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Un allèle Kmod responsable d'une exclusion apparente de maternité

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(1)

1

Un allèle KEL

mod

responsable d’une exclusion

apparente de maternité

M. Monfort G. Maggipinto Chr. Gérard Laboratoire d’Immuno‐Hématologie Banque de sang, CHU Liège, Belgique L. Arnaud V. Helias Unité de Biochimie et de Génétique Moléculaire Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France Th. Peyrard Centre National de Référence pour les Groupes Sanguins, Paris, France Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France

(2)

Système Kell

{ Découvert en 1946

{ Glycoprotéine Kell liée à la protéine XK via un pont 

disulfure

{ 32 antigènes dont 21 antigènes « publics » (ISBT 

2010) exprimés sur la glycoprotéine Kell codée par  le gène KEL

{ Relation entre l’expression des antigènes Kell et 

l’antigène Kx

  Antigènes Kell  Antigène Kx  Sujets K0 (Kell null)  ‐‐‐  ++++ 

Sujets Kmod  (+)  +++ 

Sujets McLeod  (+)  ‐‐‐ 

(3)

3

Système Kell: variants

{

McLeod

(1961)

z Absence de protéine XK nécessaire à l’expression de la  glycoprotéine Kell Æ expression affaiblie des Ag du système Kell z Phénotype rare et essentiellement retrouvé dans population 

caucasienne: ‐ de 100 sujets décrits, tous de sexe (lié au 

chromosome Xp21)  (*) z Mutations génétiques: délétions, insertions, mutations non‐sens,  faux‐sens,… z Manifestations cliniques: { Acanthocytose { Hémolyse (souvent compensée) { Anomalies musculaires et neurologiques { Souvent évolution vers forme tardive de myopathie { Parfois, évolution vers troubles neurologiques (diminution réflexes, dystonie,…) { Parfois association avec maladie granulomateuse chronique et/ou myopathie de  Duchenne (*)Wendel S. et al.A McLeod phenotype detected by random screening for K:‐4 (Kp(b‐)) blood donors in  Brazil. Transfusion (2004) 44, 1579‐87

(4)

Système Kell: variants

{

K

0 

(Kell

null

)

z Présence à l’état homozygote d’un gène amorphe sur le locus KEL (délétions nucléotidiques, altérations sites d’épissage, introduction  prématurée de codons STOP, mutations ponctuelles, insertions….) Æ absence totale de glycoprotéine Kell

z Nombreux allèles KEL*0 décrits, tous portés par allèle KEL*02 à ce jour (*)

z Diminution de la protéine XK mais augmentation de l’activité de  l’antigène Kx (**) z Morphologie et durée de vie des GR normales z Phénotype exceptionnel: < 1/100.000 (prévalence supérieure dans l’Ile  de la Réunion) z Si transfusion Æ Ac anti‐KEL5 (appelé aussi anti‐Ku) qui réagit avec  toutes les hématies sauf celles de phénotype Ko (*)Wester E. et al. KEL*02 alleles with alterations in and around exon 8 in individuals with apparent KEL:1,‐2  phenotypes. Vox Sanguinis (2010) 99, 150‐7. (**) Daniels G. Human blood group. Blackwell Science; 2002

(5)

5

Système Kell: variants

{

K

mod z Expression affaiblie des Ag Kell mais détectables lors de la  réalisation d’un phénotype classique (*) z Mutations ponctuelles qui diminuent, sans abolir complètement,  l’expression de la protéine Kell à la surface des GR  z Allèle KEL*02 majoritairement impliqué 

z Phénotype Kmod (génotype KEL*2mod/KEL*2mod) rare: 0.02% (**)

z « Classification Ko and Kmod phenotypes depends on the sensitivity of 

the serologic procedures employed. Absorption and elution studies  lead to reclassification » (*)

z Peuvent développer un « anti‐Ku like »

(*) S. Lee et al. Mutations that diminish expression of Kell surface protein and lead to the KmodRBC  phenotype. Transfusion (2003) 43, 1121‐25

(**) Körmöczi GF. et al. Genetic diversity of KELnull and KELel: a nationwide Austrian survey. Transfusion  (2007) 47, 703‐13

(6)

Cas clinique

{ Découverte fortuite de l’absence d’un Ag de haute fréquence lors d’un bilan 

immuno‐hématologique pré‐transfusionnel sérologique de Mme Simone, 

caucasienne de 85 ans:  B+ ccDEe KEL:1,‐2 (fréquence 0.2%) Kp(a‐b+)

