Thérapies ciblées et diabète

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXI - n° 3-4 - mars-avril 2017 66

d o s s i e r

Médicaments et diabète

Thérapies ciblées et diabète

Targeted therapies and diabetes

Bruno Vergès*

* Service endocrino logie- diabétologie, Inserm CRI

866, CHU de Dijon, université de Bourgogne ; Inserm UMR 866, Dijon.

Points forts Highlights

»Les inhibiteurs de mTOR ont pris une place importante en cancérologie. Ils sont à l’origine d’hyperglycémies parfois sévères, dont l’incidence varie de 13 à 50 %.

»Ces diabètes induits par les inhibiteurs de mTOR apparaissent liés à une résistance à l’insuline et à une réduction de l’insulino- sécrétion.

»Le risque élevé de diabète sous inhibiteurs de mTOR nécessite une surveillance étroite de la glycémie au cours du traitement.

»Les inhibiteurs de la tyrosine kinase peuvent être à l’origine d’hyperglycémies ou d’hypoglycémies.

Mots-clés : Diabète – Inhibiteur mTOR – Inhibiteur de tyrosine kinase – Thérapie ciblée.

mTOR inhibitors, which are important anti-cancer agents, may frequently induce hyperglycemias in 13% to 50% of the patients.

Diabetes induced by mTOR inhibitors seems to be due to both insulin resistance and reduced insulin secretion.

Because of the high risk of diabetes with mTOR inhibitors, blood glucose needs to be carefully monitored during treatment.

Tyrosine kinase inhibitors may induce both hyperglycemias and hypoglycemias.

Keywords: Diabetes – mTOR inhibitor – Tyrosine kinase inhibitor – Targeted therapy.

L

Les inhibiteurs de mTOR et les inhibiteurs de tyrosine kinases en cancérologie

Dans un premier temps, les inhibiteurs de mTOR ont été utilisés comme médicaments anti-rejets dans le domaine de la transplantation. Puis, ils ont été déve- loppés, dans un second temps, comme agents antican- céreux. Le sirolimus (ou rapamycine) et l’évérolimus, à faible dose (1,5-3 mg/j) sont utilisés comme traitements anti-rejets. L’évérolimus à forte dose (5-10 mg/j) et le temsirolimus sont des médicaments anticancéreux.

Les inhibiteurs de mTOR agissent en inhibant la voie

de signalisation PI3K (PhosphoInositide 3-kinase)- Akt-mTOR, qui joue un rôle dans la régulation de la croissance cellulaire. L’évérolimus et le temsirolimus sont approuvés par les agences de santé pour une uti- lisation dans le traitement de certains cancers. Ainsi, l’évérolimus a une autorisation de mise sur le marché dans les formes avancées de tumeurs pancréatiques neuroendocrines, de cancers du rein, de cancers du sein et d’astrocytomes dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, et le temsirolimus, dans les cancers du rein de stade avancé et certains lymphomes (1).

Les ITK sont de petites molécules inhibant les tyrosine kinases, qui sont des enzymes jouant un rôle important dans la modulation des voies de signalisation des fac- teurs de croissance. L’imatinib a une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, de certaines leucémies lympho blastiques aiguës, des leucémies chroniques à éosinophiles et des tumeurs stromales gastro-intestinales. Le sunitinib est utilisé dans le traitement des tumeurs stromales gas- tro-intestinales, des cancers du rein méta statiques et des tumeurs neuroendocrines évoluées. Le pazopanib est prescrit dans certains sarcomes et dans les cancers du rein métastatiques, et le nilotinib, dans certaines leucémies myéloïdes chroniques. Le sorafénib est uti-

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lisé contre le cancer du rein et les cancers thyroïdiens différenciés résistants à l’iode 131, et le vandétanib, dans le cancer médullaire de la thyroïde.

Effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique

En raison de la place importante de mTOR dans la régu- lation du métabolisme glucidique, les inhibiteurs de mTOR vont modifier significativement celui-ci et induire des hyperglycémies.

mTOR est une sérine/thréonine kinase appartenant à la famille des kinases associée à la PI3K. Elle joue un rôle important non seulement dans la régulation de la croissance cellulaire mais aussi dans les métabo- lismes glucidique et lipidique. mTOR est présent sous la forme de 2 complexes protéiques distincts, mTORC1 et mTORC2, qui interviennent dans la régulation de la croissance cellulaire, de la survie cellulaire et du méta- bolisme (2, 3).

Effets de mTOR sur le métabolisme glucidique Les effets de mTOR sur l’homéostasie glucidique sont complexes, avec des résultats opposés selon le niveau d’activité de mTOR (1, 3). mTORC1 augmente la résis- tance à l’insuline dans le tissu adipeux en favorisant la phosphorylation de la sérine sur IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1), ce qui a pour conséquence de réduire l’ac- tivation de PI3K. L’activité de mTORC1 est augmentée dans le tissu adipeux, le foie et le muscle des animaux insulinorésistants, ce qui plaide pour un effet délétère de mTORC1 sur la sensibilité à l’insuline. Ainsi, dans le foie, la phosphorylation du résidu sérine d’IRS1 réduit l’activation de la voie PI3K-Akt, ce qui a pour consé- quence une augmentation de la néoglucogenèse.

À l’opposé, mTORC1, au niveau musculaire, favorise le métabolisme oxydatif, et les animaux K.O. pour mTORC1 présentent une réduction de la masse musculaire et des capacités oxydatives musculaires. Par ailleurs, mTORC1 active la fonction de la cellule β et l’activation constitu- tive de mTORC1 dans les cellules β améliore l’insulino- sécrétion en relation avec une augmentation de la taille et du nombre des cellules β (4).

Effets des inhibiteurs de mTOR sur la glycémie Les inhibiteurs de mTOR sont à l’origine d’hyperglycé- mies parfois très significatives. Une hyperglycémie est rapportée chez 12 à 50 % des patients dans les études de phase III avec l’évérolimus et le temsirolimus ; la fré- quence des hyperglycémies majeures (> 13,9 mmol/l) est comprise entre 4 et 12 % selon les études (1).

Cependant, les données de ces études ne donnent qu’une vision incomplète du réel effet des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique, dans la mesure où nous ne disposons d’aucune information sur le nombre de patients traités par des antidiabétiques, sur une éventuelle intensification du traitement anti diabétique sous inhibiteurs de mTOR, et parce que les patients dont le diabète est mal contrôlé sont exclus de ces études.

Par exemple, sous évérolimus, on observe une hyper- glycémie chez 50 % des patients (contre 23 % dans le groupe placebo) dans l’étude RECORD-1 concernant le traitement du cancer du rein métastatique, et chez 13 % des patients (contre 3 % dans le groupe placebo) dans l’étude BOLERO-1 concernant le traitement du cancer du sein avancé (5). Avec le temsirolimus utilisé dans le cancer du rein métastatique, une hyperglycémie a été notée chez 26 % des patients (contre 11 % dans le groupe placebo) dans l’étude Global ARCC et chez 22 % des patients (contre 5 % dans le groupe placebo) dans l’étude INTORACT (5).

Dans une méta-analyse incluant 24 études cliniques portant sur l’évérolimus ou le temsirolimus dans dif- férents types de cancer et totalisant 4 261 patients, le risque de développer une hyperglycémie sous inhibi- teur de mTOR est multiplié par 2,95 (IC₉₅ : 2,14-4,05), et le risque de développer une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4), par 5,25 (IC₉₅ : 3,07-9,00) [6].

