Les cancers du sein triple-négatifs sont très hétérogènes

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O. Trédan

Figure 1. Représentation schématique de différentes formes de cancer du sein triple-négatif.

Triple-négatifs

Basal-like

BRCA muté BRCAness

Métaplasique

Histologies rares Apocrine luminal-AR

Les cancers du sein triple-négatifs

sont très hétérogènes

Triple-negative breast cancer disease is vastly heterogeneous

O. Trédan *, P.E. Heudel *, A. Dufresne *, T. Bachelot *

* Département de cancérologie médi- cale, centre Léon-Bérard, Lyon.

D

“triple-négatif” (CSTN) est souvent associé à un pronostic sombre, avec un risque de rechute élevé et des taux de survie faibles. Le diag- nostic, porté sur l’absence d’expression en immuno- histochimie (IHC) des récepteurs hormonaux (moins de 1 % des cellules exprimant RE et RP) et sur l’ab- sence d’amplifi cation du gène HER2/neu, tombe souvent comme un couperet pour les patientes.

Cependant, cette défi nition phénotypique de ce type tumoral regroupe de nombreuses entités molécu- laires, dont certaines sont de bon pronostic. De plus, de nouvelles voies de développement thérapeutique se profi lent, notamment dans certains sous-groupes moléculaires particuliers.

Caractéristiques moléculaires des CSTN

Dans la classifi cation intrinsèque défi nie par les profi ls d’expression transcriptomique défi nis par

les travaux de Perou et Sørlie, le type basal-like est souvent associé aux CSTN. Cependant, cette notion d’association est trop simpliste, car seuls les 3 quarts des CSTN sont effectivement de ce type. De plus, lorsque l’IHC est utilisée pour isoler les cancers basal-like (en utilisant notamment la positivité des cytokératines 5/6 et/ou l’EGFR), la correspondance entre ces différents sous-types est très imparfaite.

Depuis la classifi cation originelle, de nouveaux sous- groupes moléculaires de CSTN sont apparus, comme le sous-type claudin-low (souvent caractérisé par un phénotype de transition épithéliomésenchymateux), ou le sous-type molecular-apocrine (qui présente une activation de la voie du récepteur aux androgènes – sous-type dit “ luminal-AR” ) [1, 2] .

En parallèle, de nouvelles classifi cations ont été proposées. Ainsi, B.D. Lehmann a décrit 6 groupes de tumeurs ayant des caractéristiques clinicopatho- logiques distinctes : basal-like 1, basal-like 2, luminal-AR, immunomodulatory, mesenchymal, mesenchymal stem-like (tableau I) [3]. Néanmoins, les experts ne s’accordent pas encore sur ces clas- sifications, et des questions restent débattues, notamment en fonction des caractéristiques du microenvironnement tumoral (infi ltration immu- nitaire et cellulaire du stroma).

En analysant les profi ls d’expression génique des tumeurs de type basal-like , il a rapidement été constaté qu’elles présentaient des caractéristiques phénotypiques et génotypiques communes avec les cancers mammaires héréditaires, causés par des mutations délétères du gène BRCA1. Ceux-ci sont caractérisés par une instabilité chromo- somique, de fortes variations du nombre des copies de gènes et une très forte prévalence des mutations du gène TP53. En ce qui concerne les cancers basal-like sporadiques (non héréditaires), ils présentent également des défi cits de la répa- ration de l’ADN (recombinaison homologue).

Ces défauts de réparation de l’ADN se traduisent par une instabilité du génome et confèrent à ces types particuliers de cancer une sensibilité accrue aux agents alkylants, aux sels de platine et aux inhibiteurs de la PARP (poly[ADP-ribose] polymérase) [4].

Il est donc logique de différencier, dans les CSTN, les tumeurs de type basal-like des autres tumeurs. Par exemple, le groupe des cancers luminal-AR est de mieux en mieux défini. Il correspond le plus souvent à des tumeurs avec différenciation apocrine, rare- ment de grade 3 et exprimant donc le récepteur aux androgènes (AR). Dans leur présentation clinique, il existe souvent des envahissements ganglionnaires et osseux. Les rechutes sont plus tardives que pour les autres CSTN. Ils présentent souvent une activation de la voie PI3K-Akt (3).

