Université de Lille Faculté de Pharmacie de Lille Année Universitaire 2018/2019
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue publiquement le 08 Octobre 2019 Par M DE SLOOVERE Anthime
_____________________________ Prise en charge des diabétiques de type 2 : des antidiabétiques oraux à l’insulinothérapie
_____________________________
Membres du jury :
Président : Pr. DINE Thierry, Professeur de pharmacie clinique à la faculté de pharmacie de Lille, praticien hospitalier au centre hospitalier Loos-Haubourdin. Directeur, conseiller de thèse : Pr. GRESSIER Bernard, Professeur de
pharmacologie à la faculté de pharmacie de Lille, praticien hospitalier au centre hospitalier d'Armentières.
Membre extérieur : Dr. NIELOUD Mélanie, Docteur en pharmacie, Pharmacienne à Lille
Université de Lille
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Faculté de Pharmacie
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L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions
émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.
REMERCIEMENTS
A mon directeur de thèse, Monsieur le professeur Bernard GRESSIER, Pour avoir accepté la direction de cette thèse.
Merci pour vos conseils avisés, votre aide et vos relectures. Merci pour vos enseignements durant toutes ces années.
Monsieur le professeur DINE, pour m’avoir fait l’honneur de présider cette thèse. Merci pour votre disponibilité durant ces années d’études et la qualité de vos enseignements.
Mélanie NIELOUD, merci d’être dans le jury de cette thèse mais surtout une amie proche et fidèle depuis le début.
Elisa, merci d’être présente au quotidien. Ton soutien a une valeur inestimable à mes yeux. Que nos futurs projets soient des plus merveilleux.
Maman et papa, merci de croire en moi depuis le début et de continuer pour les prochaines années. Votre soutien et votre présence restera toujours une base indéniable pour moi. J’espère aussi devenir un jour un vieux chêne.
La petite sœur, un grand merci ! une super correctrice même si je ne suis toujours pas fait pour le latin.
Mes grands-parents, merci pour votre soutien et toutes les bonnes pensées. Les cousins, cousines, ces moments à l’improviste sont toujours agréables. Jeannine et Jean-Luc, merci de toujours nous accueillir même après quelques heures de retard.
Michel, de toujours être présent quand on a besoin de vous.
Noëlle et Geoffrey, merci pour ces soirées crêpes et pour ce super sommaire de thèse. Reboot.
Tatiana, merci pour tes différents conseils dont j’ai eu besoin depuis le début. A toute ma belle famille, de se voir est toujours un plaisir et un agréable moment. Les copains de fac : désolé vous êtes trop, je ne peux pas tous vous citer, grâce à vous je peux dire que j’ai vécu des études extraordinaires ! J’espère qu’on va continuer comme ça encore longtemps.
Les amis de la Pévèle : Émilie, Clémence, Benoît, Rudy, merci pour ses moments de plaisir quand on se retrouve.
Victoire et Thibault, parce qu’on est sur le bon chemin, on n’a pas eu de pluie cette fois-ci!
• Table des matières
Introduction...13
Partie 1 : Physiopathologie et prise en charge par les antidiabétiques oraux...15
I. Généralités...17 A) Définition du diabète...17 B) Épidémiologie...20 C) Complications...23 1. Les neuropathies...24 2. Les microangiopathies...28 3. Les macroangiopathies...30
II. L’objectif cible...33
III. Règles hygiéno-diététiques...37
IV. Les antidiabétiques oraux...45
A) Généralités...45
B) Les biguanides...47
C) Les sulfamides hypoglycémiants...52
D) Les glinides...55
E) Inhibiteurs des alpha-glucosidases...56
F) Thiazolidinediones...58
G) Les analogues du GLP1...59
H) Les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines)...61
I) Les inhibiteurs des SGLT2 (gliflozines)...65
V. Stratégie thérapeutique des antidiabétiques oraux...69
A) Patient sans contre-indication ni intolérance médicamenteuse...71
B) Patient ayant une contre-indication ou une intolérance aux sulfamides hypoglycémiants...72
C) Patient ayant une contre-indication ou intolérance à la Metformine...73
VI. Point de vue d’un médecin généraliste des Hauts-de-France sur le passage à l’insuline 77 Partie 2 :Prise en charge du patient diabétique par insulinothérapie...79
I. La stratégie thérapeutique et sa mise en place...81
II. Les insulines...87
A) Les différentes insulines...88
B) Les insulines rapides ou insulines humaines...89
C) Les analogues rapides de l’insuline...90
D) Les insulines intermédiaires NPH...91
E) Les analogues lents de l’insuline...92
F) Mélange d’insuline lente NPH et de l’insuline rapide...94
G) Les co-formulations...95
III. Les conseils pour l’utilisation...97
A) La conservation...97
B) Les différents sites d’injection et la rotation...100
C) L’injection...103
D) L’automesure...108
E) DASTRI...113
IV. Les effets indésirables et leur gestion...117
B) Les lipodystrophies...119
C) Les ecchymoses et saignements...123
V. L’éducation thérapeutique...125
VI. Les a priori, les réticences et les témoignages...131
Conclusion...137
Introduction
La recherche sur le diabète, plus spécifiquement sur l’insuline, a commencé dès le débuts des années 1850, avec notamment les travaux de Claude BERNARD sur les changements de glycémie au cours de la journée et ceux de Paul LANGHERANS portant sur pancréas et sur les îlots qui le composent.
Le diabète est une maladie chronique devenue au fil des années une problématique majeure de santé public avec une prévalence qui est en constante augmentation. Celui de type 2, anciennement appelé diabète insulino-dépendant, est la forme la plus fréquente de diabète (90 % des cas). Il se manifeste généralement à l’âge adulte, chez des individus de 40 ans et plus, avec une incidence maximale entre 75 et 79 ans. Malheureusement, il faut constater que depuis quelques années son développement chez des personnes de plus en plus jeunes. Au sein des populations à risque, il peut même apparaître dès l’enfance.
Le caractère notoire de cette maladie est notamment dû à sa fréquence : elle demeurait encore en 2016 la 7ème cause de mortalité dans le monde. Cependant, elle
est également caractérisée par l’absence de symptômes lors du développement du diabète, jusqu’à un stade plus avancé où de nombreuses complications peuvent intervenir.
L’objectif principal de ce travail de recherche est de s’intéresser dans un premier temps aux principaux effets indésirables de la maladie. Cela portera ainsi, entre autres sur les complications neuropathiques, microangiopathiques et macroangiopathiques, nous permettant de pouvoir cibler les causes et les conséquences de ces effets indésirables.
Dans un deuxième temps, nous ciblerons la mise en place des règles hygiéno-diététiques qui sont essentielles tout au long de la maladie et ce, quel que soit le stade de celle-ci.
