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Classification histomoléculaire
des cancers du sein triple-négatifs : leçons tirées de l’hétérogénéité
Histomolecular classifications of triple-negative breast cancer:
lessons on heterogeneity
Nina Radosevic-Robin*
* Département de pathologie, Centre Jean- Perrin, Clermont-Ferrand ; ERTICa, EA4677, université d’Auvergne,
Clermont-Ferrand.
R ÉSUM É Summary
»
Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) est caractérisé par l’absence de l’expression des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone, associée à l’absence de l’amplification d’ERBB2 (gène pour HER2). Il s’agit d’une malignité très hétérogène déjà au niveau morphologique. Sous le nom de CSTN, on reconnaît les carcinomes de bas grade et à pronostic favorable, et les tumeurs de haut grade et de pronostic plus péjoratif, ayant la morphologie du carcinome canalaire non spécifique, mais aussi les morphologies spécifiques : apocrine, métaplasique, médullaire, etc.»
Les études récentes de l’expression des gènes ont démontré que, parmi les CSTN, il existe aussi plusieurs sous-types dits“moléculaires”. Ces sous-types ont une sensibilité différente aux traitements et un pronostic également diffèrent. Ils expriment différentes molécules qui pourraient servir de cibles thérapeutiques spécifiques à chaque sous-type. L’usage en pratique clinique de routine des sous-types moléculaires du CSTN n’est pas encore validé, mais il est fortement recommandé dans la sélection des patientes pour les essais cliniques.
Mots-clés : Cancer − Sein − Triple-négatif − Sous-types.
Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by absence of estrogen and progesterone receptor expression, and by lack of amplification of ERBB2 (HER2 gene). It is a heterogeneous malignancy, already at the morphological level. Under the term of TNBC we can recognize low grade carcinomas of favorable prognosis, as well as high grade tumors, with a poorer prognosis, displaying either the morphology of ductal carcinoma, non-specific type, or specific morphologies, like apocrine, metaplastic, medullary, etc.
Recent studies of gene expression have demonstrated the existence of several “molecular” subtypes among the TNBC.
Those subtypes have different sensitivity to the treatments and different prognosis. They also express various molecules which can serve as therapeutical targets, specific to each subtype. The routine clinical use of molecular TNBC subtypes is not validated yet, however, the use of those categories for selection of patients for clinical trials is highly recommended.
Keywords : Cancer − Breast − Triple negative − Subtypes.
“Chaque lettre est le commencement d’une histoire.”
C
ette phrase, qui est sur les boîtes à lettres dans certains pays, attire notre attention sur le fait que tout ce que l’on envoie a son propre timbre et son propre chemin à la fois. Et l’on ne sait jamais où cette lettre-histoire va s’arrêter.Aujourd’hui, quand, en tant que pathologiste, je conclus “cancer du sein triple-négatif” (CSTN), j’ai l’im- pression d’adresser le même signal. Car chaque cas de CSTN nous renvoie à un univers de surprises. Le groupe
des CSTN doit son nom à l’absence d’expression des 2 récepteurs hormonaux (RH) et d’amplification d’ERBB2 (gène codant pour le récepteur HER2). Ce groupe comprend de nombreuses variétés de types tumoraux, laissant ainsi le titre de “champions de l’hé- térogénéité tumorale” des cancers du sein aux CSTN.
Le terme CSTN est apparu dans la littérature médi- cale anglophone, collectée dans PubMed, pour la première fois en 2006, dans une étude de l’institut du cancer Dana-Farber, évaluant la réponse au pacli- taxel de 474 patientes atteintes d’un cancer du sein tout- venant (1). Il est intéressant de noter que, 5 ans
récepteur aux estrogènes (RE), à la progestérone (RP) et pour HER2 (2). Pendant ces 5 années, l’expression de nombreux gènes et protéines a été étudiée de façon extensive afin de comprendre mieux ce sous-type de mauvais pronostic : les tumeurs BL.
Ainsi, juste 1 an après la description des types molé- culaires de la classification intrinsèque par T. Sorlie et al., les cancers du sein BL étaient décrits comme étant caractérisés par des signatures de pertes d’hétérozy- gotie spécifiques, contenant de multiples allèles (3).