Par ailleurs, le carcinome médullaire (entité anatomo- pathologique), qui présente souvent de fortes infil- trations lymphocytaires et des mutations de TP53, a été isolé comme un autre groupe de CSTN ; son pronostic est plutôt favorable (5). Il est probable ce que soit justement l’infiltration lymphocytaire de ces tumeurs qui permette d’obtenir ce bon pronostic.

Au total, les CSTN sont un ensemble de tumeurs très hétérogènes mais qui, le plus souvent, possèdent des caractéristiques histologiques d’agressivité.

Réponse aux traitements anticancéreux standards

La prise en charge thérapeutique d’un CSTN se confronte à un paradoxe important. Ces tumeurs sont le plus souvent très chimiosensibles, avec, en situation néo-adjuvante, un fort taux de réponse histologique. L’obtention d’une réponse complète histologique (pCR) permet ainsi des survies prolon- gées, comparables à celles observées avec les tumeurs non triple-négatives. En revanche, en cas de réponse mais en l’absence de pCR, le taux de rechute est très élevé (6). Dans la situation la moins favorable, c’est-à-dire le niveau 3 de la classification du MD Anderson Cancer Center (appelé “index RCB”

[Residual Cancer Burden] par W.F. Symmans et al.), la médiane de survie sans rechute est inférieure à 50 % à 2 ans (7).

La plupart des CSTN sont donc chimiosensibles, mais il convient de moduler cette affirmation en fonction des caractéristiques moléculaires des tumeurs. En effet, dans le sous-groupe basal - like 1, le taux de pCR est effectivement important (près de 50 % des cas). Mais, a contrario, dans le groupe luminal-AR, le taux de pCR ne dépasse pas 30 % (3). De même, les carcinomes de bas patientes porteuses d’une mutation germinale de BRCA. L’utilisation des inhibiteurs de PARP est maintenant validée pour cette population particulière.

» Certaines caractéristiques moléculaires de ces tumeurs pourraient devenir des cibles thérapeutiques, comme le récepteur aux androgènes. Les approches d’immunothérapie sont également prometteuses, probablement dans des stratégies de combinaison de traitements.

Inhibiteur de PARP Immunothérapie

Highlights

»Triple-negative breast cancer is a very heterogeneous group of tumors including various clinical and biological enti- ties. Some tumors have a low proliferation rate and progress slowly. However, most triple- negative cancers are highly proliferative tumors with important risk of relapse.

»The so-called basal-like tumors are often sensitive to cytotoxic agents, neverthe- less this group presents poor outcome driven by the rapid onset of disease progression.

In the metastatic setting, platinum -based chemo therapy is particularly active for patients with germline BRCA mutation.

Treatment with PARP inhibitors is currently approved for this specific population.

»Some molecular features of these tumors could serve as therapeutic targets, for instance the expression of androgen receptors. Immunotherapy is also a promising approach, probably within combined treatment strategies.

Keywords

Breast cancer Triple-negative Chemotherapy PARP inhibitor Immunotherapy Tableau I. Les 6 sous-groupes de cancers du sein triple-négatifs et implication thérapeutique possible.

Sous-groupe de cancers du sein

triple-négatifs (3) Voies biologiques impliquées Hypothèses de thérapies possibles Basal-like 1

Gènes de prolifération et du cycle cellulaire

Gènes de réparation de l’ADN

Agents antimitotiques Inhibiteurs de PARP

Basal-like 2 Voies de signalisation intracellulaire et facteurs de croissance (EGFR, MET, wnt, etc.)

Inhibiteurs des voies de transduction du signal (par exemple, PI3K-mTOR)

Luminal-AR Gènes des cancers luminaux

et récepteur aux androgènes Antiandrogènes Immunomodulatory Carcinomes médullaires avec infiltrat

immunitaire Immunothérapie

Mesenchymal Mobilité et différenciation cellulaire Processus d’EMT

Traitement ciblant l’EMT

Mesenchymal stem-like

Même chose que pour le sous-groupe mésenchymal, mais avec des gènes de prolifération faiblement exprimés Carcinomes métaplasiques

?