Dans une troisième partie, nous étudierons les différentes prises en charge thérapeutique selon l’évolution de la maladie ainsi que leurs avantages et
inconvénients. Cette partie permettra également de traiter des différentes insulines avec leurs différentes pharmacocinétiques ainsi que de leurs utilisations possibles. Enfin, nous pourrons mettre en lumière les conseils à prodiguer aux patients traités par insuline, ainsi que leurs ressentis lors du passage des antidiabétiques oraux aux insulines avec les différentes manipulations pour réaliser les injections.(1)(2)
Partie 1 :
Physiopathologie et prise en charge
I.Généralités
A) Définition du diabète
Le diabète peut être la conséquence de deux types de troubles de l’insulinosécrétion : une diminution qualitative du pic en réponse aux aliments, ou quantitative avec une diminution des capacités insulinosécrétoires.
Une autre cause pouvant être remarquée, celle de la sensibilité à l’insuline avec une diminution des effets de l’insuline sur les tissus insulinosensibles.
Ces deux facteurs sont souvent liés dans le diabète de type 2, de façon plus ou moins marquée (3).
Dans le diabète de type 2, la baisse de la sensibilité des récepteurs à l’insuline, appelée insulinorésistance, va provoquer l’accroissement de leur sécrétion. De ce fait, il est nécessaire d’augmenter la quantité d’insuline sécrétée pour avoir une entrée de glucose équivalente dans les différentes cellules.
Cependant, après un certains temps, les cellules du pancréas ne seront plus capables de produire assez d’insuline pour répondre à cette demande accrue. Cette situation pourrait conduire, dans la pire situation, à un épuisement des cellules bêta qui ne produiront plus d’insuline. On aura alors une hyperglycémie provoquée par une insulinopénie (3)(4).
Alors que ces mécanismes sont dans un premier temps silencieux, des signes d’hyperglycémie commenceront à apparaître comme des polyuries, polydipsies, une bouche sèche, des maux de ventre ou encore une somnolence au cours de la journée. Dès l’apparition de ces symptômes, le patient aura déjà une hyperglycémie avec une glycémie supérieure à 1,26g/L de sang en plus d’une diminution de la fonction sécrétoire des cellules β(5)(6).
Avant la constatation du diabète de type 2, il existe une phase préalable : le pré-diabète. Au cours de cette période, le patient subit une augmentation du risque de progression vers un diabète due aux anomalies de la glycorégulation.
L’HAS a donné une définition pour le diabète ainsi que le pré-diabète :
• Le pré-diabète . Un patient est pré-diabétique selon deux critères. Le premier critère est une glycémie à jeun entre 1,10 g/L et 1,25 g/L. Le deuxième critère est une glycémie postprandiale ou après une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) supérieure à 1,40 g/L mais inférieure à 2 g/L. Dès lors qu’un de ces deux critères est rempli, le patient est diagnostiqué comme étant en situation de pré-diabète.
• Le diabète . Pour qu’un patient soit diagnostiqué diabétique, il doit présenter à minima un des quatre critères suivants : une glycémie à jeun supérieure ou égale à 1,26 g/L, une glycémie postprandiale ou une HGPO supérieure ou égale à 2 g/L, une hémoglobine glyquée (HbA1c supérieure ou égale à 6,5 %, des symptômes (la polyurie, polydipsie, amaigrissement) avec une glycémie occasionnelle supérieure ou égale à 2g/L(7).
B) Épidémiologie
Le diabète de type 2 est une maladie qui se développe silencieusement et lentement pendant plusieurs années. Cette particularité s’explique en partie par la présence d’une hyperglycémie asymptomatique au début, provoquant ainsi un retard de diagnostic.
De plus, la découverte de la maladie est souvent réalisée de façon fortuite lors d’un prélèvement sanguin ou d’un bilan d’une personne à risques. En présence d’un retard de diagnostic, et de facto de prise en charge du patient, cela peut également faire suite aux différentes complications se présentant au cours de l’existence du patient.
Cette réalité explique ainsi une des difficultés actuelles. Alors que l’âge moyen des personnes qui vont développer un diabète de type 2 est de 40 ans, l’âge moyen des personnes diagnostiquées comme présentant cette maladie est de 65 ans.
En France, en 2016, 3 millions de patients diabétiques ont été recensées. Soit une prévalence de 4,5 % de la population française.
Toutefois, ces chiffres sont sous estimés car la maladie est silencieuse, ainsi il est évalué 500 à 800 000 diabétiques non diagnostiqués, ou qui s’ignorent.
La France se trouve dans la moyenne basse lorsque ces chiffres sont comparés au niveau mondial. En effet, en 2016, le seuil de 422 millions de patients diabétiques,
tout diabète confondu, a été atteint dans le monde, soit 8,5 % de la population mondiale.
L’accroissement annuel du nombre de diabétiques de type 2 est de 6 % par an en France. La FID (Fédération International du diabète) prévoit qu’un adulte sur dix sera diabétique dans le monde en 2040 soit 642 millions de personnes tout diabète confondu. A cela, il faut ajouter le fait que 50 % des diabétiques dans le monde ne sont pas diagnostiqués (8).
Une étude réalisée par la CNAM sur un panel de 170 013 patients montre que les diabétiques de type 2 diagnostiqués sont en majorité des hommes âgés de 62 ans. Les hommes représentent 53 % des diabétiques de type 2, contre 47 % de femmes. Les femmes ont une moyenne d’âge légèrement supérieure à celle des hommes avec 65 ans de moyenne d’âge, contre 62 ans d’âge moyen pour les hommes. A noter que les patients d’un âge inférieur à 45 ans ont été écartés de cette étude.
En 2016, le diabète a un coût financier de 16,7 milliards d’euros sur les 198,5 milliards d’euros liés à la consommation de soins et de biens médicaux sur la même période (soit 8,4 %). Le premier secteur de dépenses étant l’hôpital (37%), puis les médicaments (27%) lors des soins du diabète de type 2 en 2010.
Selon la même étude de la CNAM, le coût du parcours de soins pour les diabétiques est supérieur à la moyenne des remboursements annuels des patients non diabétiques.
Illustration 5: Comparaison des montants annuels des remboursements des non diabétiques et des diabétiques(9)
Alors que les soins de villes coûtent le plus chère dans le parcours de soins, ceux-ci sont en constante évolution de façon inversement proportionnelle aux coûts des hospitalisations.
Cependant l’étude ne révèle pas les causes de cette augmentation des soins de villes qui peuvent être multiples : suivi médical accentué en ville, prix des nouveaux traitements, des soins hospitaliers dorénavant réalisés en ville.
De manière générale, il y a une augmentation de 400 € du remboursement de parcours de soins annuel passant ainsi de 3 240 € à 3 610 €, soit une augmentation de 1,11 %. Le remboursement annuel en moyenne pour le patient diabétique passe de 4 740 € à 5 510 €, soit une augmentation de 1,16 %(9)(10)(11).
C) Complications
Sur le long terme, le diabète provoque des complications de type chronique. Ces complications n’apparaissent que plusieurs années après le déclenchement de la maladie. Celles-ci peuvent être réparties en 3 catégories :
• les neuropathies, • les microangiopathies, • les macroangiopathies.
