvu de tissu adipeux) chez la souris : augmentation de la β-oxydation, diminution des triglycérides hépatiques et musculaires et des acides gras libres plasmatiques (31). Il est intéressant de constater que l’administration conjointe de leptine et d’adiponectine améliore encore ces effets, suggérant que le phénotype diabétique pourrait être dû principalement à un défaut de ces deux peptides, en l’absence de tissu adipeux.

(5)

Métabolisme glucidique

Compte-tenu des données épidémiologiques, l’adiponectine apparaît comme un candidat de premier plan pour être le médiateur de l’insulino-résis- tance induite par l’obésité. Chez des souris mâles, l’injection intrapéritonéale d’adiponectine entière (produite par des cellules de mammifères) provoque une augmentation de 2 à 3 fois des taux circulants et une baisse transitoire significative de la glycémie 4 h après l’injection. De plus haute doses ne majorent pas cet effet. Dans cette expérience, l’insulinémie n’est pas augmentée après injection, l’effet hypoglycémiant de l’adiponectine ne passe donc pas par un effet sur la secrétion d’insuline (21).

À l’état basal, le déterminant principal de la glycémie est la sortie hépatique de glucose régulée par l’insuline. Pour examiner la relation entre adiponectine et insuline, des modèles de souris insulinopéniques et hyperinsuliniques ont été testés (21). Chez des souris diabétiques non obèses ou rendues diabétiques par injection de streptozotocine, les cellules β pancréatiques ont presque entiè- rement disparu et l’insulinémie est basse (mais mesurable). Dans ce cas, la sortie hépatique de glucose n’est plus réprimée et la glycémie constamment élevée. L’injection d’adiponectine normalise la glycémie sans augmenter l’insuline. Chez ces souris, l’effet hypoglycémiant d’une simple injection dure 24h. Le traitement de souris obèses diabétiques mais hyperinsuliniques (ob/ob) diminue également la glycémie par un même mécanisme : la sensibilisation du foie à l’insuline circulante. Ce mécanisme est démontré par l’expérience suivante (21) : lorsqu’on ajoute de l’adiponectine au milieu de culture de cellules hépati- ques, on observe une modification importante de la courbe dose-réponse à l’insuline concernant la production de glucose, avec un effet inhibiteur presque maximal sur la sortie de glucose à des concentrations physiologiques d’adiponectine. Sans insuline, l’adiponectine n’a pas d’effet, ce qui démontre que son action hypoglycémiante passe bien par une augmentation de la sensiblité à l’insuline des hépatocytes.

Des résultats similaires ont été obtenus avec l’adiponectine recombinante bactérienne native en traitement chronique sur des souris rendues obèses par régime gras ou génétiquement diabétiques-obèses (31). Dans ces modèles les paramètres de sensibilité à l’insuline sont améliorés, ce qui est aussi le cas dans le modèle de diabète lipoatrophique décrit plus haut. Pour les auteurs de ces expériences, l’amélioration de la sensibilité à l’insuline serait secondaire à la baisse des acides gras et des triglycérides.

Rôle anti-athérogène

Après la découverte de l’association négative entre adiponectine et risque coronarien, des études in vitro ont montré que l’adiponectine a un effet inhibiteur sur les processus conduisant à la plaque d’athérome : adhérence des monocytes à l’endothélium ; au niveau des macrophages, production de cytokines, captation des LDL modifiées, accumulation de lipides et transformation en cellules spumeuses ; au niveau des cellules musculaires lisses, migration et prolifération (32,33). Certains de ces effets peuvent être reproduits en utilisant le facteur C1q du complément et passent, en partie, par l’intermédiaire d’un récepteur à celui-ci.

(6)

Modèles de souris KO pour le gène de l’adiponectine

L’étude de modèles de souris chez qui le gène de l’adiponectine a été invalidé (souris KO) devrait permettre d’évaluer et d’approfondir le rôle de celle-ci par défaut.

Dans une première étude, les souris KO montrent un retard dans l’épuration des acides gras libres du plasma, un diminution de la protéine transporteuse d’acides gras dans le muscle (FATP-1), une synthèse élevée de TNFα dans le tissu adipeux ainsi que des taux élevés de TNFα dans le plasma (34). Un régime riche en graisses et en sucre provoque une insulinorésistance sévère au niveau musculaire (défaut d’activité PI3-kinase associée à l’IRS1). Ces efffets sont réversibles lorsqu’on fait exprimer l’adiponectine chez ces souris (en les infec- tant par un virus porteur du gène). Cependant un autre travail contredit le pré- cédent, ainsi que les résultats pharmacologiques : non seulement ces souris KO ne sont pas insulinorésistantes, même sous régime riche en graisses et sucre, mais on observe chez elles une augmentation de la β-oxydation ! (35). La discordance de ces résultats n’a pas encore trouvé d’explication.

