CAS CLINIQUE 1er lauréat Grand Prix 2017
Microangiopathie thrombo- tique paranéoplasique • Cancer du sein HER2+ • Hémorragies cérébrales.
Paraneoplastic thrombotic microangiopathy • HER2+
breast cancer • Cerebral hemor rhages.
Cancer du sein HER2+
métastatique et lésions cérébrales hémorragiques
HER2+ metastatic breast cancer and hemorrhagic brain lesions
H. Pasquer*
Les cancers du sein surexprimant HER2 ont un tropisme cérébroméningé connu. Dans ce contexte et devant l’apparition de symptômes neurologiques associés à des lésions radiologiques, le diagnostic de métastases cérébrales ou de méningite carcinomateuse est souvent relativement évident. En revanche, lorsque l’aspect des lésions cérébrales à l’imagerie n’est pas typique, ce qui est le cas pour notre patiente, poser le bon diagnostic s’avère plus diffi cile…
Observation
Depuis novembre 2013, une femme de 32 ans est suivie pour un carcinome mammaire infiltrant de type non spécifique (anciennement canalaire infiltrant) du sein gauche, classé cT2N3 (présence d’adénopathies axillaires, mammaires internes et sus-claviculaires gauches) de grade II, RH+, HER2+, sans métastase à distance. La patiente a reçu une chimio thérapie néo-adjuvante (4 cycles de FEC [5-FU, épirubicine, cyclophosphamide] et 4 cycles de docétaxel) associée au trastuzumab avant mastectomie et curage axillaire. L’analyse de la pièce opéra- toire a retrouvé un reliquat tumoral important aux niveaux mammaire et axillaire (5N+/10), la réponse étant de niveau III selon la classification Residual Cancer Burden. Le traitement adjuvant a consisté en la poursuite du trastuzumab (pour une durée totale de 1 an), une radiothérapie (paroi, aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaire, chaine mammaire interne) et une hormonothérapie par tamoxifène débutée en août 2014. En juin 2016, la patiente décrit une asthénie importante et brutale. Un syndrome dépressif est évoqué par le médecin traitant, avec prescription d’un traitement antidépresseur. Dix jours après le début de l’asthénie, l’apparition d’une baisse d’acuité visuelle de l’œil droit et d’un ictère cutanéo-muqueux jus- tifie une consultation aux urgences de proximité. L’examen retrouve une altération de l’état général (PS = 3), une confusion, une baisse d’acuité visuelle droite associée à un syndrome cérébelleux cinétique droit et une volumineuse hépatomégalie. Le bilan biologique met en évidence une atteinte cytolytique (6N) et cholestatique (bilirubine totale à 75 μmol/l) du foie, un taux de prothrombine encore conservé (80 %), une anémie à 8,5 g/dl normocytaire et régénérative, sans schizocyte retrouvé sur le frottis sanguin. La patiente est hospitalisée pour complément d’exploration. À l’échographie hépatique, le foie est siège de plusieurs nodules suspects, mais de taille limitée et non confluents. L’IRM cérébrale décrit des lésions corticales et sous-corticales, bilatérales, symétriques, d’aspect hémorragique, en hypersignal FLAIR et en hyposignal en T2 écho de gradient (figure 1). Le diagnostic de récidive méta- statique cérébrale et hépatique est alors posé ; la patiente est rapidement transférée pour commencer un traitement par chimiothérapie et radiothérapie encéphalique. À l’arrivée dans le service, l’examen clinique et le bilan biologique sont inchangés. Les marqueurs tumoraux augmentés (CA15-3 à 1 277 U/ml et ACE à 279 ng/ml) et les lésions hépatiques, pulmonaires et ganglionnaires retrouvées sur le scanner thoraco-abdomino-pelvien sont en faveur d’une récidive multimétastatique de la maladie initiale. Cependant, ce seul diagnostic ne permet pas d’expliquer l’ensemble du tableau clinique de notre patiente. En effet, à la relecture de l’IRM cérébrale, l’aspect bilatéral, symétrique et hémorragique des lésions est atypique pour
Légendes
Figure 1. IRM cérébrale en coupes axiales.
A. Séquence FLAIR : lésions occipitales en hypersignal.
B. Séquence T2 écho de gradient : lésions cérébelleuses en hyposignal.
Figure 2. Diagnostic de microangiopathie thrombotique paranéoplasique atypique à localisation cérébrale.
* Service d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.
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A B
Schizocytes
Microangiopathie thrombotique
Atypique
Paranéoplasique Localisations cérébrales Adénocarcinome
mammaire Lésions cérébrales hémorragiques Anémie hémolytique
mécanique Pas de thrombopénie
Plaquettes B
1
2
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des métastases cérébrales. Devant ce doute diagnostique persistant, il est alors décidé de ne pas entreprendre de radiothérapie encéphalique dès l’arrivée de la patiente, malgré les signes cliniques neurologiques. Dans les heures suivant le transfert, une fièvre sans point d’appel infectieux apparaît, concomitante d’une aggravation de l’anémie à 6,8 g/dl et de l’apparition d’une érythromyélémie. Un large bilan infectieux est entrepris, avec notam- ment une ponction lombaire à la recherche d’une méningite bactérienne, d’une encéphalite herpétique ou d’une toxoplasmose cérébrale. L’ensemble de ces prélèvements reviendront négatifs. Parallèlement, le bilan d’anémie normocytaire régénérative est de nouveau réalisé.