1. Les neuropathies
Les neuropathies font partie des complications possibles d’un diabète. Celles-ci peuvent être définies comme des atteintes aux nerfs liées à l’exposition chronique à l’hyperglycémie. Cela entraîne un flux accru de la voie des polyols, une formation accrue de produits finaux de la glycation, une cascade de réactions mettant en jeu les cytokines et l’activation des protéines kinases C ainsi qu’un stress oxydatif exagéré qui vont aboutir à la dégénérescence du nerf. Il existe également de plus en plus de preuves d’un processus inflammatoire dans la dégénérescence. A cela peut s’ajouter un approvisionnement vasculaire clairsemé susceptible de provoquer des
lésions hypoxiques du nerf entraînant une dégénérescence des fibres nerveuses distales de façon prédominante(12). Les effets indésirables sont « longueur-dépendante ». Les troubles sont le plus souvent asymptomatiques et commenceront par les pieds avec une atteinte des fibres nerveuses les plus longues avec une perte prédominante du tact, des vibrations et de la position. Par la suite, les neuropathies toucheront les fibres plus courtes, avec notamment une atteinte des membres supérieurs.
Les neuropathies provoquent 20 000 hospitalisations par an, soit 5 fois plus pour la population diabétique. Il a été recensé près de 7750 amputations en 2013.(8)(13). Ces complications peuvent être d’ores et déjà présentes au moment du diagnostic du diabète avec une prévalence variant de 2,4 % à 48 %.
En pratique, ces neuropathies sont le plus fréquemment des lésions ou des pertes de sensibilité, notamment au niveau des pieds avec comme complication la plus fréquente : le mal perforant plantaire. Le mal perforant plantaire est la première complication de la neuropathie diabétique. Alors qu’il peut dans un premier temps entraîner une déformation au niveau du pied provoquant une modification des points d’appui. Cette modification provoquera un site d’hyperpression puis une hyperkératose.
Une hyperkératose produit les mêmes blessures qu’un corps étranger agressif : dans un premier temps une inflammation des tissus sous-jacents, pouvant aller jusqu’à des lésions tissulaires. Dans un second temps, ces lésions peuvent engendrer une ulcération chronique ; ulcération d’autant plus grave si le patient a une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, provoquant ainsi un retard de la cicatrisation. L’une des difficultés liées de cette complication est l’absence de douleur. Il faut un examen visuel des pieds notamment de la voûte plantaire pour prévenir l’arrivée de cette perforation(14).
Afin de soigner cette perforation plantaire, il faut dans un premier temps une mise en décharge absolue de la plaie,
Illustration 7: Perforation plantaire du pied
puis revoir la glycémie pour contrôler si celle-ci est bien équilibrée et rectifier la stratégie thérapeutique en cas de besoin.
Il est également possible de retirer l’hyperkératose en l’absence d’une artérite.
En cas d’infection ou de suspicion d’infection, il est possible d’avoir recours à une antibiothérapie ainsi qu’une pose de pansement sur la plaie.
Il existe une gradation du risque d’ulcération des pieds chez le patient diabétique. Le grade 0 correspond à une absence de neuropathie sensitive. Le grade 1 correspond à une neuropathie sensitive isolée qui est définie par l’anomalie du test au monofilament de Semmes-Wenstein. Le grade 2 correspond à une neuropathie sensitive associée à une arthériopathie des membres inférieurs (définie par l’absence d’au moins un des deux pouls du pied) et/ou une déformation du pied (correspondant à un pied de charcot, une déformation post-chirurgicale, une proéminence de la tête des métatarsiens, un hallux valgus, un orteil en marteau ou en griffe). Le grade 3 correspond à un antécédent d’amputation des membres inférieurs et/ou une ulcération du pied évoluant depuis plus de 4 semaines (15)(16).
Le patient doit être vigilant sur l’état de ses pied au quotidien car une plaie chez un diabétique est une urgence. Il a moins de 48H pour consulter une équipe multidisciplinaire spécialisée, sauf si un signe d’infection ou systémique est présent, dans ce cas le patient devra être hospitalisé.
En pratique, il appartient au médecin généraliste de prendre en charge l’évaluation et la coordination de la prévention des risques podologiques. La sécurité sociale a mis
en place un tableau avec les différentes évaluations du risque ainsi que la prise en charge du patient selon son grade(16).
Les troubles sensitifs vont par la suite atteindre les membres supérieurs en commençant par les doigts, les bras, puis se rapprocheront de la colonne.
Les neuropathies ne sont pas douloureuses dans la plupart des cas. 10 ans après le diagnostic du diabète de type 2, seuls 20 % des patients se plaignent de douleurs dont la prédominance est nocturne. Cette complication étant en pratique plus développée chez les hommes que chez les femmes.
En présence d’une neuropathie douloureuse, celle-ci va se caractériser par une sensation de brûlure, une insensibilité et de l’allodynie.
Illustration 9: Tableau d'évaluation du risque et de prise en charge préventive du patient diabétique(16)
Il n’existe à l’heure actuelle pas de traitement pour soigner de façon curative ces neuropathies. Elles sont liées à un diabète de longue durée et qui n’est peut être pas encore équilibré(17).
2. Les microangiopathies
Les microangiopathies sont des atteintes des petits vaisseaux. Les risques d’être confronté à ces complications sont corrélés avec la durée et l’importance de l’hyperglycémie. Si celle-ci s’avère prolongée, elle va entraîner une transformation de la paroi des vaisseaux qui sera plus épaisse, plus rigide et plus poreuse.
Tout comme les néphropathies, les rétinopathies sont les principales complications microangiopathiques du diabète.
Le diabète est la première cause de dialyse en France ; 0,3 % des diabétiques de type 2 ont déclaré des complications rénales sévères : dialyse ou greffe rénale. Le diabète de type 2 multiplie par 3 le risque d’insuffisance rénale terminale, ce qui n’est pas négligeable face aux contraintes des dialyses.
La rétinopathie diabétique concerne près de la moitié de diabétiques de type 2, soit 1,66 millions de personnes. Elle est également la première cause de cécité en France. A titre d’exemple, il est estimé à 3,9 % le nombre de diabétiques de type 2 ayant subi la perte de vision d’un œil.(8)(18)(19)
Les conséquences d’une rétinopathie sont liées à deux mécanismes d’actions : • La première est une hyper-perméabilité capillaire provoquant un œdème
rétinien et maculaire, qui sera responsable d’une baisse de la vision,
• La seconde est une occlusion des capillaires rétiniens, provoquant une ischémie rétinienne(20).
Il est nécessaire de rappeler que même si le diabète revient à un équilibre parfait, les complications ne sont pas réversibles. Cela ne pourra que ralentir leur progression et leur aggravation. Il n’existe qu’une exception à cette réalité : la greffe de pancréas. Après 10 ans, celle-ci permettrait de faire régresser les lésions histologiques(21). Cependant d’autres factures de risques sont associés au développement ou la progression de la rétinopathie : l’hypertension artérielle et l’hyperlipidémie. Ces facteurs de risques sont également des maladies fréquemment retrouvées chez le patient diabétique. La prise en charge globale, c’est à dire son diabète mais également des autres pathologies qu’il présente, va permettre une meilleure efficacité sur la prévention des effets indésirables.