Pathophysiologie de l’hyperglycémie induite par les inhibiteurs de mTOR

Les mécanismes moléculaires liant l’inhibition de mTOR à la survenue de troubles du métabolisme glucidique sont complexes et imparfaitement connus. M. Laplante et D.M. Sabatini (3) ont émis l’hypothèse que les inhibi- teurs de mTOR exerçaient un effet “Janus” sur le métabo- lisme glucidique suivant une courbe en U où le manque aussi bien que l’excès d’activité de mTOR ont un effet délétère sur le métabolisme glucidique. Ainsi, l’admi- nistration prolongée d’inhibiteurs de mTOR (sirolimus) chez les rongeurs est à l’origine d’une hyperglycémie consécutive à une insulinorésistance et à une baisse de l’insulinosécrétion. Il a été montré que l’inhibition de mTORC2 par l’administration chronique d’inhibiteurs de mTOR abolissait l’effet inhibiteur de PI3K-Akt sur la néo- glucogenèse. On observe, chez les patients transplantés rénaux traités de façon chronique par évérolimus, une diminution de la phosphorylation d’Akt induite par l’insuline dans les monocytes circulants traduisant une résistance à l’insuline. Chez l’animal, une diminution de mTOR par la rapamycine augmente la phosphorylation de JNK (Jun N-terminal Kinase) 1, 2 et 3, ce qui est sus- ceptible de réduire l’activation d’IRS1 et, ainsi, de réduire

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Figure. Effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique.

Insuline / IGF-1

mTORC-1

Glucose

Glucose

mTORC-2

Insulino-résistance

Diminution de l’insulinosécrétion mTORC1

Pro-insuline Insuline

Insuline Traduction

Prolifération cellulaire

IRS-1: insulin receptor substrate 1 ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; mTORC1: mammalian Target Of Rapamycin Complex 1;

mTORC2 : mammalian Target Of Rapamycin Complex 2.

Néoglucogénèse inhibiteursmTOR IRS-1/2

Akt Pi3-Kinase

GLUT-4

inhibiteursmTOR

l’activité de la voie de signalisation de l’insuline (7). Chez les transplantés rénaux, le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus s’accompagne d’une augmentation de l’insulino résistance et d’un déficit d’insulinosécrétion. On peut penser que la réduction de l’effet stimulant de mTORC1 sur l’insulinosécrétion est à l’origine de la diminution de la réponse insuli- nique observée sous inhibiteurs de mTOR. Les effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique sont représentés sur la figure.

En 2009, M.H. Kulke et al. ont rapporté que l’utilisation d’évérolimus chez 4 patients atteints d’insulinomes sévères avait entraîné une réduction de l’intensité et de la fréquence des hypoglycémies. Cet effet hyper- glycémiant “bénéfique” des inhibiteurs de mTOR a été confirmé par une grande étude réalisée chez des patients porteurs d’insulinomes métastatiques et appa- raît comme une preuve supplémentaire de l’effet hyper- glycémiant de cette classe thérapeutique (8).

Prise en charge des anomalies métaboliques induites par les inhibiteurs de mTOR

La grande fréquence des anomalies métaboliques sous traitement par inhibiteurs de mTOR a conduit un comité d’experts américains (9) et un comité d’experts

français (10) à proposer une démarche diagnostique et thérapeutique spécifique.

Ainsi, avant toute prescription d’inhibiteur de mTOR, il sera nécessaire de réaliser un dosage de la glycé- mie à jeun et de l’HbA1c. En cas d’hyperglycémie à jeun non diabétique (glycémie à jeun comprise entre 1,10 et 1,26 g/l) ou d’HbA1c comprise entre 6 et 6,5 %, lors du bilan préthérapeutique, la mise en route d’un autocontrôle glycémique peut se justifier, en raison du risque accru de décompensation hyperglycémique.

Chez les patients diabétiques connus, il est conseillé de renforcer l’autosurveillance glycémique. Une surveil- lance stricte de la glycémie à jeun sous inhibiteur de mTOR est nécessaire tous les 15 jours le premier mois puis 1 fois par mois. L’HbA1c sera renouvelée tous les 3 mois. Il est recommandé de démarrer un traitement par metformine lorsque la glycémie à jeun dépasse 1,26 g/l, lorsque la glycémie dépasse 2 g/l à n’importe quel moment ou lorsque l’HbA1c est supérieure à 6,5 %.

Il sera utile de rechercher une cétonurie lorsque la gly- cémie dépasse 2,5 g/l pour ne pas méconnaître une décompensation acidocétosique. En cas de contrôle glycémique insuffisant sous metformine ou lorsque la glycémie dépasse 2,5 g/l, l’avis rapide d’un endocri- nologue-diabétologue sera demandé.