EMT : transition épithéliomésenchymateuse.

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grade, peu proliférants, sont peu sensibles aux agents cytotoxiques. Deux grandes familles de CSTN de bas grade existent : les néoplasies fami- liales de carcinomes de bas grade (dont font partie les adénoses microglandulaires) et les tumeurs similaires aux carcinomes des glandes salivaires (carcinomes sécrétoires et carcinomes adénoïdes kystiques). Cette dernière entité est très parti- culière : il n’y a que rarement des mutations de TP53 et il existe un gène de fusion MYB-NFIB (8).

Pour ces tumeurs, les indications de traitements systémiques sont donc très discutables.

Les CSTN sont beaucoup plus fréquemment de haut grade. Classiquement, ce sont des carcinomes histologiquement non spécifiques (canalaires), proli- férants, avec des zones de nécrose et des infiltra- tions lymphocytaires. Le seul type de traitement systémique reconnu et efficace pour cette forme de cancers est donc la chimiothérapie cytotoxique. Les anthracyclines, les taxanes et, bien évidemment, les agents alkylants restent les meilleures options de traitement, particulièrement en situation adjuvante ou néo-adjuvante (6).

En situation métastatique, les taux de réponse objective aux chimiothérapies sont faibles et la médiane de survie sans progression de la maladie ne dépasse que rarement les 5 mois, quels que soient les agents utilisés, même en première ligne de traitement (tableau II). L’association de carboplatine et d’ixabépilone semble la plus efficace, mais elle n’est étudiée que dans une phase II ne comportant qu’un nombre restreint de CSTN (9).

Dans les larges analyses (rétrospectives) de cohortes de patientes prises en charge pour une maladie métastatique, il apparaît que les tumeurs

RE+ sont souvent métastatiques d’emblée (de 30 à 40 % des cas). Les CSTN sont moins souvent méta- statiques d’emblée (moins de 25 % des cas). Le CSTN est donc le plus souvent une maladie en rechute, déjà exposée (et possiblement résistante) aux anthracylines ou aux taxanes. Dans cette situa- tion, la capécitabine permet d’obtenir un peu plus de 20 % de réponse objective, mais la médiane de survie sans progression (SSP) reste inférieure à 3 mois (10). Les combinaisons de chimiothérapie permettent le plus souvent d’augmenter le taux de réponse objective et la survie (9). Ainsi, l’asso- ciation de capécitabine et d’ixabépilone permet d’améliorer de plus de 30 % la survie globale des patientes par rapport à celles traitées par capé- citabine seule, même chez celles ayant un état général altéré (index de Karnofsky à 70-80) [10].

Cependant, les bénéfices en termes de réponse objective ou de survie sont à mettre en balance avec la toxicité accrue de ces traitements (notam- ment hématologique ou neurologique). Les combi- naisons de chimiothérapie et de bévacizumab permettent également d’améliorer la SSP. Ainsi, dans les essais E2100 et AVADO, l’ajout du bévaci- zumab à une chimiothérapie par taxane permettait une diminution du risque relatif de progression de 50 %, avec une amélioration nette de la SSP (plus de 10 mois de médiane de SSP dans le bras paclitaxel + bévacizumab, contre 5 mois dans le groupe placebo) [11].

Comme nous l’avons déjà souligné, dans la majorité des cas, le CSTN est un carcinome basal-like avec une instabilité chromosomique et des déficits de la réparation de l’ADN (cancers dits BRCAness). Les agents ciblant directement l’ADN ont donc une place particulière dans l’arsenal thérapeutique.

Ainsi, en situation néo-adjuvante, l’ajout du carboplatine (en plus de la chimiothérapie par anthracyclines et taxanes) permet d’augmenter le taux de pCR. Par exemple, dans l’étude alle- mande GeparSixto, le taux de pCR était augmenté de plus de 20 % (12), et la survie de cette popu- lation semblait améliorée. D’autres études, dans la même situation, vont dans le même sens (13) ; néanmoins, elles soulignent toutes l’augmentation de la toxicité, notamment hématologique, avec l’ajout des sels de platine aux chimiothérapies conventionnelles.