En pratique, il est recommandé pour les patients diabétiques de faire un examen chez un ophtalmologiste tous les ans. Toutefois, comme le diabète est une pathologie chronique et bien souvent indolore, les patients oublient ou ne voient pas l’intérêt de cet examen. Cette recommandation n’est que peu respectée, entraînant une diminution de l’efficacité de la prévention primaire(22).
3. Les macroangiopathies
Les macroangiopathies sont des atteintes des vaisseaux de gros calibres. On retrouve principalement des complications au niveau cérébral, cardiovasculaire, ainsi qu’au niveau des membres inférieurs.
En cas d’hyperglycémie, des produits de glycation avancée (AGE) vont se former à la suite de liaisons d’aldoses aux groupements aminés libres des protéines, qui provoqueront un réarrangement. Ils vont avoir un rôle dans la macroangiopathie et l’atteinte vasculaire car ils provoquent une modification de la couche sous-endothéliale avec des zones de dépôts des AGE.
Les AGE vont provoquer une diminution de l’élasticité vasculaire par des lésions cellulaires ayant généré une hypertension. Dans ces lésions, on retrouvera des stries lipidiques. Les AGE vont aussi pouvoir se fixer sur leurs récepteurs, notamment tissulaires. Dès lors et à la suite de l’augmentation de la perméabilité vasculaire, les fonctions vasculaires seront modifiées voire endommagées, et la sortie des lipoprotéines et des AGE-protéines sera facilitée.
Un deuxième mécanisme aura un rôle dans le tonus vasculaire : la production d’oxyde nitrique. Or, la glycation de la NO synthase va limiter la production d’oxyde nitrique, influençant ainsi le tonus vasculaire.
Ainsi, ces différents mécanismes vont provoquer de l’athérosclérose générant par la suite des troubles cardiovasculaires(23).
Actuellement, même s’ils ne sont qu’une complication parmi d’autres, les macroangiopathies ont pris une place importante dans les morbi-mortalités :
• Le risque d’accident vasculaire cérébral est 1,6 fois plus élevé pour un diabétique,
• L’infarctus du myocarde est aussi un risque pour les diabétiques car 21 % des diabétiques ont déclaré des complications coronariennes(24).
Cependant les complications de l’athérosclérose ont une clinique qui sera légèrement différente chez le diabétique :
• L’ischémie myocardique sera indolore pour deux à trois fois plus de cas chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques.
• Concernant l’infarctus du myocarde, celui-ci sera également le plus souvent indolore mais il faudra toujours penser à cette complication en cas de symptômes non-expliqués : troubles digestifs, dyspnée d’effort, asthénie anormale, trouble du rythme cardiaque, une baisse brutale de la pression artérielle.
• Les accidents vasculaires cérébraux seront plus rarement hémorragiques malgré une augmentation fréquente de la pression artérielle chez les diabétiques. Toutefois, en cas d’association d’hypertension artérielle avec du diabète, le patient a un risque accru d’apparition de micro-infarctus pouvant provoquer des lacunes qui sont plus fréquentes(25).
II. L’objectif cible
L’objectif cible correspond à l’HbA1c que le patient doit atteindre lors de la prise de sang tous les 3 mois. Cette hémoglobine glyquée reflète l’équilibre glycémique sur les deux à trois derniers mois.
Cet objectif doit être individualisé selon le patient et son profil ; son espérance de vie, ses comorbidités, les complications.
Pour déterminer l’objectif cible avec le patient, il faut s’accorder avec lui pour trouver sa cible individualisée ainsi que l’éducation thérapeutique à mettre en place pour la réalisation de cet objectif.
En pratique, il faut encourager le patient à atteindre cette cible et ce, notamment en l’informant des bénéfices qu’il obtiendra en atteignant cette cible. De même, l’information devra porter sur les chances de diminution des effets indésirables ou d’une diminution des risques d’en avoir.
Cette cible, pour la plupart des patients, est une cible d’HbA1c inférieure ou égale à 7 %. C’est elle qui servira à réévaluer ou à instaurer un traitement médicamenteux. Toutefois, pour certains patients présentant un diabète de type 2, l’objectif sera une HbA1c inférieure à 6,5 %. Cet objectif concerne les patients dont le diabète vient d’être diagnostiqué et dont l‘espérance de vie est supérieure à 15 ans et ne présentant aucun antécédent cardiovasculaire. Cet objectif sera sa cible et si celle-ci n’est pas atteinte, un renforcement des mesures hygiéno-diététiques devra être mis en place. Cela pourra conduire jusqu’à une monothérapie orale en cas d’échec. Pour des patients diabétiques de type 2 ayant une comorbidité grave ou avec une espérance de vie inférieure à 5 ans, l’objectif sera une HbA1C inférieure à 8 %. Elle sera également inférieure ou égale à 8 % pour les patients dont la cible de 7 % sera difficile à atteindre car l’intensification médicamenteuse provoquerait des hypoglycémies sévères sachant que pour ces patients diabétiques, l’évolution de la maladie est supérieure à 10 ans.
Cette cible de 8 % est la même pour les patients ayant des complications macrovasculaires évoluées.
Il existe différents cas pour les personnes âgées, c’est à dire ayant un âge supérieur à 75 ans. Il faut distinguer les personnes âgées dites « vigoureuses », c’est à dire autonomes et indépendantes, des personnes dites « fragiles », c’est à dire présentant un mauvais état de santé et qui ont une polypathologie évoluée.
Concernant les patients âgés « vigoureux », ils peuvent avoir le même objectif cible que les sujets jeunes s’ils ont une espérance de vie satisfaisante. Pour les personnes âgées dites « fragiles », elles auront une recommandation de valeur cible d’HbA1c inférieure ou égale à 8 %. Il existe une dernière catégorie de personnes âgées dites « malades » dont la priorité sera d’éviter toute complication aiguë due au diabète : déshydratation, coma hyperosmolaire. Elles auront une valeur cible inférieure à 9 %.
Pour les patients ayant un antécédent cardiovasculaire, leur objectif cible ne sera pas le même si la complication macrovasculaire est évoluée ou stable. On considère que les antécédents de complications macrovasculaires évoluées sont :
• les infarctus du myocarde avec insuffisance cardiaque, • une atteinte coronarienne sévère,
• une atteinte polyartérielle,
• une arthériopatie oblitérante des membres inférieurs symptomatique, • un accident vasculaire cérébral datant de moins de 6 mois.
Pour ces patients avec un antécédent de complications macrovasculaires évoluées, l’objectif cible de l’HbA1c est inférieur ou égal à 8 %. Pour les autres patients, c’est à dire ayant un antécédent de complications macrovasculaires non évoluées, l’objectif de l’HbA1c est inférieur ou égal à 7 %.
Pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, l’HAS a émis une classification qui est différente dans les recommandations selon le stade de l’insuffisance. Une maladie rénal chronique est déterminée par la présence durant plus de trois mois de marqueurs d’atteinte rénale (protéinurie clinique, microalbuminurie, hématurie, leucocyturie) ou d’une baisse du débit de filtration glomérulaire estimée en-dessous de 60 ml/min/1,73m².