De plus, dans le travail fondateur de T.O. Nielsen et al., il a été montré que les BL, définis par leur profil d’expression génique, sont le plus souvent typique- ment triple-négatifs (TN) en immunohistochimie (IHC) pour RE, RP et HER2 et, dans plus de 50 % des cas, positifs pour EGFR/HER1 (4). La mise en évidence de la surexpression d’EGFR dans les CSTN a ouvert la voie à “un peu de positif dans une situation bien néga- tive”, grâce à la possibilité de cibler EGFR dans les BL, qui ne peuvent pas bénéficier des thérapies ciblées endocrines ou anti-HER2. Après l’effet modeste du ciblage d’EGFR dans le cadre métastatique des CSTN non sélectionnés (5), l’équipe du Centre Jean-Perrin a récemment publié les résultats encourageants (46,8 % de réponse pathologique complète) du ciblage d’EGFR dans le cadre néoadjuvant de CSTN, lesquels sont encore meilleurs dans les groupes de patientes carac- térisées par des biomarqueurs (6).
En 2007, on a croisé le fer autour de la question : est-ce que tous les BL sont des CSTN et vice versa ? L’équipe de I. Ellis, de Nottingham, a montré, dans une série de 1 944 cancers du sein bien caractérisés et avec un suivi clinique prolongé, que 16,3 % étaient des CSTN (RE, RP, et HER2 négatifs), mais qu’ils n’étaient pas tous BL (définis par IHC), ni tous de mauvais pronostic (7).
Pour la première fois, E.A. Rakha et al. ont ainsi montré que l’expression par IHC du récepteur aux androgènes (RA) et des marqueurs “basaux” (cytokératines basales, EGFR, cadhérine P et p53) peuvent distinguer des CSTN de bon pronostic (positifs pour RA et négatifs pour les marqueurs basaux) et de mauvais pronostic (négatifs pour RA et positifs pour les marqueurs basaux) [7].
À ces observations, l’on peut ajouter les résultats de plusieurs autres groupes, qui ont montré que :
✓
des cancer BL peuvent être HER2 positifs par IHC (8) ;réponse stromale lymphocytaire (12).
L’ensemble de ces observations montre que ni les BL, ni les CSTN ne sont des entités homogènes, et qu’une meilleure identification des biomarqueurs qui caractérisent chaque sous-type de BL ou de TN serait nécessaire afin de proposer, pour chaque entité, un traitement spécifique. Ainsi E.A. Rakha, J.S. Reis- Filho et I.O. Ellis ont déclaré, dans le Journal of Clinical Oncology en 2008 : “Non, les basal-like ne sont pas tous triple-négatifs, et oui, à la fois les basal-like et les triple-négatifs sont hétérogènes” (13).
Depuis 2005, la recherche en routine des marqueurs théranostiques RE, RP et HER2, plus ou moins accom- pagnés de Ki-67, et le développement intensif de technologies d’analyse à haut débit de gènes et de protéines ont augmenté de manière significative la connaissance du profil génotypique et phénotypique des CSTN. Quels sont, en 2016, les sous-types recon- nus de CSTN qui ont un impact sur la prise en charge clinique des patients ? Tout d’abord, plusieurs sous-ca- tégories de CSTN peuvent être identifiées par leur seule morphologie et certaines présentent soit un pronostic particulier, soit une réponse thérapeutique spécifique. Deuxièmement, les technologies à haut débit, grâce à l’analyse de centaines, voire de milliers de gènes ont commencé à mettre en évidence des sous-classes moléculaires de CSTN, présentant des anomalies moléculaires spécifiques et associées à une réponse au traitement et/ou à un pronostic qui leur sont propres. Et, troisièmement, des preuves se sont accumulées, montrant que le microenvironnement des CSTN, c’est-à-dire les cellules et les molécules pré- sentes dans le stroma tumoral, jouait un rôle significatif dans la progression de la maladie. Ainsi, les caractéris- tiques du microenvironnement peuvent-elles servir de socle à une nouvelle sous-classification des CSTN, avec un impact thérapeutique potentiel.
