Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées
Romain Guieze, Service d'hématologie clinique et de thérapie cellulaire, CHU de Clermont-Ferrand
Equipe Chelter, Université Clermont Auvergne Tirés à part : R. Guièze
rguieze@chu-clermontferrand.fr Liens d'intér^et : L'auteur a perçu des financements, à des titres divers, des laboratoires Abbvie, Janssen, Roche et Gilead.
Mechanisms of resistance to targeted therapies
Résistance, ibrutinib, vénétoclax, leucémie lymphoïde chronique resistance, ibrutinib, venetoclax, chronic lymphocytic leukemia
Résumé
L '
arsenal thérapeutique de la leucémie lymphoïde chro- nique s'est considérablement enrichi avec le développe- ment des inhibiteurs de la signalisation du récepteur B a l'antigene et d'un l'inhibiteur de BCL2 (pourB-cell lymphoma 2) : le vénétoclax. Des cas de résistancesa chacune de ces molécules émergent et les mécanismes sous-jacents impli- quant en partie des mutations de la cible thérapeutique sont en train d'^etre élucidés. Ils sont présentés dans cette revue.Abstract
T
herapeutic landscape for patients with chronic lympho- cytic leukemia is growing with the advent of BCR inhibitors and the BCL2 inhibitor venetoclax. Resistance cases are emerging and the underlying mechanisms such as mutations affecting the therapeutic target are being high- lighted and compiled in the present review.A
u-delà de l'immunochimiothérapie, l'arsenal thérapeutique de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) s'est considérablement enrichi avec le développement des inhibiteurs de la signalisation du récepteur B à l'antigene (BCR) qui comprennent les inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase (BTK) et les inhibiteurs de la phospho-inositide-3- kinased(PI3Kd). Plus récemment encore, un inhibiteur de BCL2 (pourB-cell lymphoma 2), le vénétoclax, vient ouvrir d'autres perspectives. Malgré un tel éventail thérapeutique, les situations de résistances à ces thérapies ciblées deviennent de plus en plus fréquentes. L'identification des mécanismes les sous-tendant offre l'opportunité d'optimiser l'utilisation de ces nouvelles approches. La résistance peut^etre naturellement liée à une mutation de la cible thérapeutique mais d'autres mécanismes mutationnels ou non sont également impliqués.Résistance a
l'inhibition de la Bruton tyrosine kinaseL'ibrutinib est le premier inhibiteur covalent irréversible de BTK. Il est indiqué, selon l'autorisation de mise sur le marché (AMM), en rechute comme en premiere ligne et administré jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Son remboursement n'est cependant à ce jour permis qu'en rechute ou en traitement de premiere ligne en cas d'altération deTP53. La résistance à l'ibrutinib peut parfois^etre observée d'emblée : environ 7-14 % des patients[1, 2]ne vont pas répondre en premiere ligne et 14-35 % ne vont pas répondre en rechute[3, 4]. La résistance apparaît également sous ibrutinib et concerne 35 % des patients traités en situation de rechute à cinq ans[5]. Environ deux tiers des patients vont présenter une progression sous ibrutinib sous forme d'une LLC mais un tiers sous forme d'un syndrome de Richter[6]. Des investigations isotopiques et/ou histologiques en cas de progression peuvent ^etre justifiées avant
Pour citer cet article : Guieze R. Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées.Hématologie2020 ; 26(supplément 3) : 20-26. doi : 10.1684/hma.2020.1564
Revue
Hématologie-vol.26n8supplément3,septembre2020 doi:10.1684/hma.2020.1564l'instauration d'une nouvelle ligne thérapeutique. D'autre inhibiteur de BTK comme l'acalabrutinib et le zanubrutinib sont en cours de développement et les premiers cas de résistance émergent aussi.