On observe donc une différentiation à partir du stade 3A et 3B qui correspond à une insuffisance rénale modérée. Ces patients auront la recommandation d’une cible d’HbA1c inférieur ou égale à 7 %.
Il y a un second changement pour les stades 4 et 5 qui correspond à une insuffisance rénale sévère ou terminale, ils auront la recommandation d’une cible HbA1c de 8 % (26).
III. Règles hygiéno-diététiques
Les règles hygiéno-diététiques sont les premiers traitements préconisés, avant même la prescription d’antidiabétiques oraux.
L’activité physique et la diététique font partie de la stratégie globale de la prise en charge du diabète de type 2. Elles sont prescrites dès la phase initiale de la prise en charge contre le diabète, et même, lors de la phase pré-diabétique. Celles-ci seront suivies tout au long de la maladie quel que soit le stade et le traitement, puis pourront être adaptées selon les divers complications rencontrées.
Les règles hygiéno-diététiques sont donc primordiales, tout comme l’éducation thérapeutique, dans la mesure où elles sont un vecteur important pour le bon déroulement de la prise en charge du diabète. Ce qui amène le patient à devenir acteur de sa santé.
Pour les pré-diabétiques, l’activité physique réduit de 30 à 50 % le risque de développer un diabète de type 2.
La pratique d’activités physiques ainsi qu’une prise en charge de sa nutrition, vont permettre de :
• Différer la mise sous traitement médicamenteux si le diagnostic est réalisé à temps ;
• Diminuer la glycémie de l’ordre de -0,6 % de l’HbA1c ; • Diminuer les risques morbi-mortalité cardiovasculaires ;
• Diminuer de 25 à 30 % des complications microvasculaires grâce à une activité physique régulière.(27)
Chez les patients mal équilibrés, l’activité physique a une importance encore plus importante dans la mesure où la diminution du taux de l’HbA1c est plus importante que pour les patients équilibrés.
Tous les patients diabétiques de type 2 doivent bénéficier d’une évaluation médicale minimale. Cela devrait comprendre notamment une évaluation des facteurs de risques cardiovasculaires compte tenu du risque plus fréquent de la maladie coronaire silencieuse. Si ces risques sont élevés, associés ou non à des
complications, le patient peut bénéficier d’une consultation médicale avant de commencer des activités physiques. D’autres indications permettent également de bénéficier d’une éducation médicale avant le début de toute activité physique : des troubles musculo-squelettiques, des interactions entre les médicaments et l’activité physique, l’éducation du patient pour pratiquer certaines activités physiques.
Par ailleurs, pour les patients diabétiques de type 2 qui sont inactifs et qui souhaitent commencer une activité physique d’intensité élevée, un test d’effort est préconisé par les experts. Bien que l’étude DIAD remet en cause ce test d’effort mais ils sont en attente de données complémentaires(28).
L’activité physique chez un patient diabétique de type 2 va avoir une action immédiate. Elle va entraîner une captation normale du glucose par les muscles squelettiques alors que celle-ci est habituellement diminuée lors du repos dû à une insulinorésistance. Ce mécanisme a son importance chez les patients diabétiques de type 2, car pour un patient non diabétique et non insulinorésistant, la consommation de glucose va être compensée par l’augmentation de libération de glucose par le foie. Or pour les patients diabétiques, ils ont une insulinorésistance provoquant une sécrétion inadaptée d’insuline qui freine la production de glucose hépatique et expliquant ainsi la baisse de la glycémie lors d’une activité physique.
Cela a une répercussion d’autant plus importante pour les patients qui sont sous traitement insulinosécrétoire : les sulfamides hypoglycémiants ou les glinides ainsi que les insulines car ils ont un risque plus élevé d’avoir une hypoglycémie lors d’une activité physique.
Dans la pratique, un autocontrôle de la glycémie est indispensable lors des activités physiques nouvelles ou inhabituelles. A titre d’exemple, dès 30 minutes d’activité physique, le risque d’hypoglycémie est augmenté et ce, même en présence d’un diabète équilibré.
Les symptômes de l’hypoglycémie ne sont pas toujours fiables. Certains vont avoir des symptômes d’hypoglycémie dus à la chute rapide de la glycémie alors que celle-ci reste supérieure à 0,70 g/L.
Pour les patients ayant recours à un simple régime nutritionnel, ils sont souvent en légère hyperglycémie. Ainsi, la baisse de la glycémie lors de l’activité physique ne devrait pas nécessiter d’apport supplémentaire en alimentation. Partant de ce constat, il n’est pas nécessaire d’effectuer un autocontrôle glycémique lors des activités physiques. Par ailleurs, il faut également conseiller au patient de pratiquer son activité physique en postprandial afin d’avoir la glycémie qui est plus élevée pour bénéficier de façon optimale de cet effet réducteur de l’activité physique sur la glycémie.
Sur le long terme, exercer une activité physique offre d’autres points positifs. Par exemple, la sensibilité à l’insuline des tissus va augmenter même au repos, améliorant ainsi la tolérance. Cette sensibilité augmente au repos car on a une persistance de l’effet en moyenne 4 à 6 heures après l’effort physique.
L’activité physique va permettre de réduire l’insulinorésistance grâce à :
• une modification corporelle avec une diminution de la masse grasse et une augmentation de la masse musculaire ;
• une augmentation des transporteurs de glucose dans les cellules musculaires squelettiques, des voies de signalisation de l’insuline, mais également de la capacité à stocker le glucose sous forme de glycogène dans ces mêmes cellules musculaires ;
• une augmentation de la microvascularisation.
L’activité physique et les conseils hygiéno-diététiques vont avoir les mêmes cibles à savoir:
• une amélioration de l’insulinorésistance globale ;
• une atténuation de l’hyperglycémie notamment post-prandiale ; • le surpoids qui, en diminuant va réduire l’insulinorésistance ; • les risques cardiovasculaires (29).
Pour être optimale, l’activité physique doit être d’une durée de 150 minutes par semaine, réparties en deux séances de renforcement musculaire et deux séances d’endurance. La réduction de l’HbA1c étant associée à la fréquence et au volume d’exercices hebdomadaires pratiqués par le patient (30).
En outre, l’endurance et le renforcement musculaire ont un effet bénéfique sur 5 facteurs de risque de progression de la maladie qui provoquent par la suite les complications microvasculaires et macrovasculaires. Ces facteurs de risques sont : l’HbA1c, la pression artérielle, l’IMC, la masse grasse viscérale et le profil lipidique. L’avantage également, c’est qu’il existe une relation dose-réponse entre le volume d’activité et la diminution de la pression artérielle ainsi que l’HbA1c.
Pour avoir une meilleure observance du patient, il ne faut pas se limiter à des injonctions mais il faut mettre en place avec les patients un ensemble d’activités possibles, ainsi qu’un suivi de l’évolution. Si aucune amélioration n’est constatée dans les 6 à 12 mois, il est possible de mettre en place des ateliers d’activités physiques adaptés animés par un éducateur via un réseau de professionnels de santé.