Nous allons maintenant présenter plusieurs sous- types histologiques et moléculaires de CSTN, qu’il est important de connaître, afin de mettre en place une approche plus adaptée des CSTN.
Il convient de noter que tous ces sous-types attendent aujourd’hui d’être validés pour une utilisation en rou- tine. Néanmoins, il est hautement recommandé de s'en servir à l’avenir pour la sélection des patients dans les essais cliniques.
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Sous-types histologiques
La grande majorité (environ 90 %) de CSTN appartient au sous-type histologique non spécifique, “canalaire ou invasif sans autre spécification”. Parmi les types histo- logiques spécifiques, le plus souvent, on retrouve des tumeurs de bas grade et de bon pronostic, ne nécessi- tant pas de traitement adjuvant par chimiothérapie. Par ailleurs, d’autres sous-types spécifiques correspondent à des maladies agressives, résistant aux traitements classiques actuels et requérant de façon urgente la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.
Le carcinome adénoïde kystique (CAK) représente une forme très rare de carcinome mammaire (0,1 à 1 %).
Il est caractérisé par un aspect histologique proche de tumeurs des glandes salivaires. Les 2 plus grandes études portant sur des CAK publiées à ce jour ont mon- tré qu’ils sont de bas grade, de petite taille au diagnostic (< 2 cm) et sans ganglions envahis, ni métastases à distance (14, 15). Une chirurgie associée à de la radio- thérapie permet le contrôle de la maladie dans 95 % des cas à 5 ans (16). Il a été récemment montré que le CAK présentait une translocation spécifique, t(6;9) (q22–23;p23–24), qui conduit à la formation du gène de fusion MYB-NFIB permettant de confirmer le diag- nostic (17). Par le séquençage de l’exome entier, une étude récente a démontré que le CAK présentait un génome assez simple, un faible taux de mutations mais une hétérogénéité intratumorale vis-à-vis de mutations dans des gènes connus pour être fréquemment mutés dans les cancers comme MYB, BRAF, FBXW7, SMARCA5, SF3B1 et FGFR2 (18).
Le cancer du sein sécrétoire (CSS) existe sous une forme juvénile, retrouvée chez les enfants et les adolescents, et une forme adulte. Il s’agit également d’une forme rare (incidence de 0,15 %, légèrement plus fréquente chez l’homme, de 0,2 %), pouvant atteindre des dia- mètres importants, en particulier chez les patientes plus âgées, avec un envahissement ganglionnaire dans 20 à 30 % des cas. Les métastases à distance sont observées dans de rares cas. Ce cancer a une histoire naturelle longue, avec des rechutes tardives. Le plus souvent, le traitement est local, par chirurgie et radiothérapie, cette tumeur étant considérée comme de bon pronostic. De façon récurrente, on trouve dans les CSS une translo- cation entre les chromosomes 12 et 15, résultant en un transcrit fusion ETV6-NTRK3, lequel peut être utile au diagnostic de ce sous-type du cancer du sein (19).
Les cancers du sein de type médullaire (ou medullary-like selon l’OMS 2012 [20]) sont caractérisés par une asso- ciation de caractères morphologiques particuliers, parmi lesquels un infiltrat lymphocytaire diffus intra-
et péritumoral très caractéristique (les autres critères sont un aspect syncytial, un fort index mitotique, de la nécrose, l’absence d’un carcinome canalaire in situ associé, une bordure bien limitée). Le cancer du sein de type médullaire a un profil moléculaire BL, et se retrouve fréquemment parmi les CSTN des patientes porteuses de mutations de BRCA1. Son pronostic est bon, malgré les paramètres histologiques agressifs ; l’envahissement ganglionnaire est plus faible que pour les autres cancers du sein et la survie sans maladie à 10 ans est de 95 %.
Il s’agit aussi d’une entité rare (0,5 %) détaillée dans M.V. Dieci et al. en 2014 (17).