Pour les femmes porteuses d’une mutation consti- tutionnelle de BRCA, il y a par contre un net avan- tage à utiliser des sels de platine. En situation néo-adjuvante, des études “preuve de concept”

chez quelques dizaines de patientes BRCA1 muté Tableau II. Efficacité des chimiothérapies cytotoxiques standards en première ligne métastatique

des cancers du sein triple-négatifs (9, 11, 14, 17).

Patientes (n) Médiane de survie sans progression (mois) Étude TNT

Docétaxel

Carboplatine 188

188

4,5 (4,1-5,2) 3,1 (2,5-4,2) CALGB 9342

Groupe triple-négatif – paclitaxel 44 2,8

NCT00633464

Ixabépilone 40 4,1 (3,0-4,9)

BSI-201

Carboplatine + gemcitabine 149 4,6

ECLIPSE

Groupe triple-négatif – Carboplatine + ixabépilone

37 > 8

Figure 2. Représentation schématique du mécanisme d’action des inhibiteurs de PARP induisant une mort cellulaire en cas d’altération de la protéine BRCA.

Cassure simple brin

Inhibition de PARP

Survie cellulaire Mort cellulaire

Par exemple : mutation de BRCA Réplication de l’ADN

et accumulation de cassures double-brin

Mécanisme de recombinaison homologue conservé

Mécanisme de recombinaison homologue altéré PARP

montrent des taux de pCR élevés avec du cisplatine en monothérapie (14) . En situation métastatique, l’utilisation des sels de platine pour tous les CSTN n’est pas toujours justifiée ; il est en revanche tout à fait envisageable de proposer cette option de traitement pour les femmes porteuses d’une mutation constitutionnelle de BRCA. En effet, l’étude TNT a testé le carboplatine en situation de première ligne métastatique : il n’y a pas de différence avec le docétaxel pour l’ensemble de la population (tableau I) . Dans le sous-groupe des patientes BRCA muté (n = 29), le taux de réponse objective était de près de 70 %, contre 30 % pour les patientes traitées par docétaxel (15) . D’autres études sont en cours afin de mieux définir la place des sels de platine chez les femmes porteuses d’une mutation germinale de BRCA.

Nouvelles voies thérapeutiques

Au-delà de la place des sels de platine chez les patientes porteuses d’une mutation germinale de BRCA se pose la question de la place des inhibiteurs de PARP. En effet, l’inhibition de PARP induit des cassures simple-brin de l’ADN, aboutissant à un arrêt de la fourche de réplication et à des cassures double-brin de l’ADN. En l’absence de fonctionna- lité de la recombinaison homologue (notamment en cas de déficit des protéines BRCA), les cassures double-brin s’accumulent, ce qui conduit à la mort cellulaire (figure 2) . Cette explication permet de comprendre l’efficacité des inhibiteurs de PARP seuls dans les modèles précliniques de carcinomes avec déficit de la recombinaison homologue (notamment avec mutation de BRCA). L’évaluation clinique de l’efficacité des inhibiteurs de PARP a été longue (14) mais, finalement, l’essai OlympiAD vient de conclure que l’olaparib (300 mg, 2 fois par jour) permet une augmentation significative de la SSP en phase métastatique par rapport à la chimio- thérapie standard (HR = 0,58 ; IC ₉₅ : 0,43-0,80 ; p < 0,0017) [16] . Cette molécule va donc devenir un standard de traitement dans les prochains mois, et il est probable que d’autres inhibiteurs de PARP apparaissent dans notre arsenal thérapeutique.