Alors que le diabète n’est pas une contre-indication pour l’activité physique, certaines complications ou comorbidités vont demander une attention particulière voire une interdiction à la pratique de certaines activités.
Il existe plusieurs contre-indications, la première concerne le diabète si celui-ci est mal équilibré et que la glycémie dépasse les 2,5g/L au moment de débuter l’activité physique.
Il est déconseillé une activité physique si le patient a une hyperglycémie supérieure à 2g/L mais inférieure à 2,5g/L au début de l’activité physique.
La seconde contre-indication pour l’activité physique va concerner le mal perforant plantaire. Si le patient a un mal perforant plantaire, c’est une contre-indication absolue si l’activité se trouve au niveau des membres inférieurs et ce, même si
l’activité se déroule sur le pied non lésé. Mais les activités sur les membres supérieurs restant permises.
Par ailleurs, en dehors de ces motifs de contre-indications, il est recommandé de veiller à d’autres éléments dans le but d’éviter toute complication. Cela concerne par exemple le chaussage dans le but d’écarter des risques de lésions du pied. Ou encore la rétinopathie proliférative et instable qui est un risque de décollement de la rétine ou d’hémorragie de la vitré.
Si le patient suit un traitement par insuline, il faudra qu’il ait une éducation thérapeutique qui lui apprenne l’adaptation des doses d’insulines, les apports glucidiques nécessaires, le repérage des hypoglycémies ainsi, que les mesures à prendre (31).
Si les règles hygiéno-diététiques ne sont pas suffisantes, un renforcement de ces dernières doit être réalisé.
Illustration 13: Les différentes types d’activités physiques pour le patient diabétique de type 2(31)
Cependant une consultation tous les 3 mois semble suffisante. Si malgré ce renforcement, les objectifs glycémiques ne sont pas atteints, le patient se verra proposé un passage aux antidiabétiques oraux, notamment par une monothérapie. L’objectif de la diminution de la glycémie est de diminuer les effets indésirables à court terme qui sont : soif, polyurie, asthénie. De surcroit, l’objectif est également d’éviter sur le long terme les risques microvasculaires et macrovasculaires.
En plus de l’activité physique, il est nécessaire que les patients diabétiques surveillent leur hygiène alimentaire. Les conseils sont semblables à ceux délivrés à la population générale, avec une attention particulière sur les aliments contenant des glucides.
Tout d’abord, les conseils sont pour une bonne répartition des repas dans la journée. La répartition s’articule autour de trois principaux repas, ainsi que la possibilité de rajouter deux collations prises à distance des différents repas. A savoir qu’il faut un intervalle de 4 à 6 heures entre chaque repas. En cas de prise d’une collation, il est préférable de la prendre 2 à 3 heures après le repas.
La répartition entre les différents nutriments doit se rapprocher de la population générale. La répartition doit être : 50-55 % de glucides, 30-35 % de lipides et 15 % de protides. Dans les glucides, il faut éviter les sucres d’absorption rapide car ils augmentent fortement la glycémie et sont riches en calories. Pour les lipides, il faut privilégier les acides gras polyinsaturés et mono insaturés (exemple : le saumon, les noix) par rapport aux acides gras saturés.
Dans le choix de l’alimentation, il faut également choisir des fibres car elles permettent de réguler l’absorption des glucides contenus dans le bol alimentaire. Ainsi, le taux de sucre ne s’élèvera que lentement dans le sang. Un second avantage des fibres, c’est qu’ils facilitent le transit intestinal, permettant ainsi de se sentir rassasié. Ces fibres alimentaires sont contenues dans les légumes secs, les légumes verts, les pommes, les fraises ainsi que les aliments céréaliers complets. Il est également important que le patient soit informé de l’index glycémique (IG) des aliments courants de l’alimentation. Celui-ci est calculé en comparant l’augmentation de la glycémie après l’ingestion de 50g de glucide provenant de cet aliment. Cela va
traduire la capacité de l’aliment à faire monter la glycémie. Un aliment qui a un indice de glycémie élevé va faire très vite monter la glycémie, mais il va également faire rapidement redescendre celle-ci avec un risque d’avoir une faim entre les repas. Les aliments sont classés selon trois paliers d’IG :
• un IG faible : 55 et moins • un IG moyen : de 56 à 69 • un IG élevé : 70 et plus
L’indice de glycémie va forcément varier selon l’aliment, mais également selon le mode de cuisson. Dans la majorité des cas, plus un aliment est cuit, plus son IG sera élevé. Le pain blanc a également un indice de glycémie plus élevé que le pain complet.
Cependant, l’indice glycémique ne prend pas en considération plusieurs éléments déterminants : la quantité de cet aliment qui sera consommée lors d’un repas, la proportion de glucide contenue dans cet aliment, ni sa qualité nutritionnelle. Un aliment très gras peut avoir un IG plus bas qu’un autre aliment.
Ceci montre que l’indice de glycémie ne pourra remplacer les conseils essentiels pour avoir une alimentation équilibrée. Cela demeure un outil complémentaire pour faire le choix entre certains aliments de notre quotidien.(32)(33).
L’HAS recommande pour le suivi des objectifs, un dosage de l’HbA1c tous les 3 mois pour avoir une évolution de l’hémoglobine glyquée, et de permettre ensuite une réévaluation des règles hygiéno-diététiques.
Si l’objectif n’est pas atteint par les règles hygiéno-diététiques, même plus intensifiées, une thérapie par des antidiabétiques oraux sera mise en place. Le patient commencera par une mise en place d’une monothérapie. Cependant, il existe des exceptions ; si le patient présente des symptômes (syndrome polyuro-polydipsique, amaigrissement) ou si le diabète est déséquilibré avec des hyperglycémies supérieures à 3g/l ou un taux d’HbA1c supérieur à 10 %.(31).
IV. Les antidiabétiques oraux
A) Généralités
La prise en charge du patient doit être globale et adaptée individuellement selon ses activités, son âge, ses comorbidités, ses facteurs de risques cardiovasculaires ainsi que les avantages et inconvénients de chaque classe thérapeutique.
La prise en charge doit également prendre en compte l’environnement social, familial et culturel.
Malgré le passage aux antidiabétiques oraux, il est nécessaire de maintenir les règles hygiéno-diététiques car elles sont complémentaires aux antidiabétiques oraux. A cela, il faudra également continuer de réévaluer les mesures hygiéno-diététiques tout au long de la maladie.
Actuellement, l’approche est de plus en plus centrée sur le patient dans la mesure où il faut tenir compte de la variabilité interindividuelle qui est la réponse du patient face aux médicaments. Mais également parce que le patient devient acteur de sa santé. Les traitements antidiabétiques oraux ont deux principaux objectifs. Le premier est d’améliorer les symptômes liés à l’hyperglycémie : fatigue, urines abondantes, soif intense, faim exagérée, perte de poids involontaire, irritabilité, étourdissement.
Le second objectif est de prévenir ou limiter les risques microangiopathiques, macroangiopathiques et neuropathiques qui sont les complications du diabète.
Les deux antidiabétiques oraux les plus utilisés sont les plus anciens : la Metformine et les sulfamides hypoglycémiants qui ont été développés tous deux il y a plus de 50 ans.