Les carcinomes apocrines (CAp) sont considérés comme étant de pronostic intermédiaire, car ils présentent une importante hétérogénéité intratumorale, en termes de grade et d’envahissement ganglionnaire. Ils repré- sentent 0,4 à 4 % des cancers du sein, habituellement de taille supérieure à 2 cm au diagnostic, et surviennent chez des patientes plus âgées. Une proportion signifi- cative des CAp exprime les RA avec une intensité inter- médiaire ou forte. Ainsi, en cas de maladie étendue, le RA constitue une cible thérapeutique potentielle actuel- lement explorée dans des essais cliniques. Pour plus de détails, on se reportera aux articles de K.A. Cadoo et al., en 2012 (19) et de M.V. Dieci et al. en 2014 (17).
Parmi les CSTN de types histologiques spéciaux avec mauvais pronostic, le pire est le cancer métaplasique (CMe) non de bas grade. Il s’agit d’une entité hété- rogène, même au niveau morphologique, car il est composé de combinaisons variées de cellules tumo- rales épithéliales et mésenchymateuses. Le composant épithélial montre le plus fréquemment une différencia- tion épidermoïde de haut grade, alors que le composant mésenchymateux est souvent à inflexion fusiforme.
Les CMe constituent 0,25 % des cancers du sein ; ils se présentent comme de grosses tumeurs, à croissance rapide, typiquement sans envahissement ganglion- naire, mais avec une propension au développement de métastases à distance. D’ailleurs, dans plus de 10 % des cas, les CMe sont métastatiques d’emblée. Ces can- cers sont résistants aux thérapies conventionnelles cytotoxiques, ce qui explique en grande partie leur mauvais pronostic. Récemment, plusieurs anomalies génétiques ont été décrites dans les CMe, comme l’amplification de EGFR/HER1 (27-47 % des cas), des mutations de PI3K (environ 50 % des cas) et des alté- rations de la voie Wnt/β-caténine. De plus, des études génomiques ont montré qu’un nombre significatif de CMe étaient enrichis en cellules souches cancéreuses (CSC) et associés à une faible expression des gènes codant pour les claudines, ce qui a pour conséquences des jonctions cellules-cellules labiles et plus de cellules
Sous-types moléculaires
La première esquisse de l’hétérogénéité des CSTN por- tait sur la description de la dichotomie BL, non BL. Le paysage est devenu plus complexe avec le dévelop- pement et les applications des méthodes d’analyses à haut débit. Le Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network, utilisant 6 plates-formes d’analyse moléculaire (analyse génomique du nombre de copies de l’ADN, de la méthylation, séquençage de l’exome, analyse de l’ARN messager, séquençage des microARN et analyse des protéines en phase inverse), a montré certaines altérations fréquentes dans les CSTN, comme des pertes de fonctions des gènes PTEN, TP53, RB et BRCA1 ou des mutations activatrices de PI3K, même si aucune ano- malie récurrente unique n’a été retrouvée dans ce type de cancer (21). Une autre étude a rapporté que 12 % des CSTN n’avaient pas de mutations somatiques dans aucun des gènes driver décrits (22). Un travail récent a montré que des mutations hautement clonales de TP53 étaient présentes dans environ 80 % des CSTN, alors que des mutations sous-clonales dans les voies PI3K, RAS-RAF-MAPK et dans les régulateurs du cycle cellulaire, n’étaient retrouvées que dans 29,8 %, 8,7 % et 14,4 % des cas, respectivement (23). Une petite partie des CSTN présente des réarrangements complexes et des mutations dans les domaines PEST de Notch 1, Notch 2 et Notch 3 , et les analyses in vitro ont montré une sensibilité accrue des lignées cellulaires de CSTN mutées pour Notch à l’inhibition de la γ-sécrétase (24).
Ces études ont identifié un nombre relativement limité de mutations récurrentes dans les CSTN, mais, récem- ment, à l’aide d’une analyse génomique à l’échelle d’une cellule, il a été montré que les CSTN ont un taux élevé de mutations, caractérisé par des mutations ponctuelles variées, acquises durant l’évolution de la maladie (25). Cela conduit à une forte diversité clonale des CSTN, où les sous-clones diversement mutés sont probablement le siège des métastases à distance (26).
Beaucoup de ces mutations ont été découvertes dans des CSTN résiduels, après chimiothérapie néoadjuvante, et sont fréquemment présentes dans moins de 5 % des cohortes de CSTN évaluées (27). Néanmoins, une portion significative de ces altérations est aujourd’hui
groupes de CSTN, avec des profils géniques, une biologie et une sensibilité aux traitements différents.
