Réponse aux lipides de l’alimentation et profil génétique
F. Fumeron, I. Porchay-Balderelli, R. Jaziri
SUMMARY
Individual responses to dietary lipid changes
The diet nutrients, and fats in particular, influence blood lipid levels and cardiovascular risk. Nevertheless, there is wide interindividual variability in the response to dietary changes. The aim of a new research field, called nutrigenetics, is to study the genetic basis of this variability in order to describe the gene-diet interactions, i.e. how the genetic variations (gene polymorphisms) will modulate the effects of nutrients. The most studied candidate genes are those whose products affect lipoprotein metabolism, eg, apolipoproteins, enzymes and receptors. The activity of these genes is regulated by nuclear receptors such as PPARs which need to bind fatty acids for their activation. A lot of results have been obtained but we are still far from being able to prescribe per- sonalized dietary recommendations based on the individual genotypes. However, these results show that individual responses to dietary changes cannot be predicted from the average effects observed in surveys concerning large general populations.
Keywords
nutrigenetics, fatty acids, lipids, genetic polymorphisms.
RÉSUMÉ
Les composants de l’alimentation, notamment les graisses, influencent le profil lipidi- que et le risque cardiovasculaire. Néanmoins il existe une grande variabilité interindi- viduelle dans la réponse lipidique aux modifications du régime. Une nouvelle discipline, la nutrigénétique, étudie la base génétique de cette variabilité pour décrire les interactions gènes/nutrition. Ainsi les effets des lipides de l’alimentation sont modulés par la variation génétique, ou les effets des variants génétiques sont modu- lés par les variations des apports lipidiques, qualitatives (origine/nature des acides gras) et/ou quantitatives. Les gènes « candidats » les plus étudiés sont ceux codant pour les protéines-clés du métabolisme lipidique et leurs régulateurs, les récepteurs nucléaires PPAR dont la propre activité dépend de la liaison aux acides gras. De nombreux résultats ont été obtenus mais on est encore loin de l’élaboration de recommandations nutritionnelles sur la base des génotypes. Cependant, ces résultats montrent que les réponses individuelles aux régimes ne peuvent pas être prédites de manière fiable à partir des effets moyens observés dans les grandes populations.
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1 – INTRODUCTION
Les effets des prescriptions diététiques sur les concentrations des lipides plasmati- ques diffèrent sensiblement selon les individus. Certains « mauvais répondeurs » sem- blent relativement insensibles aux modifications de l’alimentation, quand d’autres sont de
« bons répondeurs ». La réponse au régime de type NCEP 2 (lipides totaux < 30 % de la ration énergétique, saturés < 7 %, cholestérol < 200 mg/jour), dépend de l’âge et du LDL cholestérol initial (Schaefer et al., 1997). Ce type de régime peut provoquer une baisse moyenne de – 15 à – 20 % du LDL cholestérol, mais avec une amplitude de + 13 % à – 55 %. Ce régime peut s’accompagner aussi d’une baisse des HDL du même ordre de grandeur et d’une augmentation des triglycérides. Il existe actuellement beaucoup d’arguments en faveur de l’hypothèse d’une base génétique aux différences interindivi- duelles dans la réponse aux régimes alimentaires et à la variabilité de la composition en nutriments (Corella et Ordovas, 2005).
1.1 Nutrigénétique
La nutrigénétique est l’étude des interactions gènes/nutrition, c’est-à-dire des modu- lations des effets des nutriments sur un phénotype spécifique (lipides sériques, corpu- lence, glycémie…) par un ou plusieurs polymorphismes génétiques (modifications de la séquence d’un gène en un endroit donné), ou réciproquement : modulation des effets des variants génétiques sur un phénotype par les nutriments. Ainsi les effets des lipides de l’alimentation sont modulés par la variation génétique, ou les effets des variants généti- ques sont modulés par les variations des apports lipidiques, qualitatives (origine/nature des acides gras) et/ou quantitatives.