Depuis les années 2000, d’autres traitements avec de nouvelles molécules et de nouveaux mécanismes d’actions ont été découverts et qui vont permettre d’autres alternatives thérapeutiques et de nouvelles associations.
Tous les antidiabétiques oraux ont été repartis en 7 grandes classes thérapeutiques qui sont tous des antidiabétiques oraux sauf les analogues du GLP-1 qui se font par injection. Ils sont répartis selon leur mécanisme d’action.
Ces classes sont : • Les biguanides,
• Les sulfamides hypoglycémiants, • Les glinides,
• Les inhibiteurs des α-glucosidases, • Les analogues du GLP-1,
• Les inhibiteurs de la DDP-4, • Les inhibiteurs des SGLT2,
Illustration 14: Principaux antidiabétiques oraux et mécanismes d'actions * Les glitazones sont retirés du marché français(34)
Ce schéma représente les différentes classes thérapeutiques avec leurs mécanismes respectifs qui vont agir sur leurs cibles. La classe des Glitazones sera évoquée même si celle-ci a été retirée du marché français, elle demeure encore prescrite dans d’autres pays.
B) Les biguanides
Utilisée en première intention dans les traitements du diabète de type 2, cette classe thérapeutique ne contient que la Metformine (35). Cette molécule est utilisée dans différent princeps : Glucophage* et le Stagid* en monothérapie, ou en association dans: Eucreas*, Glucovance*, Janumet*,Komboglyze*, Velmetia*.
Cette classe contenait aussi auparavant la Phenformine et la Buformine. Ces molécules ont été retirés du marché en raison du risque accru d’acidose-lactique.
Nom commercial Principe(s) Actif(s) Dosage(s)
Stagid* Metformine 700mg Glucophage* Metformine 500mg, 850mg, 1000mg Glucovance* Metformine/Glibenclamide 500mg/2,5mg 1000mg/5mg Eucreas* Metformine/Vildagliptine 1000mg/50mg Komboglyze* Metformine/Saxagliptine 1000mg/2,5mg
Janumet* ou Velmetia* Metformine/Sitagliptine 1000mg/50mg
Il est possible de constater qu’elle est dorénavant en première ligne dans le traitement antidiabétique oral. En 2010, elle est retrouvée dans 26,5 % des ordonnances de patients qui sont déjà sous traitement, contre une présence dans 36 % des ordonnances de nouveaux patients diabétiques à ce jour(11).La metformine fait partie de la stratégie thérapeutique pour 62 % des patients diabétiques de type 2.
• Le premier est une inhibition de la néoglucogénèse,
• Le second est un effet anti-hyperglycémie qui se traduit par une légère augmentation de la sensibilité à l’insuline,
• Le troisième est un retard de l’absorption du glucose au niveau intestinal.
Illustration 15: Mécanisme d'action de la Metformine (36)
Le principal avantage de cette classe est son activité normoglycémiante. Le patient n’aura pas d’hypoglycémie, ce qui est un confort physique appréciable pour lui dans sa vie quotidienne. Ce confort est également d’ordre psychologique car l’hypoglycémie est la principale crainte notamment quant elle est nocturne. Cette crainte de l’hypoglycémie en moins peut permettre d’espérer une meilleure observance du patient.
Il existe deux autres avantages : le fait qu’elle ne provoque pas de prise de poids et qu’elle diminue le risque cardiovasculaire, ce qui n’est pas négligeable compte tenu des risques macroangiopatiques. De plus, la Metformine bénéficie d’un recul
important de par sa commercialisation ancienne (elle existe depuis plus de 30 ans) et de par le nombre de patients traités sous Metformine (36)(37).
Ensuite, le coût de traitement moyen journalier est de 0,28 €. C’est l’un des coûts moyens le plus faible en matière de traitement du diabète de type 2 (11).
Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs gastro-intestinaux et la perturbation du goût. Ce sont des effets indésirables importants dans la vie quotidienne du patient et souvent un facteur d’inobservance.
L’effet indésirable le plus grave est l’acidose lactique car elle est mortelle dans 30 à 50 % des cas. C’est la raison pour laquelle il existe une contre-indication si la DFG est inférieure à 30ml/min/1,73m² car une mauvaise élimination de la Metformine augmentera la concentration de celle-ci provoquant cette acidose lactique. De ce fait, un suivi régulier de la fonction rénale devra être réalisé sachant qu’entre 30 et 60 ml/min/1,73m² de DFG, il faut diminuer la posologie de moitié.
L’acidose lactique est une diminution du pH sanguin et un déséquilibre électrolytique dont la cause est une élévation de la concentration sanguine en lactate. Elle a des signes cliniques qui sont non spécifiques comme les crampes musculaires, les troubles digestifs avec des douleurs abdominales, ou encore une asthénie sévère. Si le patient n ‘est pas pris en charge, il risque une dyspnée acidosique, une hypothermie et enfin un coma.
La clairance rénale doit être mesurée avant la mise en place du traitement puis une surveillance une fois par an est nécessaire si la fonction rénale est normale. Et au moins 2 à 4 fois par an si la clairance est à la limite inférieure de la normale ou si le patient est âgé.
Conseils : Pour éviter les troubles digestifs que le patient retrouve fréquemment en début du traitement, il faudra prendre le médicament plutôt au milieu ou à la fin du repas et avoir une posologie progressive.
Il faut rappeler qu’en cas d’imagerie programmée avec un contraste iodé, il faudra arrêter la Metformine le jour même et ne la reprendre que 48 heures après l’injection de celui-ci car il existe une compétition au niveau de l’élimination rénale provoquant
une augmentation de la concentration en metformine de par une diminution de son élimination.
On retrouve des contre-indications à la Metformine : si le DFG est inférieur à 30ml/min/1,73m² dans la mesure où cela provoquerait une acidose lactique. La déshydratation est également une contre-indication car elle générerait une insuffisance rénale aiguë engendrant également une acidose lactique (36).
Il existe d’autres contre-indications comme :
• une hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients, • un diabète acidocétosique, pré-coma diabétique,
• une insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale,
• les affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave,
• une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que l’insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, • une Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,
alcoolisme(38).
Résumé : cette classe thérapeutique possède de nombreux avantages tels qu’un recul important sur les différents effets indésirables ainsi que son efficacité, l’absence d’hypoglycémie, ainsi qu’une diminution des risques cardiovasculaires.
Toutefois, il existe des inconvénients non négligeables comme des troubles digestifs fréquents, une perturbation du goût, un risque d’acidose lactique et une contre-indication si le DFG est inférieur à 30ml/min/1,73m².
C) Les sulfamides hypoglycémiants
Les sulfamides hypoglycémiants font partie d’une des classes les plus anciennes dans le traitement des antidiabétiques oraux. Soit 4 molécules commercialisées à ce jour : Gliclazide, Glimépiride, Glipizide, Glibenclamide.