Effets des inhibiteurs de la tyrosine kinase sur le métabolisme glucidique

Les ITK peuvent être à l’origine d’hyperglycémies, mais aussi d’hypoglycémies. Ainsi, les études cliniques objec- tivent une fréquence des hyperglycémies de l’ordre de 20 % sous imatinib, de 15 % sous sunitinib, de 38 % sous nilotinib et de 41 % sous pazopanib. Des hyperglycémies sévères ont été rapportées chez 2 % des patients sous pazopanib et 5 % des patients sous nilotinib (1). À l’op- posé, plusieurs patients traités par imatinib, sunitinib ou pazopanib ont présenté des hypoglycémies ou une amélioration d’un diabète préexistant. Les mécanismes responsables de ces modifications du métabolisme glucidique sous ITK demeurent inconnus.

En raison de leur effet imprévisible sur la glycémie, un contrôle étroit est nécessaire chez les patients traités par ITK. Il sera utile de réaliser avant l’instauration du traitement par ITK un dosage de la glycémie à jeun et de l’HbA1c. Au cours du traitement, un dosage de la glycémie à jeun sera pratiqué toutes les 2 semaines durant le premier mois puis 1 fois par mois, ainsi qu’un dosage de l’HbA1c tous les 3 mois. Chez le patient dia- bétique connu, il faudra renforcer l’autosurveillance glycémique afin d’adapter le plus rapidement possible le

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traitement antidiabétique. On insistera aussi sur l’intérêt d’apprendre au patient (non diabétique) à reconnaître les signes d’hypoglycémie et d’hyperglycémie (soif).

Conclusion

Les thérapies ciblées en oncologie utilisant les inhibi- teurs de mTOR et les ITK peuvent entraîner des anoma- lies du métabolisme glucidique. Les inhibiteurs de mTOR

sont à l’origine de fréquentes hyperglycémies, voire de diabètes qui sont parfois sévères. Ces anomalies sont la conséquence d’une augmentation de la résistance à l’insuline et d’une réduction de l’insulinosécrétion sous inhibiteurs de mTOR. Les ITK peuvent être à l’origine d’hyperglycémies ou d’hypoglycémies. En raison de l’importance et de la fréquente sévérité des anomalies glycémiques observées, il est impératif de surveiller de façon étroite la glycémie en cas de prescription d’inhi-

biteurs de mTOR ou d’ITK. ■ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Vergès B, Walter T, Cariou B. Endocrine side effects of anti-cancer drugs: effects of anti-cancer targeted thera- pies on lipid and glucose metabolism. Eur J Endocrinol 2014;170(2):R43-55.

2. Guertin DA, Sabatini DM. Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell 2007;12(1):9-22.

3. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012;149(2):274-93.

4. Rachdi L, Balcazar N, Osorio-Duque F et al. Disruption of Tsc2 in pancreatic β cells induces β cell mass expansion and

improved glucose tolerance in a TORC1-dependent manner.

Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(27):9250-5.

5. Vergès B, Cariou B. mTOR inhibitors and diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2015;110(2):101-8.

6. Sivendran S, Agarwal N, Gartrell B et al. Metabolic compli- cations with the use of mTOR inhibitors for cancer therapy.

Cancer Treat Rev 2014;40(1):190-6.

7. Fraenkel M, Ketzinel-Gilad M, Ariav Y et al. mTOR inhibition by rapamycin prevents β-cell adaptation to hyperglycemia and exacerbates the metabolic state in type 2 diabetes. Diabetes 2008;57(4):945-57.

8. Kulke MH, Bergsland EK, Yao JC. Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus. N Engl J Med 2009;360(2):195-7.

9. Busaidy NL, Farooki A, Dowlati A et al. Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J Clin Oncol 2012;30(23):2919-28.

10. Lombard-Bohas C, Cariou B, Vergès B et al. Prise en charge des troubles métaboliques observés avec évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées non résécables : propositions d’experts. Bull Cancer (Paris) 2014;101(2):175-83.

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