Par ailleurs, en réponse à une blessure artérielle, des souris KO subissent un épaississement de l’intima et une prolifération des cellules musculaires lisses, jusqu’à 2 fois plus élevés que des souris non génétiquement modifiées (36,37).

Ces résultats in vivo démontrent l’importance clinique des observations in vitro (32,33). Ils sont indépendants des effets sur le métabolisme lipidique ou glucidique, ce qui prouverait un rôle protecteur direct de l’adiponectine sur la paroi artérielle, peut-être lié à des propriétés anti-inflammatoires.

En résumé

L’adiponectine découvert récemment est profondément impliquée dans les métabolismes glucidique et lipidique. Une diminution de sa concentration ou des mutations de son gène pourraient conduire à l’obésité, au diabète et aux maladies cardiovasculaires. En conséquence, on fonde beaucoup d’espoir sur cette molécule en tant qu’agent pharmacologique (y compris les actionnaires des sociétés de biotechnologies !). L’élévation de la concentration plasmatique d’adiponectine par d’autres agents pharmacologiques ou nutritionnels pourrait également être un objectif thérapeutique. Cependant, des contradictions (cf. supra) et de nombreux points d’ombre subsistent encore, entre autres :

– les effets sur le métabolisme lipidique, sur l’insulinorésistance et sur l’athérome découlent-ils les uns des autres ou sont-ils indépendants ? – son activité dépend-elle de liaisons à des récepteurs spécifiques ? – le fragment clivé de l’adiponectine, présent dans le plasma à des taux bien

inférieurs à ceux de la protéine entière, est-il le fragment actif in vivo ? Et les assemblages plus ou moins complexes modulent-ils l’activité de la protéine ? – puisque la partie globulaire et l’adiponectine entière n’ont pas des effets exactement identiques, quelle est la meilleure stratégie à développer dans un objectif thérapeutique ?

Aujourd’hui, la consultation du Medline indique environ 150 publications ayant « adiponectine » pour mot-clé. Si l’on compare à la leptine (près de 6 000 références), les chercheurs ont encore de beaux jours devant eux !

(7)

BIBLIOGRAPHIE

1. BERG A.H., COMBS T.P., SCHERER P.E.

ACRP30/adiponectin: an adipokine regu- lating glucose and lipid metabolism.

Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 84-89.

2. TSAO T.S., LODISH H.F., FRUEBIS J.

ACRP30, a new hormone controlling fat and glucose metabolism. Eur J Pharmacol 2002; 440: 213-221.

3. GUERRE-MILLO M. L’adiponectine détrô- nera-t-elle la leptine ? Médecine/Sciences 2001; 17: 1353-1354.

4. KISSEBAH A.H., SONNENBERG G.E., MYKLEBUST J., GOLDSTEIN M., BRO- MAN K., JAMES R.G., MARKS J.A., KRAKOWER G.R., JACOB H.J., WEBER J., MARTIN L., BLANGERO J., COMUZ- ZIE A.G. Quantitative trait loci on chromo- somes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U. S. A 2000; 97: 14478-14483.

5. VIONNET N., HANI E.H., DUPONT S., GALLINA S., FRANCKE S., DOTTE S., DE MATOS F., DURAND E., LEPRÊTRE F., LECOEUR C., GALLINA P., ZEKIRI L., DINA C., FROGUEL P. Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: Evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-q24. Am J Hum Genet 2000; 67: 1470-1480.

6. KONDO H., SHIMOMURA I., MATSU- KAWA Y., KUMADA M., TAKAHASHI M., MASUDA M., OUCHI N., KIHARA S., KAWAMOTO T., SUMITSUJI S., FUNA- HASHI T., MATSUZAWA Y. Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: A candidate gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes 2002; 51:

2325-2328.

7. STUMVOLL M., TSCHRITTER O., FRITS- CHE A., STAIGER H., RENN W., WEIS- SER M., MACHICAO F., HARING H.

Association of the T-G polymorphism in adiponectin (exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabetes. Diabetes 2002;

51: 37-41.

8. ZIETZ B., BARTH N., SCHOLMERICH J., SCHMITZ G., SCHAFFLER A. Gly15Gly

polymorphism within the human adipocyte-specific apM-1gene but not Tyr111His polymorphism is associated with higher levels of cholesterol and LDL- cholesterol in caucasian patients with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109: 320-325.

9. HARA K., BOUTIN P., MORI Y., TOBE K., DINA C., YASUDA K., YAMAUCHI T., OTABE S., OKADA T., ETO K., KADO- WAKI H., HAGURA R., AKANUMA Y., YAZAKI Y., NAGAI R., TANIYAMA M., MATSUBARA K., YODA M., NAKANO Y., TOMITA M., KIMURA S., ITO C., FRO- GUEL P., KADOWAKI T. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population.