L’équipe de l'université Vanderbilt (États-Unis), dirigée par J. Pietenpol et B. Lehmann, a analysé les profils trans- criptomiques de 386 CSTN, strictement sélectionnés par l’absence des expressions géniques d’ER, PR et HER2, ainsi que par celle de l’amplification d’ERBB2/HER2.
Ils ont décrit l’existence de 6 sous-types moléculaires de CSTN (28). Ces sous-types, détectables par l’utilisation d’un logiciel spécifique (29) sur un profil d’expression Affymetrix, ont été dénommés : basal-like 1 et 2 (BL1, BL2), mesenchymal-like (M), mesenchymal stem-like (MSL), immunomodulatory (IM) et luminal androgen receptor (LAR) [28].
Le sous-type BL1 est caractérisé par les signatures génomiques de type “réponse aux dommages de l’ADN”
(DNA damage response : DDR) et “cycle cellulaire”, tan- dis que BL2 partage avec BL1 une partie des gènes du cycle cellulaire, mais n’est pas enrichi en gènes de DDR. BL2 contient des gènes surexprimés de la voie de signalisation de la famille des récepteurs des facteurs de croissance et de la différenciation myoépithéliale.
Les sous-types M et MSL sont tous les 2 enrichis pour les gènes régulant la motilité cellulaire, l’invasion et la différenciation mésenchymateuses, mais le sous-type MSL est le +seul enrichi pour les gènes régulateurs de la TEM et des cellules souches cancéreuses. En outre, le sous-type MSL partage avec le sous-type IM de nom- breux gènes impliqués dans la régulation de la réponse immune. Cependant, le sous-type IM est enrichi en gènes responsables des interactions entre l’hôte et le cancer, c’est-à-dire les antigènes immuns et les gènes impliqués dans les voies de transduction du signal immunitaire. Enfin, le sous-type LAR est caractérisé par la surexpression de gènes codant pour la différen- ciation luminale et pour les régulateurs de la voie de signalisation du RA. Le tableau, page 154 présente les voies majeures activées dans chaque sous-groupe de CSTN d’après B.D. Lehmann et al. (28).
Étant donné que la classification moléculaire en qRT- PCR, PAM50, permettant la détermination simplifiée des sous-types de la classification intrinsèque (décrite pour la première fois par T. Sorlie et C.M. Perou en 2001 [2]) a été développée en même temps que celle de l’équipe de Vanderbilt, il était inévitable que les 2 soient comparées.
Des observations intéressantes en découlent : la plupart
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des sous-types BL1, BL2, IM et M appartiennent à celui BL de la classification intrinsèque, la plupart des MSL sont classés en normal-like, tandis que le sous-type LAR se partage entre les sous-types intrinsèques “luminal”
et “HER2 enrichi” (30). Cette dernière observation attire notre attention sur le fait que, parmi les CSTN, il existe une population de tumeurs ne surexprimant pas HER2 ni ne présentant d’amplification de ERBB2 qui, sur le plan moléculaire, est enrichie en gènes typiques du groupe
“HER2 enrichi”. Cela suggère que des agents anti-HER2 ayant une action sur les voies de transduction du signal de HER2 pourraient être efficaces dans un petit groupe de CSTN, résistant aux autres thérapies. La proportion exacte de CSTN “HER2 enrichi” n’est pas connue et des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour confirmer si le ciblage de HER2 pourrait être bénéfique aux patientes porteuses de telles tumeurs (31, 32).
En plus des 6 sous-types décrits par B.D. Lehmann et J.A. Pietenpol, C.M. Perou et A. Prat, à l’université de Caroline du Nord (États-Unis), ont décrit, sur la base de profils d’expression génique, un autre sous-type de CSTN, qu’ils ont appelé “bas en claudines” (“claudin low” ). Ces cancers n’expriment pas les gènes codant pour les protéines de jonction, les claudines 3, 4 et 7, mais sont enrichis pour des gènes codant pour la TEM, le développement des cellules souches cancéreuses et la réponse immune (33). Dans la classification de B.D.