Mutations de la cible, Bruton tyrosine kinase, et de l'effecteur d'aval, la 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phosphodiestérase
g2 Les investigations des premiers patients résistants (n = 6) par séquenc¸age de l'exome ont vite montré que la résistance pouvait naturellement^etre liée à une mutation du domaine kinase de BTK en affectant son domaine de liaison et son affinité à l'ibrutinib (mutation de la cystéine C481) [7]. Cette observation a constitué un nouvel exemple de résistance mutationnelle par altération de la cible telle que généralement observée avec les thérapies ciblées et en particulier en hématologie dans le domaine de la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase liée aux mutations de BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique. Ce m^eme travail avait également dévoilé le r^ole des mutations du gene de 1-phosphati- dylinositol-4,5-bisphosphate phosphodiestéraseg2 (PLCG2), un effecteur d'aval de la signalisation du BCR, dans la résistance à l'ibrutinib. Par une étude la signalisation calcique dépendante de la stimulation du BCR, les auteurs ont montré que les mutations de PLCG2 (R665W et L845F) induisaient une signalisation constitutive qui n'était pas inhibée par l'ibrutinib.Des études plus larges (46 patients)[8]ont révélé que les mutations du résidu C481 de BTK sont observées chez environ 80 % des patients en rechute sous ibrutinib et que des mutations de PLCG2 sont notées chez 20 % des patients (généralement chez des patients aussi porteurs de mutations de BTK). Par des techniques tres sensibles, ces mutations sont détectables chez 85 % des patients environ neuf mois (de trois à 18 mois) avant la pleine rechute clinique. L'analyse d'une cohorte de patients en réponse sous ibrutinib depuis trois ans, et sans signe de rechute, a montré que les mutations deBTK étaient en fait détectables chez 57 % des patients (dont quatre mutations de PLCG2) [9]. La présence de ces mutations était significativement associée à un risque de rechute plus important.
Des mutations plus rares d'autres résidus de BTK peuvent aussi affecter la sensibilité à l'ibrutinib. C'est le cas d'autres mutations au niveau du domaine kinase, du résidugatekeeperT474 [10]ou du domaine SH2 (T316A) [11].
Les inhibiteurs de BTK de deuxieme génération offrent l'espoir de profils de résistance potentiellement distincts. L'acalabrutinib est un inhibiteur irréversible de BTK plus spécifique que l'ibrutinib. Les mécanismes de résistance à l'acalabrutinib semblent similaires à ceux de l'ibrutinib. Des mutations du résidu 481 de BTK ont été retrouvées chez 11 des 16 patients résistants à l'acalabrutinib [12]. Deux de ces patients présentaient également des mutations de PLCG2. Le zanubrutinib est aussi un inhibiteur irréversible de BTK. Une analyse récente met en évidence une mutation du domaine kinase de BTK (Leu528Trp) chez tous les patients en progression sous zanubrutinib (n = 4)[13]. Cette mutation affecte la liaison au zanubrutinib et à l`ATP et serait assez spécifique d'un traitement par zanubrutinib. Enfin, des composés agissant par le biais de liaison non covalentes et donc théoriquement moins dépendantes du résidu 481, tels que le GDC-0853 fénébrutinib, sont aussi en développement[14].
Les mutations de BTK sont tres clairement associées à la grande majorité des cas de résistance. Des mutations spécifiques de chaque inhibiteur pourraient justifier de la recherche de ces mutations avant le choix thérapeutique chez les patients déjà exposés à ces molécules.
Autres mécanismes
Les mutations géniques deBTK etPLCG2 ont été explorées par des techniques sensibles de séquenc¸age de nouvelle génération et elles n'affectent au bout du
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compte qu'une proportion limitée, parfois infime, de la population tumorale. Une proportion parfois tres importante des cellules leucémiques à l'origine de la rechute ne sontfinalement pas porteuses de telles mutations. Ces observations sont en faveur de l'implication d'autres mécanismes de résistances associés à ces mutations, qui ne pourraient au bout du compte constituer que le biomarqueur d'une résistance plus complexe. Une autre hypothese pourrait ^etre le r^ole protecteur paracrine des cellules BTK muté sur les cellules BTK sauvage[15].