Le but ultime de la nutrigénétique est l’élaboration de recommandations individuali- sées concernant des régimes spécifiques ou la composition de l’alimentation usuelle, en termes de risques ou de bénéfices.
1.2 Gènes impliqués
Les gènes candidats les plus évidents sont ceux du métabolisme lipidique : transpor- teurs sanguins (les apolipoprotéines) ou membranaires (ATP binding cassette type A ou G), les enzymes de dégradation (lipases), les protéines de transfert entre lipoprotéines (CETP), les récepteurs cellulaires (récepteur LDL), ainsi que les gènes des récepteurs nucléaires qui régulent leur fonctionnement, les PPAR. Les PPAR agissent en se fixant sur l’ADN et possèdent des sites de liaison aux acides gras qui en modulent l’activité. L’affi- nité des différents acides gras pour les PPAR est variable (Sampath et Ntambi, 2005).
Dans cette revue, nous développerons quelques exemples de polymorphismes de gènes candidats étudiés pour leur réponse aux variations quantitatives ou qualitatives des lipides, soit dans des études d’intervention (régime contrôlé), soit dans des études d’observation (consommations estimées par questionnaires). Les lipides plasmatiques ne sont pas le seul phénotype modifié par les interactions entre nutriments lipidiques et gènes : des influences s’exercent aussi sur la corpulence, le risque de syndrome métabo- lique ou de diabète.
2 – APOLIPOPROTÉINES
L’apolipoprotéine A-I est un composant essentiel des lipoprotéines de haute densité, les HDL. L’apo A-I et le cholestérol-HDL sont des facteurs protecteurs vis-à-vis des mala- dies cardiovasculaires. Un polymorphisme particulier, – 75G > A, situé dans le promoteur du gène de l’apo A-I, a été très étudié en relation avec les concentrations de HDL-C et d’apo A-I, l’allèle rare A étant associé en moyenne à une légère augmentation. Dans une étude d’intervention sur 50 sujets comparant des régimes riches en acides gras, soit saturés, soit monoinsaturés, soit polyinsaturés, la baisse du cholestérol LDL associée aux polyinsaturés était plus marquée chez les femmes porteuses de l’allèle rare A, cet effet n’étant pas retrouvé chez les hommes (Mata et al., 1998). Dans l’enquête des descen- dants de Framingham (environ 800 personnes de chaque sexe), une consommation plus élevée d’acides gras polyinsaturés (> 8 % de la ration énergétique) augmente le HDL- cholestérol chez les femmes porteuses de A (Ordovas et al., 2002a). Chez les femmes homozygotes GG (génotype le plus fréquent), au contraire, l’augmentation des polyinsa- turés diminue le HDL-cholestérol. Ces résultats concordent avec la baisse des lipoprotéi- nes protectrices généralement observée avec l’augmentation des polyinsaturés (Fumeron et al., 1991). En théorie, ceci pourrait constituer le rationnel d’un conseil nutritionnel sur la base du génotype : les femmes porteuses de A devraient augmenter leur consommation de polyinsaturés pour augmenter le HDL-C, alors que les femmes GG devraient faire le contraire (Ordovas, 2006).
Le gène de l’apo A-I fait partie d’un cluster de gènes (ensemble de gènes contigus) d’apolipoprotéines sur le chromosome 11 : apo A-I, C-III, A-IV, A-V. Des interactions semblables avec la quantité ou la nature des acides gras ont été décrites pour tous les gènes de ce cluster (Corella et Ordovas, 2005). Ainsi, par exemple, on n’observe une diminution du cholestérol total et LDL sous l’effet d’un régime pauvre en acides gras saturés que chez les sujets homozygotes pour un allèle d’un polymorphisme du promo- teur de l’apo C-III (environ 25 % de la population) (Brown et al. 2003). Les LDL denses (lipoprotéines athérogènes, caractéristiques des anomalies lipidiques des diabétiques et des obèses) diminuent particulièrement avec un régime polyinsaturé chez les sujets homozygotes pour le variant His360 de l’apo A-IV (10 % de la population) (Wallace et al., 2000).