Lehmann et J.A. Pietenpol, les tumeurs basses en clau-
dines sont plutôt retrouvées dans le sous-type MSL (30).
Deux études génomiques très récentes ont ouvert la possibilité à d’autres classifications moléculaires des CSTN. Après profilage de l’ADN et de l’ARN de 198 CSTN, M.D. Burstein et al. ont distingué 4 sous- types moléculaires, identifiés par des amplifications spécifiques : basal-like immune-activated (BLIA), basal- like immune-suppressed (BLIS), mesenchymal (MES) et LAR (34). Lorsque l’on compare les classifications de B.D. Lehmann et al. et de M.D. Burstein et al., un chevau- chement est observé entre les sous-types MSL et MES, IM et BL1 avec BLIA, M avec BLIS et les 2 LAR (28, 34).
P. Jézéquel et al. ont analysé le profil moléculaire de 107 CSTN et distingué 3 sous-types : BL avec forte réponse immune et faible taux de macrophages de type M2, BL avec faible réponse immune et fort taux de macrophages de type M2 et LAR (35). Avec les clas- sifications de B.D. Lehmann et al. et de M.D. Burstein et al., cette nouvelle classification moléculaire des CSTN confirme qu’environ 30 % d’entre eux sont caractérisés par l’activation de la réponse immune de l’hôte contre la tumeur. Cela a placé une catégorie des CSTN dans celle des cancers immunogéniques, à l’instar des mélanomes et cancers ovariens, et a suscité de nombreux travaux afin de voir si les agents ciblant les checkpoints immu- nitaires ou les néoantigènes tumoraux pourraient être effectifs pour la catégorie de CSTN enrichis en gènes de la réponse immune.
Ces analyses transcriptomiques ont montré que les CSTN étaient des cancers bien plus complexes qu’ini- tialement supposé après les profils mutationnels. Mais plus importantes encore ont été les découvertes que certaines catégories de CSTN pouvaient soit avoir une valeur pronostique propre (pronostic), soit être asso- ciées à des thérapeutiques spécifiques (prédiction).
Les sous-types de B.D. Lehmann et al. sont retrouvés également dans les lignées cellulaires. Ces lignées ainsi classées vont montrer des profils de sensibilité ou de résistance à certains agents thérapeutiques aussi bien in vitro que dans des xénogreffes chez la souris. Les lignées BL1 sont sensibles aux agents génotoxiques, M et MSL le sont au dasatinib, inhibiteur de la tyrosine kinase Src/PDGFR, et aux inhibiteurs PI3K/mTOR, tan- dis que les lignées LAR sont fortement sensibles au bicalutamide, antagoniste du RA, et aux inhibiteurs de la PI3K (28). De plus, H. Masuda et al. ont montré, dans une étude portant sur 146 CSTN traités de façon uniforme par chimiothérapie néoadjuvante à base de la combinaison anthracycline/taxane, que les sous-types de B.D. Lehmann et al. étaient significativement associés à une réponse pathologique complète (pCR) : le plus fort taux de pCR était observé dans le sous-type BL1 (52 %), Tableau. Voies majeures de la biochimie cellulaire activées chez les sous-types de CSTN déterminés
par l’analyse de transcriptome par Lehmann et al. (28).
Basal-like 1 (BL1)
Cycle cellulaire, réplication de l’ADN, polymérase ARN, voie de la phase G1-S du cycle cellulaire, voie de la phase G2, voie ATR/BRCA
Basal-like 2 (BL2)
Voies d’EGFR, NGF, MET, Wnt/caténine β, IGF-1R, de glycolyse et de glyconéogenèse Immunomodulatory (IM)
Voies de CTLA4, d’IL-12, d’IL-7, des cellules NK, voie Th1/Th2 de la réponse immune, de la présentation d’antigène, voie NF-KB, voie TNF, voie de la signalisation des lymphocytes T, des cellules dendritiques, de la signalisation du récep- teur des lymphocytes B, de la signalisation JAK/STAT, voie ATR/BRCA
Mesenchymal-like (M)
Voies IGF/mTOR, Wnt, ALK, TGFβ, voie de la régulation de l’actine par Rho, voies de la matrice extracellulaire (ECM) Mesenchymal stem-like (MSL)
Voies de Wnt/caténine β, NF-KB, EGF, ALK, RAC1, GPCR, ERK1/2, Rho, FAK, PDGF, TGFβ voie d’ECM, voies de l’adhésion par les intégrines, voies des transporteurs ABC, voie du métabolisme de l’inositol phosphate, voie des adipocytokines, voie de la contraction des muscles lisses, voie de signaling par le calcium
Luminal-androgen receptor (LAR)
Voies du métabolisme des androgènes et des estrogènes, du métabolisme de glutathione, de l’interconversion pentose/glucuronate, du métabolisme de tyrosine, de porphyrine, de fructose, d’amidon, de glycosphingolipides, de synthèse des stéroïdes, de synthèse d’ATP
SSM et de SG, alors que les meilleures survies étaient observées chez les sous-types BL1 et les LAR (36).