L'étude de l'évolution clonale sous ibrutinib a révélé que, dans certains cas, les sous-clones porteurs de délétion 8p étaient sélectionnés par l'inhibition de BTK [16]. Une explication pourrait ^etre liée à la perte d'expression du récepteur de TRAIL (pourtumor-necrosis-factor related apoptosis inducing ligand) situé sur le chromosome 8. Un effet de l'ibrutinib est d'induire l'apoptose TRAIL-dépendante, qui a lieu notamment dans le sang périphérique. La perte du récepteur de TRAIL rendrait les cellules leucémiques résistantes à l'ibrutinib.
L'implication d'une compensation par des voies de signalisation alternatives est aussi envisageable. Une équipe s'est intéressée aux caractéristiques des cellules tumorales persistantes sous ibrutinib qui semblent maintenir une compétence pour la signalisation du BCR via les voies phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/
protéine kinase B (Akt)/ERK (pour extracellular signal-regulated kinases) [17].
L'implication de la voie NF-kB a été aussi suggérée.
Le microenvironnement dispose d'un r^ole fondamental dans la survie du clone leucémique comme dans la résistance thérapeutique. Il peut également induire une résistance à l'ibrutinib. L'équipe de Chiorazzi suggere l'implication de l'inter- leukine 4 (IL-4), les cellules résistantes étant capables de reprendre une production et de répondre à l'IL-4[18]. Une résistance pourrait aussi^etre induite par l'IL-10, le CD40L ou les CpG-oligodéoxynucléotides[19].
Enfin, les phénomenes généraux de moindre sensibilité aux traitements tels que la complexité génétique, traduite par un caryotype complexe ou les altérations de TP53 semblent aussi jouer un r^ole comme en témoigne leur impact pronostic péjoratif sous ibrutinib[20].
Transformation en syndrome de Richter
La transformation en syndrome de Richter est une autre voie d'échappement à l'ibrutinib et pourrait représenter environ un tiers des progressions en rechute.
Elle survient dans les 2 ans d'initiation du traitement et ne semble pas emprunter les m^emes trajectoires évolutives que la progression sous forme de LLC [21].
Certaines données suggerent que le r^ole des mutations de BTK serait plus marginal dans les syndromes de Richter que dans les progressions sous forme de LLC[22].
En effet, seul la moitié des cas présente des mutations deBTKet d'autres mutations sont plus fréquentes et pourraient^etre impliquées (SF3B1,TP53). L'exploration approfondie d'un cas témoigne d'une progression contemporaine de la LLC associée à l'expansion d'un clone BTK et d'un syndrome de Richter qui ne présente pas de mutation de BTK mais de PLCG2[23]. Un cas d'évolution vers un sarcome histiocytaire illustre encore le polymorphisme des résistances sous ibrutinib[16].
Résistance a
l'inhibition de la phospho-inositide-3-kinasedComme les inhibiteurs de BTK, l'inhibiteur de la PI3Kdidélalisib agit par le biais de l'inactivation de la signalisation du BCR et est indiqué dans la LLC en rechute ou en cas d'altération de TP53[24]. Si son efficacité est satisfaisante, plusieurs signaux d'intolérance (infections opportunistes, toxicité digestive) ont conduit à ne pas privilégier ce traitement par rapport aux autres molécules disposant d'une AMM.
De par son utilisation ainsi limitée, ses mécanismes de résistances demeurent bien peu documentés. Il n'a pas été observé de mutation de PI3Kd ni d'un effecteur d'aval chez les patients résistants selon un travail préliminaire [25]. Dans un
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modele murin, la résistance résulte de l'activation du récepteur IGFR1 (pour insulin-like growth factor 1 receptor) à l'origine d'une signalisation MAPK (pour mitogen-activated protein kinases) augmentée [26].