3 – PPARS (PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTORS)
3.1 PPAR
αFacteur de transcription des gènes du métabolisme lipidique, c’est le PPAR majoritai- rement représenté dans les hépatocytes. Son action permet une diminution des triglycéri- des, une augmentation de la concentration du HDL-C et une diminution du risque cardio- vasculaire. Régulé par les acides gras, on lui connaît de nombreux agonistes, notamment les fibrates. Des polymorphismes de son gène, en particulier le polymorphisme codant L162V, sont associés à des variations lipidiques (Tai et al., 2002).
Dans l’étude Framingham (n = 2006), des apports élevés en polyinsaturés diminuent les concentrations de triglycérides et d’apo C-III seulement chez les porteurs de l’allèle rare V162 (Tai et al., 2005). La consommation des acides gras n-3 est corrélée à une
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(P/S) de 0,4 à 1 diminue le cholestérol total, ainsi que les petites particules LDL les plus athérogènes chez les sujets V162 mais non chez les porteurs du génotype commun (Paradis et al., 2005).
3.2 PPAR
γLe PPARγ est un facteur clé du développement du tissu adipeux. Ce récepteur se lie aux acides gras avec des affinités différentes en fonction de la longueur de la chaîne et de leur insaturation. Il existe un polymorphisme génétique de la protéine caractérisé par le changement d’un acide aminé dans sa séquence, une alanine remplaçant une proline (Pro12Ala). Ce polymorphisme a été extensivement étudié dans la susceptibilité à l’obé- sité et/ou au diabète de type 2, le variant Ala étant protecteur vis-à-vis du diabète, sa relation avec l’obésité étant moins claire. Les résultats de ces études sont parfois contra- dictoires ce qui pourrait s’expliquer par des interactions avec l’alimentation lipidique.
Chez des femmes en bonne santé (Nurses Health Study, n = 2141), aucune relation n’a été observée entre le génotype et l’indice de masse corporelle (IMC). Cependant, l’IMC augmente parallèlement à la part lipidique de l’alimentation chez les sujets Pro-Pro alors qu’il est indépendant des lipides chez les porteuses de Ala. Chez les Pro-Pro, les sujets appartenant au 5e quintile de consommation lipidique (40,4 % des calories) ont un risque d’obésité multiplié par 3,4 par rapport au premier quintile (28,3 % des calories en moyenne) (Memisoglu et al., 2003).
Une interaction très forte entre le polymorphisme et le rapport P/S a été mise en évi- dence sur l’IMC et l’insulinémie (Luan et al., 2001). Dans une population non diabétique (n = 592), à P/S bas, l’indice de corpulence et l’insuline à jeun sont augmentés pour une minorité de la population, les porteurs du variant Ala. Inversement, quand le rapport P/S est élevé (> 0,66), les sujets porteurs du génotype commun ProPro sont plus gros, avec une insulinémie plus élevée.
La consommation de lipides monoinsaturés est corrélée négativement à l’IMC, mais seulement chez les sujets porteurs du variant rare Ala (Memisoglu et al., 2003). Une faible consommation de monoinsaturés augmente la résistance à l’insuline chez des obèses, mais seulement chez les sujets Ala (Soriguer et al., 2006).
Les polyinsaturés n-3 sont associés en général à une bonne tolérance au glucose, mais comme toujours des résultats contradictoires ont été publiés, peut-être dus à des différences génétiques entre les sujets étudiés. La consommation de poisson et les concentrations des n-3 plasmatiques (EPA et DHA) sont inversement corrélées à la glycé- mie des 2 h dans un test de tolérance au glucose, mais chez les sujets porteurs d’Ala seulement. La réponse aux polyinsaturés n-3 en termes de résistance à l’insuline est donc modulée par le polymorphisme Pro12Ala (Ylonen et al., 2007).