Les études de M.D. Burstein et de P. Jézéquel ne com- portent pas de données corrélant les sous-types et la réponse au traitement ou le pronostic ; néanmoins, elles suggèrent des cibles thérapeutiques à explorer en clinique, comme IGF-1 et les inhibiteurs des pros- taglandines pour les tumeurs MES, les anti-PD-L1 et anti-VTCN1 pour les tumeurs BLIS, ainsi que les inhibi- teurs de STAT ou de CTLA-4 pour les CSTN BLIA (34, 35).
Les analyses moléculaires à haut débit ont également confirmé qu’environ 30 % des CSTN ont une réponse défectueuse aux dommages de l’ADN (DDR) en rai- son de nombreuses déficiences des gènes régulant sa réparation. Ces cancers montrent une sensibilité accrue aux agents altérant l’ADN, comme les sels de platine, les anthracyclines ou les agents alkylants. De plus, de telles tumeurs pourraient être sensibles aux inhibiteurs de PARP (PARPi) en raison de la complémentarité des dommages causés par les PARPi et les déficiences géné- tiques existantes, qui, prises ensemble, induisent des cassures fatales de l’ADN et la mort cellulaire (létalité synthétique). Très récemment, un test commercialisé capable d’indiquer la présence des défauts de la répa- ration de l’ADN a obtenu l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et dans l’Union européenne.
Il s’agit de myChoice HRD™ (Myriad Genetics Inc), le
“test compagnon” de l’un des iPARP (niraparib) dans le traitement du cancer de l’ovaire. Il sera vraisemblable- ment utilisé de la même façon lors des essais cliniques des iPARP dans le CSTN et comme test prédictif de la réponse aux sels de platine. Par rapport à l’important besoin clinique, d’autres profils moléculaires enrichis en gènes de la DDR constituent une bonne base de départ, permettant le développement des tests applicables en pratique clinique pour l’analyse des déficiences en DDR.
À côté de la catégorie distincte des CSTN ayant une DDR déficiente, la nature moléculaire du sous-type LAR semble être une base suffisamment solide pour les distinguer des autres CSTN, et donc pour les traiter différemment. Le sous-type LAR représente environ 10 % des CSTN, et les études initiales avec les anti- androgènes ont montré 19 % de réponse clinique en phase métastatique, ce qui est environ 2 fois plus élevé que le taux de réponse aux chimiothérapies classiques à base d’anthracyclines et de taxanes (37). De plus, une
immune active (IM de Lehmann et BLIA de Burstein) a mis en lumière que, avec le développement des théra- pies ciblant les checkpoints immunitaires, le pronostic de ces sous-types pourrait se rapprocher de celui des carcinomes lobulaires du sein, rendant ces CSTN emblé- matiques des tumeurs de bon pronostic, malgré un haut grade, une importante prolifération et de la nécrose.