Résistance a
l'inhibition de BCL2La protéine BCL2 est classiquement hyperexprimée dans la LLC notamment par le biais de la délétion 13q14 qui emporte miR-15a/16-1, régulateurs négatifs de l'expression de BCL2 [27, 28]. BCL2 a donc longtemps constitué une cible thérapeutique rationnelle. La protéine BCL2 est un des membres de la famille BCL2 qui agissent en gouvernant l'apoptose mitochondriale. Ces membres partagent des analogies de structure mais disposent de r^oles opposés, pro- ou antiapoptotiques.
En particulier, la protéine antiapoptotique BCL2 agit en séquestrant les membres activateurs (BIM, BID) alors indisponibles pour induire l'activation des effecteurs impliqués dans la perméabilisation de la membrane mitochondriale préalable à l'apoptose (BAX, BAK). MCL1 (pourmyeloid cell leukemia-1) et BCL-XL (pourBCL- extra large) sont d'autres membres antiapoptotiques de la famille BCL2.
Le vénétoclax est le premier inhibiteur de la protéine BCL2 commercialisé. Il dispose d'une AMM et d'un remboursement en rechute de LLC ou en cas d'altération de TP53 en cas d'inéligibilité à un inhibiteur du BCR[29]. Il agit en se liant à BCL2, libérant ainsi les activateurs de l'apoptose mitochondriale. En monothérapie, il permet une réponse globale de 80 %, y compris dans des situations ou l'immunochimiothérapie de référence est inactive telles que les patients présentant une altération deTP53[30]. Malgré cette efficacité, des cas de patients résistants au vénétoclax émergent et environ 30 % des patients ont progressé à 15 mois en situation de rechute[29].
Mutation de la cible
Comme pour l'ibrutinib, la résistance au vénétoclax peut naturellement résulter de mutations de sa cible. Une mutation ponctuelle de BCL2 (Gly101Val) a été initialement retrouvée chez sept patients d'une cohorte de 15 patients en rechute apres vénétoclax[31]. Une autre équipe a aussi rapporté la m^eme mutation chez trois des quatre patients explorés[32]. Cette mutation non décrite chez les patients non exposés au vénétoclax affecte clairement la liaison du vénétoclaxin vitro. Elle est détectée apres 19 à 42 mois d'exposition et peut précéder la progression clinique jusqu'à 25 mois.
D'autres mutations de BCL2 ont depuis été rapportées [32, 33]. Les patients résistants présententfinalement plusieurs mutations deBCL2, la médiane étant de trois mutations (entre une et sept) par patients et ces différentes mutations de BCL2pourraient^etre présentes dans différents sous-clones[33]. Ces observations justifient la caractérisation des interactions BCL2-vénétoclax telle que récemment rapportée[34]. En particulier le résidu Asp103, situé dans la poche P4 de BCL2, est fréquemment affecté (six des 11 patients explorés). D'autres altérations telles que la mutation Val156Asp, située dans la poche P2, ou l'insertion Arg107_Arg110dup affectant la séquence séparant les hélicesa2 eta3 sont aussi décrites chez les patients résistants. Enfin, des mutations deBCL2(Ala113Gly et Arg129Leu) peuvent^etre retrouvées mais sont également rencontrées dans des hémopathies lymphoïdes B non traitées par vénétoclax. Ces données sont fondamentales pour espérer le développement d'inhibiteurs de BCL2 actifs sur ce type de mutations.
Comme observé pour l'ibrutinib, seule une faible proportion des cellules leucémiques résistantes n'est finalement affectée par les mutations de BCL2 (fréquence allélique entre 0,01 et 32 % pour la mutation de Gly101Val [31]). D'autres mécanismes de résistance non liés aux mutations de BCL2 sont impliqués.
Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées
Mécanismes de compensation
La famille BCL2 comporte plusieurs protéines au r^ole redondant. La résistance à l'inhibition de BCL2 peut aussi dépendre d'une compensation par d'autres membres antiapoptotiques.