Concernant les lipides plasmatiques, la consommation de lipides totaux est corrélée positivement au HDL-cholestérol dans le groupe Ala, et négativement au cholestérol total chez les Pro-Pro dans la Nurses Health Study (Memisoglu et al., 2003).
3.3 PPAR
δC’est aussi un facteur de transcription des gènes du métabolisme lipidique. Sa varia- bilité génétique vient d’être reliée au syndrome métabolique, en interaction avec la part lipidique de la ration énergétique. Le variant T du polymorphisme – 87T > C diminue de 40 % le risque de syndrome métabolique en moyenne dans une population québécoise, mais de 60 % chez les sujets avec une consommation lipidique de moins de 34,4 % de la ration énergétique (Robitaille et al., 2007).
4 – LIPASE HÉPATIQUE
La lipase hépatique (LH) hydrolyse les triglycérides des VLDL et des IDL surtout, permettant leur transformation en LDL, mais aussi ceux des HDL. Cela accélère le catabolisme de ces particules. Ses effets sur l’athérosclérose (protecteurs ou délétè- res) dépendraient des facteurs génétiques et environnementaux interagissant avec cette lipase. Il existe de nombreux polymorphismes, notamment dans le promoteur du gène, modifiant l’activité de l’enzyme et la concentration des HDL. Le polymorphisme – 514C > T du promoteur a fait l’objet d’une méta-analyse portant sur 25 publications étudiant près de 25 000 individus (Isaacs et al., 2004) : l’activité de la LH est diminuée chez les porteurs de l’allèle rare T. Cet allèle est associé à une augmentation dose dépendante du cholestérol HDL-C et à une augmentation des triglycérides. Cette double influence pourrait expliquer le caractère pro- ou anti-athérogénique de cette protéine.
Dans l’étude de Framingham, on montre une interaction avec la consommation de lipides, notamment saturés (Ordovas et al., 2002b) : une consommation lipidique faible élève les HDL chez les seuls individus porteurs de l’allèle rare – 514T. Cette interaction dépend également de l’ethnie puisqu’elle est retrouvée dans une population d’origine indienne, mais non malaise ou chinoise (étude de Singapour) : une consommation lipidi- que > 30 % est associée à un profil lipidique plus athérogène chez les sujets porteurs du génotype rare homozygote TT (Tai et al., 2003).
Les acides gras pourraient aussi moduler la sensibilité à l’insuline et le risque de dia- bète en interaction avec le polymorphisme de la LH. Dans une étude d’intervention comparant 3 régimes (riche en acides gras saturés, en monoinsaturés, pauvre en lipides et riche en glucides), le régime saturé diminue la sensibilité à l’insuline comparé aux autres régimes, mais seulement chez les hommes porteurs de – 514T. Chez toutes les femmes et chez les hommes homozygotes CC, on n’observe pas de différence entre les 3 régimes (Gomez et al., 2005).
5 – CONCLUSION
L’intérêt de ces études nutrigénétiques est de contribuer à mettre en évidence des mécanismes complexes et de montrer qu’un seul facteur, nutritionnel ou génétique, n’est jamais « la » cause unique d’un problème lipidique ou cardiovasculaire. La connaissance des interactions gènes/nutrition devrait aider à mieux comprendre les différences entre individus. En extrapolant, on peut en déduire que les réponses individuelles aux régimes ne peuvent pas être prédites de manière fiable à partir des effets moyens observés dans les grandes populations et donc que des recommandations diététiques uniformes peu- vent ne pas être appropriées pour tous les individus. L’identification d’individus sensibles aux modifications nutritionnelles pourrait être importante pour cibler les interventions mais, malgré de nombreux résultats, il reste encore beaucoup à faire pour atteindre cet objectif.
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