{ Selon notre politique transfusionnelle, convocation de la descendance et fratrie  en vue de dons dirigés (auto‐donation non envisageable) Exclusion de maternité ? Patiente greffée ? Enfants adoptés ? Marie AB+ ccDEe K‐ Phénotype sérologique KEL:1,‐2 Ghislain AB‐ Simone B+ ccDEe Emile Bernadette AB+ CcDEe K‐ KEL:1,‐2 KEL:‐1,2 KEL:‐1,2 Anti‐KEL1:  •DiaClon Rh‐subgroups+K, anti‐KEL1 clone MS56, Diamed •ImmuClone Anti‐K IgM, clone K1.1.21HM.EF, Immucor •Anti‐KEL2: •Anti‐K/Anti‐k, Diamed •Anti‐k (Cellano), Immundiagnostika

(7)

7

Génotype

• Sequence Specific Primer (SSP, Kit Ready Gene Kit INNO‐TRAIN)

Phénotype  Génotype

KEL:1 KEL:2 KEL*1 KEL*2

Simone + ‐ + + Ghislain + ‐ + + Marie ‐ + ‐ + Bernadette ‐ + ‐ +

Présence du gène KEL*2 mais absence 

de détection de l’antigène KEL2 par la 

sérologie classique

KEL*02 KEL*01

(8)

GR lavés        anti‐KEL2   incubation      fixation       élution        éluat + GR test Y Y Y YYY Y YYY + + GR k+ Æ Pos

Absorption‐élution

Y Y Y YYY Y Y + + GR k+ Æ Nég Absorption Elution 37°C 37°C 56°C 56°C

Expression faible de l’antigène KEL2 à la 

surface des hématies de Mme Simone

+ - 2.5+ - - -Anti‐KEL2 polyclonaux: ‐ Anti‐k (Cellano), Immundiagnostika ‐ Anti‐k (polyclonal humain) Kmod K0

(9)

9

Cytométrie de flux

Simone Bernadette Marie

(10)

Présence d’un allèle KEL*2modchez Simone « compensation positive » de la quantité d’antigène KEL1

Cytométrie de flux

Expressions antigéniques KEL1 et KEL2 0 50 100 150 200 250 KEL: ‐1,2  (n=2) KEL: 1,‐2  (n=2 ) KEL :1,2  (n=3) KEL: ‐1,‐2  (n= 1) Sim one Bern ade tte Marie Hématies In te n si té  de  fl u o re sc e n ce  re la ti ve  (% ) Anti‐KEL 1 Anti‐KEL 2 no mAb « Pseudo‐homozygosity for the KEL*01 allele may lead to a KEL1 antigen site density on RBCs that is closer  to that found in KEL*01 homozygous samples than what is observed in KEL*01/02 heterozygotes. » Wester  E.S. et al. Vox Sanguinis (2010) 99, 150‐157

(11)

11

Conclusion (1)

Simone Emile Bernadette Marie Phénotype: KEL:‐1,2 Génotype: KEL*2/KEL*2mod Phénotype: KEL:‐1,2 Génotype: KEL*2/KEL*2mod Phénotype: KEL 1,2 ou KEL ‐1,2 Génotype: KEL*1/KEL*2 ou KEL*2/KEL*2 Phénotype: KEL:1,‐2 Génotype: KEL*1/KEL*2mod Peut‐on transfuser la patiente avec des globules rouges KEL:1,2  et risque‐t‐elle de s’immuniser ?

(12)

Conclusion (2)

{

Découverte le plus souvent fortuite et 

manquée

{

Fréquence attendue K

mod

et K

o

>>> fréquence 

observée 

z

3.5% des individus KEL:1,‐2 seraient porteurs d’un 

allèle KEL*0 ou KEL*2

mod(*)

z

1% des individus KEL:1,‐2 seraient porteurs d’un 

allèle KEL*2

mod (*)

{

Complémentarité phénotype‐génotype

(*) Körmöczi GF. et al. Genetic diversity of KELnull and KELel: a nationwide Austrian survey. Transfusion  (2007) 47, 703‐13

(13)

13

Phénotypage Kell CHU Liège

{

N= 80.296

z 41 (0.05%) patients KEL:1,‐2  dont 6 KEL:1,‐2 et KEL*1/KEL*2 z 3/6 testés par cytométrie de  flux et absorption‐élution Æ Kmod 92,9 7 0,05 92 9 0,2 0 20 40 60 80 100 Observé Attendu KEL:‐1,2 KEL:1,2 KEL:1,‐2 Fréquence locale KEL:1,‐2 < fréquence décrite dans la littérature Nombre significatif de sujets KEL: 1,‐2 sont KELmod X 4

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