La protéine MCL1 avait été décrite comme pouvant compenser l'inhibition de BCL2 in vitroen prenant le relais de BCL2 pour séquestrer les protéines proapoptotiques telles que BIM[35, 36]. Une étude combinant criblage pangénomique et analyse de lignées cellulaires rendues résistantes a confirmé le r^ole majeur de MCL1 dans la résistance au vénétoclaxin vitro[37]. L'analyse d'une cohorte de neuf patients a révélé une expression de MCL1 plus importante en rechute comparativement à avant l'instauration du traitement chez six patients. Cette hyperexpression de MCL1 peut^etre liée à une amplification du locus deMCL1(amp1q) observé chez trois patients et dans une lignée cellulaire lymphoïde rendue résistante [37].
L'amplification du locus deMCL1a été récemment observée par une autre équipe [33]. Des inhibiteurs de MCL1 sont en cours d'évaluation et pourraient^etre tres actifs chez les patients en rechute sous vénétoclax si leur profil de toxicité s'avérait acceptable[38].
L'hyperexpression de BCL-XL, une autre protéine antiapoptotique de la famille BCL2, a aussi été rapportée[31]. Elle a été notamment retrouvée chez un patient présentant une mutation de BCL2 dans un autre sous-clone. Une étude antérieure avait noté que le microenvironnement ganglionnaire protégeait de l'apoptose induite par l'inhibition de BCL2 en induisant une hyperexpression de BCL-XL[39].
Implication du métabolisme énergétique
La mitochondrie est l'organelle en charge de l'apoptose mais aussi de la production d'énergie. L'étude précitée [37] a montré que le vénétoclax induisait une FIGURE1
IL4
PI3K
IGFR1
MCL1 BCL-XL
AMPK PKA
del(8p) amp(1q)
Métabolisme énergétique BTK
BCL2
RAS/MAPK/PKC/NF-KB/AKT/mTOR PLCγ2
Ibrutinib Acalabrutinib
BAX/BAK BIM BIM
Idélalisib
Vénétoclax TRAIL
Antigène
BCR
Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées dans la leucémie lymphoïde chronique. Les cibles thérapeutiques sont indiquées en bleu. Les mécanismes de résistance à l'ibrutinib, l'idélalisib et au vénétoclax sont respectivement indiqués en orange, rose et violet.
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perturbation rapide du métabolisme mitochondriale et que la résistance au vénétoclax passait par des modifications du métabolisme énergétique. En particulier, une augmentation de la phosphorylation oxydative, mécanisme à l'origine de la production d'ATP à la membrane interne de la mitochondrie, était associée à la résistance. Une implication des voies de signalisation AMP- dépendante (AMPK [pour AMP-activated protein kinase] et protéines kinases A [PKA]) et la répression de régulateurs de la transcription lymphoïde ont été suggérées. Chez les patients, une signalisation AMPK évaluée par immunohisto- chimie a été retrouvée plus importante plus importante en rechute comparati- vement à avant l'instauration du traitement chez quatre des neuf patients examinés. L'implication du métabolisme dans la résistance a aussi été documentée dans les leucémies aigu€es myéloïdes[40]. Les modulateurs du métabolisme, dont certains sont disponibles dans d'autres indications, constituent donc une piste intéressante pour restaurer une sensibilité au vénétoclax.
Conclusion
La résistance aux thérapies modernes de la LLC est mieux comprise et laisse espérer une optimisation de l'utilisation de ces approches par le biais de leur association ou de leur administration séquentielle. Les mutations de la cible, BTK pour l'ibrutinib et BCL2 pour le vénétoclax, sont un mécanisme fréquent de résistance mais d'autres mécanismes de compensation sont aussi en jeu, parfois chez un m^eme patient (résumé en figure 1). La résistance oligoclonale semble devenir une nouvelle regle dans les hémopathies traitées par thérapies ciblées[41].
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