Bien que les analyses génomiques aient prouvé leur intérêt dans la mise en évidence de types particuliers de réponse immune, de nombreuses questions ont été posées concernant la possibilité de développer une méthode moins coûteuse et plus facilement appli- cable en routine clinique pour la caractérisation de la réponse immune de l’hôte. De nombreuses études récentes montrent que les CSTN avec un infiltrat lym- phocytaire dense – ce qui peut être facilement iden- tifié sur une coloration standard (HES) – ont soit une meilleure réponse aux chimiothérapies cytotoxiques néoadjuvantes soit un meilleur pronostic en l’absence de traitement. Avec le développement de méthodes standardisées (39) pour l’analyse des lymphocytes infil- trant les tumeurs (TIL), il est probable que la reconnais- sance des CSTN avec une réponse immune activée sera possible en diagnostic conventionnel de routine. Ainsi, une nouvelle catégorie “CSTN immuns” pourrait être distinguée des CSTN “non immuns”. Les premiers pour- raient ainsi être traités avec des agents qui stimulent la réponse immune antitumorale déjà présente, alors que les derniers pourrait être traités d’une façon plus agressive, afin d’induire une destruction plus immuno- génique de ces tumeurs.
Les méthodes d’analyse de l’expression des protéines à haut débit (“protéomique”) sont un autre outil utile dans la reconnaissance des sous-types pertinents de CSTN avec impact thérapeutique. La plupart des données disponibles actuellement dans ce domaine sont liées à la découverte de “signatures” protéiques ayant une signi- fication pronostique et/ou permettant l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques (40-42). L’obstacle majeur à une utilisation plus large de ces technologies dans la pratique clinique de routine est la nécessité de disposer d’un équipement coûteux (spectrométries de masse) et d’une quantité relativement importante de tissu frais (non fixés) par échantillon. Cependant, de nouvelles technologies protéomiques, plus simples et moins coûteuses, sont en cours d’élaboration (43).
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Elles devraient être combinées avec les méthodes tra- ditionnelles d’analyse de protéines, comme l’IHC, afin de donner un meilleur aperçu des sous-classes de CSTN déterminées par expression protéique.
Conclusion
Les efforts déployés au cours des 10 dernières années pour mieux comprendre la biologie des CSTN ont abouti à une conclusion importante : le terme “triple-négatif”
recouvre différents cancers. Certains d’entre eux ont un “portrait moléculaire” tout à fait défini, qui peut être identifié par des méthodes génomiques. Cependant, si le chemin vers l’intégration en pratique clinique d’un portrait moléculaire et morphologique est encore long, il faudra néanmoins le faire, afin d’offrir un diagnostic plus abouti aux patients et aux médecins. Le patholo- giste “de base” doit-il avoir peur des armées de gènes, ainsi que des pixels et des couleurs provenant des puces génomiques ? Pas du tout ! Les professionnels qui gèrent la pathologie “de routine” doivent être très motivés, parce que nous sommes à l’ère de la peinture la plus créative qui ait jamais existé, où une technique peut être complétée par une autre et, que, ensemble, ils vont produire une image passionnante. Certes, les pathologistes doivent regarder le cancer du sein
triple-négatif différemment, et prêter attention à plus de détails qu’auparavant. Certaines analyses molécu- laires peuvent donner des indications sur ce qu'il faut rechercher plus particulièrement : des différenciations particulières, les types d’invasion, des éléments dans le stroma tumoral, un grade tumoral plus précis. Ces détails morphologiques de la “vieille école” peuvent être combinés avec les meilleurs “nouveaux venus”, comme les profils moléculaires, et aboutir à la défi- nition d’entités histomoléculaires de CSTN. Un travail plus important est nécessaire aussi pour valider cette approche à travers des études cliniques, mais il est cer- tain que le développement de nouveaux médicaments et de nouvelles approches thérapeutiques pour les CSTN sera forcément guidé par la sélection des patients – en d’autres termes, par le diagnostic. Les mises en garde que beaucoup d’entre nous ont reçues de nos professeurs expérimentés, comme : “Si un traitement ne fonctionne pas, il y a un problème avec le diagnostic…”, sont de plus en plus fréquemment confirmées. Donc, lorsque vous envoyez (pathologiste) ou voyez (onco- logue) un compte-rendu portant la mention “cancer du sein triple-négatif”, il s’agit d’une histoire particulière. Il faut l’écrire ou le lire attentivement, prendre du temps pour les détails et la réflexion supplémentaire. Un CSTN ira là où sa nature veut l’envoyer. Vous saurez où va l’histoire si vous savez l’histoire. ■
L’auteur déclare ne pas voir de liens d’intérêts.
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