Dans le sous type luminal-AR , il est très probable que les RA jouent un rôle important. Pour l’ensemble des CSTN, l’expression de ces récepteurs représenterait près de 25 % des cas. Leur inhibition semble donc une opportunité de traitement. Trois traitements ont déjà été testés : bicalutamide, acétate d’abiratérone

et enzalutamide. Le bénéfi ce clinique à 6 mois pour ces 3 composés est de l’ordre de 20 % (17, 18) . Par ailleurs, les larges programmes de criblage moléculaire des tumeurs ont permis de mettre en évidence des altérations génomiques pouvant être des cibles spécifiques pour des thérapies.

Ainsi, dans certains CSTN, il existe une surexpres- sion d’EGFR (les mutations de l’EGFR sont rares).

Plusieurs essais thérapeutiques ont donc testé des inhibiteurs d’EGFR (parfois en combinaison avec des chimiothérapies). Ainsi, ajouter du cétuximab à une chimiothérapie par cisplatine permet de doubler le taux de réponse objective, mais sans atteindre l’objectif principal de l’essai. D’autres études n’ont pas réussi à démontrer la supériorité de l’ajout du cétuximab à une chimiothérapie (par rapport à la chimiothérapie seule) [19] . Il a égale- ment été montré une amplification du gène FGFR dans certains CSTN (moins de 5 % des cas). Des études ont donc testé les inhibiteurs de FGFR dans cette situation. À nouveau, les données en termes de réponse restent modestes (20) .

Les espoirs actuels concernant les futures thérapies ciblées du CSTN reposent donc essentiellement sur des associations de traitements comprenant des immuno thérapies. En effet, comme nous l’avons déjà souligné, le CSTN est une tumeur avec une forte instabilité génomique (il existe donc des mutations responsables de la formation de néo- antigènes), et de nombreux sous-types de CSTN se caractérisent par une forte infiltration lympho- cytaire. De très nombreuses études sont donc en cours pour définir la place des anticorps mono- clonaux modulant le système immunitaire. Ainsi, le pembrolizumab seul (anti-PD-1) ou l’atézolizumab

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seul (anti-PD-L1) ont déjà montré une activité anti- tumorale dans des essais de phase précoce, indui- sant des durées de réponse importante. Cependant, les taux de réponse sont faibles et, finalement, comparables à ceux retrouvés avec les agents cyto- toxiques classiques (de l’ordre de 20 %). Ce qui est important à souligner, c’est que, lorsqu’une réponse survient, la SSP est souvent de longue durée. Il sera donc nécessaire à l’avenir d’opti miser l’utilisation de ces traitements bloqueurs de points de contrôle immunitaires, soit en mettant en évidence des biomarqueurs de réponse (au-delà de l’expression en IHC de PD-L1), soit en réalisant des combinai- sons de traitement. Par exemple, nous attendons les résultats de l’étude IMpassion130, qui évalue en première ligne des CSTN métastatiques l’associa- tion du nab-paclitaxel et de l’atézolizumab. D’autres associations sont envisageables, notamment avec les thérapies ciblées (inhibiteurs de PI3K, inhibiteurs de PARP ou antiangiogéniques).

Conclusion

Les connaissances en biologie des CSTN se sont amélio- rées de façon très importante ces dernières années, et de nouvelles stratégies de prise en charge (médecine de précision) permettent à certains patients d’obtenir des réponses durables. Néanmoins, la plupart des essais de phase III avec les thérapies ciblées prometteuses et les immunothérapies sont toujours en cours. À partir des données déjà disponibles, il apparaît que les taux de réponse ne dépassent que rarement les 20 % ; l’émergence de mécanismes de résistance est rapide et fréquente. Les inhibiteurs de PARP sont la première classe de thérapies ciblées à obtenir une autorisation dans le CSTN, confirmant ainsi 2 nécessités pour nos patientes : connaître le statut du gène BRCA (analyse génétique constitutionnelle importante pour les femmes de moins de 50 ans) ; réaliser des analyses génomiques tumorales afin de mieux stratifier les patientes dans les essais thérapeutiques. ■ O. Trédan, P.E. Heudel,

A. Dufresne, T. Bachelot déclarent avoir des liens d’intérêts avec Roche, Pfizer, Novartis, Lilly, AstraZeneca, Amgen, BMS, MSD, Myriad, Celldex.

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