Ces différentes molécules se retrouvent dans certaines spécialités mais qui sont depuis génériquées :
• Le Gliclazide est en monothérapie dans le Diamicron*, • Le Glimépiride est quant à lui dans la spécialité Amarel*,
• Le Glibenclamide se trouve dans plusieurs spécialités en monothérapie dans le Daonil* ainsi que l’Hemi-Daonil* qui est la moitié du dosage du Daonil*. Une association existe avec la Metformine dans le Glucovance*.
• Le Glipizide va être utilisé dans une plusieurs spécialités : Glibenese*, Minidiab*, Ozidia*, mais il n’y a pas de Glipizide dans une spécialité en association à une autre molécule (34).
Nom commercial Principe(s) actif(s) Dosage(s)
Amarel* Glimépiride 1mg, 2mg, 3mg, 4mg
Daonil* Glibenclamide 5mg
Hemi-Daonil* Glibenclamide 2,5mg
Diamicron* Gliclazide 60mg LM
Ozidia* Glipizide 5mg LP, 10mg LP
Glibenese* ou Minidiab* Glipizide 5mg
Glucovance* Glibenclamide/Metformine 500mg/2,5mg 1000mg/5mg
Le mécanisme d’action est connu, il consiste à stimuler l’insulinosécrétion par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas. Ce mécanisme est indépendant du niveau de la glycémie mais il dépend de la capacité du pancréas à sécréter de l’insuline.
Pour augmenter la sécrétion d’insuline, les sulfamides vont inhiber la sortie de potassium en se liant sur le récepteur SUR1. Cette liaison va provoquer la fermeture du canal potassique et entraîner une dépolarisation avec l’ouverture du canal calcique voltage-dépendant, provoquant ainsi une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Les kinases calcium dépendant seront activées et cela engendrera une exocytose de l’insuline dans la circulation. Cette fermeture du canal potassique est physiologique en cas d’hyperglycémie. (39)(40)
Cette classe a l’avantage d’être connue depuis des décennies, il existe donc un bon recul sur les sulfamides hypoglycémiants. Par ailleurs, elle permet de diminuer le risque microvasculaire sachant que, fréquemment, le diabétique présente d’autres facteurs de risques.
Le dernier avantage est sur le plan économique. Le coût est relativement bas pour l’ensemble des sulfamides hypoglycémiants notamment leurs génériques avec un coût moyen de traitement journalier de 0,44€(11).
Le plus grand danger des sulfamides hypoglycémiants est le risque accru d’hypoglycémie pouvant conduire à des troubles de la vision, une faiblesse musculaire, des tremblements, ou encore des palpitations. Si la personne ne se resucre pas, elle risque une perte de conscience pouvant aller jusqu’au décès dans les cas les plus graves. Cette hypoglycémie est plus ou moins fréquente selon la molécule utilisée. A titre d’exemple le glimépiride provoque 5 % d’hypoglycémie de plus que le gliclazide. Sachant qu’il existe une corrélation assez forte entre les hypoglycémies et les risques cardiovasculaires (11)(41).
Un autre effet indésirable est la prise de poids. Cette conséquence peut entraîner une diminution de l’observance chez certains patients car la prise de poids est de l’ordre de 2 à 3 kg.
On peut retrouver d’autres effets indésirables tels que: • Des troubles digestifs,
• Des hépatites cholestatiques ou cytolytiques,
• Des éruptions cutanéo-muqueuses: prurit, éruption cutanée, syndrome de Lyell,
• Des troubles hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie.
Il a été constaté un phénomène d’échappement avec les sulfamides hypoglycémiants provoquant une diminution de l’efficacité dans le temps.
Conseils : Le traitement doit être pris avant le repas ou en début du repas.
Il ne faudra pas sauter de repas sinon il y a un grand risque d’hypoglycémie. Si un repas ne peut-être pris, il ne faudra pas prendre le sulfamide qui été prévu pendant ce repas et il ne faudra pas doubler la dose même en cas d’oubli.
Il est nécessaire de rappeler aux patients les différents signes d’une hypoglycémie, ainsi que le réflexe à adopter pour le sucrage. La famille ou les proches de la patiente doivent également connaître les signes ainsi que les actions à effectuer pour le patient(42).
Les contre-indications :
• Une hypersensibilité aux sulfamides hypoglycémiants, • Un diabète de type 1,
• Un pré-coma et coma diabétique, acidocétose diabétique, • Une insuffisance rénale ou hépatique sévère,
• Un traitement par le miconazole, • Un allaitement(42)
Résumé : Les principaux avantages sont : un recul conséquent, ainsi qu’une diminution du risque cardiovasculaire.
Les principaux inconvénients sont : un risque hypoglycémique, une prise de poids ainsi qu’un échappement thérapeutique.
D) Les glinides
Cette classe comprend le Répaglinide. Cette molécule est utilisée dans une seule spécialité : le Novonorm*.
Il va agir de la même façon que les sulfamides hypoglycémiants en augmentant la sécrétion d’insuline. Il sera donc dépendant de la capacité du pancréas à sécréter de l’insuline.
Il est préférable de le prendre juste avant les repas car il a l’avantage de diminuer la glycémie post-prandiale grâce à sa concentration maximale qui est de 1h. Cette durée est à comparer à celle des sulfamides qui ont une concentration maximale vers les 6h en moyenne. Cela signifie également qu’il y a moins de risques d’hypoglycémie au cours de la journée car la demi-vie est plus courte que pour les sulfamides hypoglycémiants.
Cependant il a les mêmes inconvénients que les sulfamides hypoglycémiants, c’est à dire un risque d’hypoglycémie, une prise de poids et un inconvénient supplémentaire qui est un nombre de prises importantes pendant la journée. Sachant que pour pallier cela, il n’existe pas de format à libération prolongée contrairement aux sulfamides hypoglycémiants(37).
Conseils : il faut inciter le patient à prendre le répaglinide immédiatement au début du repas ou jusqu’à 30 min avant le repas car la survenue insulinotrope se manifeste 30 minutes après la prise du répaglinide.
Comme pour les sulfamides hypoglycémiants, il ne faut en aucun cas sauter un repas pendant la prise de son traitement. Si un repas ne peut être pris, il ne faudra pas prendre son médicament.
En cas d’oubli de prise, il faut éviter de prendre le comprimé lors de la prise de conscience de l’oubli, et encore moins doubler la dose suivante. Il est conseillé de reprendre le cours normal de son traitement lors du prochain repas.
Une instauration du traitement doit se faire avec des doses progressives par pallier de 1 à 2 semaines.(39)
Résumé : Le principal avantage est une diminution rapide de la glycémie post-prandiale.
Les principaux inconvénients sont : le nombre de prises, le risque d’hypoglycémie, ainsi que la prise de poids.
E) Inhibiteurs des alpha-glucosidases
L’acarbose est la première molécule a avoir été commercialisée dans cette classe thérapeutique suivie par la suite par le Miglitol.
Alors que l’Acarbose se retrouve dans la spécialité Glucor*, la molécule Miglitol est utilisée dans la spécialité Diastabol*. Aucune des deux molécules n’est en association dans une spécialité. Toutefois, contrairement au Miglitol, l’Acarbose est génériquée.