Diabetes 2002; 51: 536-540.

10. VASSEUR F., HELBECQUE N., DINA C., LOBBENS S., DELANNOY V., GAGET S., BOUTIN P., VAXILLAIRE M., LEPRETRE F., DUPONT S., HARA K., CLEMENT K., BIHAIN B., KADOWAKI T., FROGUEL P.

Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians.

Hum Mol Genet 2002; 11: 2607-2614.

11. MENZAGHI C., ERCOLINO T., DI PAOLA R., BERG A.H., WARRAM J.H., SCHERER P.E., TRISCHITTA V., DORIA A. A haplo- type at the adiponectin locus is associated with obesity and other features of the insulin resistance syndrome. Diabetes 2002; 51: 2306-2312.

12. TAKAHASHI M., ARITA Y., YAMAGATA K., MATSUKAWA Y., OKUTOMI K., HORIE M., SHIMOMURA I., HOTTA K., KURIYAMA H., KIHARA S., NAKAMURA T., YAMASHITA S., FUNAHASHI T., MAT- SUZAWA Y. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin.

Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:

861-868.

13. SCHAFFLER A., BARTH N., PALITZSCH K.D., DROBNIK W., SCHOLMERICH J., SCHMITZ G. Mutation analysis of the human adipocyte-specific apM-1 gene.

Eur J Clin Invest 2000; 30: 879-887.

(8)

14. ARITA Y., KIHARA S., OUCHI N., TAKA- HASHI M., MAEDA K., MIYAGAWA J., HOTTA K., SHIMOMURA I., NAKAMURA T., MIYAOKA K., KURIYAMA H., NISHIDA M., YAMASHITA S., OKUBO K., MATSU- BARA K., MURAGUCHI M., OHMOTO Y., FUNAHASHI T., MATSUZAWA Y. Parado- xical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 79-83.

15. HU E., LIANG P., SPIEGELMAN B.M. Adi- poQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996 3; 271: 10697-10703.

16. HOTTA K., FUNAHASHI T., ARITA Y., TAKAHASHI M., MATSUDA M., OKAMOTO Y., IWAHASHI H., KURIYAMA H., OUCHI N., MAEDA K., NISHIDA M., KIHARA S., SAKAI N., NAKAJIMA T., HASEGAWA K., MURAGUCHI M., OHMOTO Y., NAKA- MURA T., YAMASHITA S., HANAFUSA T., MATSUZAWA Y. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1595-1599.

17. KUMADA M., KIHARA S., SUMITSUJI S., KAWAMOTO T., MATSUMOTO S., OUCHI N., ARITA Y., OKAMOTO Y., SHI- MOMURA I., HIRAOKA H., NAKAMURA T., FUNAHASHI T., MATSUZAWA Y.

Association of hypoadiponctinemia with coronary artery disease in men. Arterio- scler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 85-89.

18. IMAGAWA A., FUNAHASHI T., NAKA- MURA T., MORIWAKI M., TANAKA S., NISHIZAWA H., SAYAMA K., UNO S., IWA- HASHI H., YAMAGATA K., MIYAGAWA J., MATSUZAWA Y. Elevated serum concentration of adipose-derived factor, adiponectin, in patients with type 1 diabetes.

Diabetes Care 2002; 25: 1665-1666.

19. MATSUBARA M., MARUOKA S., KATAYOSE S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dys- lipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2002;

87: 2764-2769.

20. STEFAN N., VOZAROVA B., FUNA- HASHI T., MATSUZAWA Y., RAVUSSIN E., WEYER C., TATARANNI P.A. Plasma adiponectin levels are not associated with fat oxidation in humans. Obes Res 2002; 10: 1016-1020.

21. BERG A.H., COMBS T.P., DU X., BROWN- LEE M., SCHERER P.E. The adipocyte- secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001; 7: 947-53.

22. YANG W.S., LEE W.J., FUNAHASHI T., TANAKA S., MATSUZAWA Y., CHAO C.L., CHEN C.L., TAI T.Y., CHUANG L.M.

Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3815-3819.

23. MAEDA N., TAKAHASHI M., FUNAHASHI T., KIHARA S., NISHIZAWA H., KISHIDA K., NAGARETANI H., MATSUDA M., KOMURO R., OUCHI N., KURIYAMA H., HOTTA K., NAKAMURA T., SHIMOMURA I., MATSUZAWA Y. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001; 50: 2094-2099.

24. YU J.G., JAVORSCHI S., HEVENER A.L., KRUSZYNSKA Y.T., NORMAN R.A., SINHA M., OLEFSKY J.M. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002; 51: 2968- 2974.