Celui-ci est alors en faveur d’une anémie hémolytique (haptoglobine effondrée, LDH élevées et bilirubine libre augmentée) d’origine mécanique avec, sur le frottis sanguin, l’apparition de nombreux schizocytes ; un test de Coombs revient négatif. Dans ce contexte d’adénocarcinome mammaire en récidive et devant la découverte de cette anémie hémolytique mécanique, le diagnostic de microangiopathie thrombotique (MAT) paranéoplasique est alors évoqué, et ce malgré l’absence de thrombopénie – ce qui peut arriver dans les MAT paranéoplasiques.
Outre les lésions cérébrales atypiques, ce diagnostic peut aussi expliquer la défaillance hépa- tique, alors que l’infiltration tumorale hépatique semble limitée. Contrairement au purpura thrombopénique thrombocytopénique, l’activité de la protéine ADAMTS13 dans les MAT d’étiologie paranéoplasique est souvent normale, et son dosage peut donc ne pas être une aide au diagnostic dans ce contexte (1). En l’absence d’éléments diagnostiques formels et devant un faisceau d’arguments clinico-biologiques et radiologiques (figure 2, p. 33), le diag- nostic retenu est donc celui d’une récidive métastatique hépatique compliquée d’une MAT paranéoplasique atypique à localisation cérébrale. En première ligne métastatique du cancer du sein HER2+, le standard thérapeutique actuel est un traitement associant docétaxel et double blocage du récepteur HER2 par pertuzumab et trastuzumab (2). La cytolyse hépatique à 6N contre-indiquant l’emploi du docétaxel, et face au pronostic très défavorable des MAT paranéoplasiques, la décision de RCP a été de proposer un traitement par 5-FU continu associé au trastuzumab et au pertuzumab. L’évolution clinique sera initialement très alarmante, avec une dégradation rapide de l’état neurologique et du bilan hépatique, qui sera cependant suivie d’une disparition des schizocytes, d’une amélioration progressive du bilan biologique et d’une récupération d’une fonction neurologique normale (figure 3), autorisant la reprise d’une chimiothérapie plus conforme aux standards thérapeutiques actuels. Cinq mois après l’instauration du traitement, un bénéfice clinique, biologique et radiologique est toujours présent ; la patiente a repris son activité professionnelle tout en continuant les traitements systémiques, la cytolyse hépatique a diminué (1,5 N), les schizocytes ont disparu et le dernier scanner montrait une nette diminution de l’infiltration hépatique tumorale.
Discussion
Ce cas clinique illustre la difficulté à poser le diagnostic de MAT paranéoplasique à loca- lisation cérébrale du fait du caractère peu fréquent de cette affection et de ses aspects radiologiques mal connus, et ce d’autant plus qu’il peut exister des atypies biologiques. Ce type de complication est de plus rarement observé de manière inaugurale dans la rechute métastatique. L’ensemble des signes cliniques, biologiques et radiologiques observés au cours de cette affection sont en lien avec sa physiopathologie. En effet, certains adéno- carcinomes, dont les adénocarcinomes mammaires, seraient à l’origine de micro-emboles tumoraux responsables d’une obstruction des vaisseaux de la micro-circulation. Ces micro-thrombus favoriseraient la fragmentation des globules rouges, l’activation et la consommation des plaquettes expliquant alors, respectivement, l’anémie hémolytique d’origine mécanique et la thrombopénie observées au cours des MAT. D’autre part, ces micro-thrombus entraîneraient une fragilité de la paroi vasculaire à l’origine d’hémor- ragies focales secondaires, expliquant l’aspect hémorragique des lésions retrouvées à l’imagerie cérébrale. La prise en charge des MAT d’étiologie paranéoplasique ne repose que sur le traitement étiologique, la chimiothérapie. Contrairement aux MAT classiques,
les échanges plasmatiques s’avèrent inefficaces dans ce cas. L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Légendes
Figure 3. Évolution clinicobiologique.
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1. Oberic L, Buffet M, Schwarzinger M et al.; Reference Center for the Management of Thrombotic Micro- angiopathies. Cancer awareness in atypical thrombotic microangiopathies. Oncologist 2009;14(8):769-79.
2. Swain S, Kim SB, Cortés J et al. Pertuzumab, tras-
tuzumab, and docetaxel for HER2-positive meta- static breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14(6):461-71.
3. Bidard FC, Proudhon C, Pierga JY. Circulating tumor cells in breast cancer. Mol Oncol 2016;10(3):418-30.
Références bibliographiques
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Paclitaxel hebdomadaire + trastuzumab + pertuzumab 5-FU +
trastuzumab + pertuzumab
S0 1
2 3 4 5 6 7 8 9 10
11
9
8,5 8,2
6,8 9,4
6
8 8
9
2,5
2 2
1,5 8,9
8,7
Transfusion
7,1 7,5
9,4
9,6
9,3
10,2
7
5 5
7 9 11 13 15
Hémoglobine (g/dl) Score de Glascow Cytolyse
hépatique (yN)
S1 S2 S3 S4 S6
3
Conclusion
La MAT paranéoplasique à localisation cérébrale est une entité peu décrite. Dans un contexte d’adénocarcinome mammaire avec présence de lésions d’aspect hémorragique à l’imagerie associées à une anémie hémolytique mécanique, il semble pertinent d’évo- quer son diagnostic. Le développement de nouveaux outils diagnostiques – comprenant éventuellement le dosage des cellules tumorales circulantes (3) – pourrait permettre de ne pas retarder le début des traitements systémiques.
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