25. NISHIZAWA H., SHIMOMURA I., KISHIDA K., MAEDA N., KURIYAMA H., NAGARE- TANI H., MATSUDA M., KONDO H., FURUYAMA N., KIHARA S., NAKAMURA T., TOCHINO Y., FUNAHASHI T., MATSU- ZAWA Y. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein. Diabetes 2002; 51:

2734-2741.

26. HOTTA K., FUNAHASHI T., BODKIN N.L., ORTMEYER H.K., ARITA Y., HANSEN B.C., MATSUZAWA Y. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes 2001; 50: 1126-33.

27. STEFAN N., VOZAROVA B., FUNAHASHI T., MATSUZAWA Y., WEYER C., LIND- SAY R.S., YOUNGREN J.F., HAVEL P.J., PRATLEY R.E., BOGARDUS C., TATA- RANNI P.A. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes 2002; 50: 1884-1888.

28. LINDSAY R.S., FUNAHASHI T., HANSON R.L., MATSUZAWA Y., TANAKA S., TATA- RANNI P.A., KNOWLER W.C., KRAKOFF J.

Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002; 360: 57-58.

(9)

29. VOZAROVA B., STEFAN N., LINDSAY R.S., KRAKOFF J., KNOWLER W.C., FUNAHASHI T., MATSUZAWA Y., STU- MVOLL M., WEYER C., TATARANNI P.A.

Low plasma adiponectin concentrations do not predict weight gain in humans. Dia- betes 2002; 51: 2964-2967.

30. FRUEBIS J., TSAO T.S., JAVORSCHI S., EBBETS-REED D., ERICKSON M.R., YEN F.T., BIHAIN B.E., LODISH H.F. Proteoly- tic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 2005-2010.

31. YAMAUCHI T., KAMON J., WAKI H., TERAUCHI Y., KUBOTA N., HARA K., MORI Y., IDE T., MURAKAMI K., TSU- BOYAMA-KASAOKA N., EZAKI O., AKA- NUMA Y., GAVRILOVA O., VINSON C., REITMAN M.L., KAGECHIKA H., SHUDO K., YODA M., NAKANO Y., TOBE K., NAGAI R., KIMURA S., TOMITA M., FRO- GUEL P., KADOWAKI T. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatro- phy and obesity. Nat Med 2001; 7: 941- 946.

32. OUCHI N., KIHARA S., ARITA Y., MAEDA K., KURIYAMA H., OKAMOTO Y., HOTTA K., NISHIDA M., TAKAHASHI M., NAKA- MURA T., YAMASHITA S., FUNAHASHI T., MATSUZAWA Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin.

Circulation 1999; 100: 2473-2476.

33. OUCHI N., KIHARA S., ARITA Y., NISHIDA M., MATSUYAMA A., OKAMOTO Y., ISHI- GAMI M., KURIYAMA H., KISHIDA K., NISHIZAWA H., HOTTA K., MURAGUCHI M., OHMOTO Y., YAMASHITA S., FUNA-

HASHI T., MATSUZAWA Y. Adipocyte- derived plasma protein, adiponectin, sup- presses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circula- tion 2001 27; 103: 1057-1063.

34. MAEDA N., SHIMOMURA I., KISHIDA K., NISHIZAWA H., MATSUDA M., NAGARE- TANI H., FURUYAMA N., KONDO H., TAKAHASHI M., ARITA Y., KOMURO R., OUCHI N., KIHARA S., TOCHINO Y., OKUTOMI K., HORIE M., TAKEDA S., AOYAMA T., FUNAHASHI T., MATSU- ZAWA Y. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat Med 2002; 8: 731-7.

35. MA K., CABRERO A., SAHA P.K., KOJIMA H., LI L., CHANG B.H., PAUL A., CHAN L. Increased Beta -oxidation but no insulin resistance or glucose intolerance in mice lacking adiponectin. J Biol Chem 2002 ; 277: 34658-61.

36. MATSUDA M., SHIMOMURA I., SATA M., ARITA Y., NISHIDA M., MAEDA N., KUMADA M., OKAMOTO Y., NAGARE- TANI H., NISHIZAWA H., KISHIDA K., KOMURO R., OUCHI N., KIHARA S., NAGAI R., FUNAHASHI T., MATSUZAWA Y. Role of Adiponectin in Preventing Vas- cular Stenosis. The missing link of adipo- vascular axis. J Biol Chem 2002; 277:

37487-37491.

37. KUBOTA N., TERAUCHI Y., YAMAUCHI T., KUBOTA T., MOROI M., MATSUI J., ETO K., YAMASHITA T., KAMON J., SATOH H., YANO W., FROGUEL P., NAGAI R., KIMURA S., KADOWAKI T., NODA T. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem 2002; 277: 25863-6.

(10)