Développement de réactions d'hydratation d'alcynes
possédant un groupement fluoré à la position
propargylique catalysées à l'or
Mémoire
Mélissa Cloutier
Maîtrise en chimie - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Développement de réactions d’hydratation
d’alcynes possédant un groupement fluoré à la
position propargylique catalysées à l’or
Mémoire
Mélissa Cloutier
Sous la direction de :
Jean-François Paquin
Résumé
La catalyse à l’or a retenu l’attention ces dernières années à cause de la capacité de cet atome d’activer les alcynes en vue d’une attaque nucléophile, dans des conditions douces, en présence d’autres groupements fonctionnels. Des effets relativistes seraient à l’origine de certaines propriétés uniques de l’or. Si le produit de Markovnikov est généralement obtenu lorsque la réaction d’addition est effectuée sur des alcynes terminaux, l’utilisation d’alcynes internes mène à la formation de régioisomères. Ce problème de régiosélectivité peut être, complètement ou partiellement, résolu en utilisant, entre autres, des groupements électroattracteurs à l’une des positions propargyliques. Dans le cadre de ses travaux, la réactivité de substrats portant un groupement fluoré en position propargylique a été explorée. Ici, l’attaque nucléophile se fera de manière préférentielle au carbone de l’alcyne distal du groupement fluoré, faisant office de groupement électroattracteur.
Le premier projet porte sur la réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés catalysée à l’or pour la formation de cétone α-CF3 et α-SF5,
respectivement. Les groupements fluorés, étant électroattracteurs, jouent le rôle du groupement directeur pour ces transformations et mènent à l’obtention d’un seul régioisomère. De plus, ces travaux représentent le premier exemple d’utilisation d’alcynes-CF3 et -SF5 en catalyse à l’or.
Basé sur des travaux antérieurs, le second projet porte sur la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés, ayant donc un substituant difluorométhylène à la position propargylique, catalysée à l’or. Cette étude a permis de déterminer l’influence du groupement fluoré, soit le fragment difluorométhylène, comme étant celui qui dirige l’attaque nucléophile, formant un β,β-difluoroester comme seul régioisomère. La transformation présente une régiosélectivité parfaite et l’origine de cette sélectivité a été étudiée par DFT.
Abstract
Gold catalysis attracted a lot of attention in the past few years for its ability to selectively activate alkynes over other functionalities towards nucleophilic attack under mild reaction conditions. Relativistic effects would be at the root of those unique properties of gold. While the Markovnikov product is typically obtained when performing reaction on terminal alkynes, the use of internal alkynes generally leads to the formation of regioisomeric mixtures. This regioselectivity issue can be completely or partially solved using electron-withdrawing groups at one of the propargylic positions. In that context, the reactivity of alkynes bearing a fluorinated group at the propargylic position have been explored. During this work, we observed that the nucleophilic attacked preferentially at the carbon distal to the fluorinated group, the latter acting as a strong electron-withdrawing fragment.
The first project involves the gold-catalyzed hydration of trifluoromethylated and pentafluorosulfanylated alkynes for the synthesis of α-CF3 et α-SF5 ketones, respectively. In
this case, the CF3 and SF5 groups, strong electron-withdrawing fragments, act as the directing
groups. This led to the formation of only one regioisomer. Notably, this transformation represents the first use of CF3- and SF5-alkynes in gold catalysis.
The second project concerns the gold-catalyzed hydroalkoxylation of gem-difluorides haloalkynes with a difluoromethylene substituent at the propargylic position. The formation of β,β-difluoroester, as only the only regioisomer, was observed. This showed the strong influence of the fluorinated group, the difluoromethylene fragment, as the directing group. DFT calculations were performed and suggested that this unusual regioselectivity originated from the significant electronic bias imposed by the difluoromethylene unit.
Table des matières
Résumé ... iii
Abstract ... iv
Table des matières ... v
Liste des schémas ... vii
Liste des figures ... ix
Liste des tableaux ... x
Liste des abréviations ... xi
Remerciements ... xiv
Introduction ... 1
Les composés organofluorés ... 1
Histoire du fluor ... 1
Le fluor……….2
Le lien carbone-fluor ... 3
Applications des composés organofluorés ... 5
Les groupements fluorés ... 8
Création d’un lien C-F ... 11
Réaction de mono- et difluoration ... 11
Réaction de trifluorométhylation ... 13
Réaction de pentafluorosulfanylation... 14
Catalyse par les métaux π-acide ... 18
Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée par métaux π-acides ... 19
Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée à l’or ... 24
Objectifs de la maîtrise ... 31
1. Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5 ... 34
1.1 Synthèse d’alcynes terminaux... 34
1.2 Trifluorométhylation d’alcynes ... 39
1.2.1 Trifluorométhylation d’alcynes fonctionnalisés ... 40
1.2.2 Trifluorométhylation d’alcynes terminaux ... 45
1.2.3 Résultats et discussions – Alcyne-CF3 ... 51
1.3 Pentafluorosulfanylation d’alcynes ... 55
1.3.1 Pentafluorosulfanylation d’alcyne terminaux ... 55
1.3.2 Résultats et discussion – Alcynes-SF5 ... 56
1.4 Synthèse de cétones α-CF3 ... 58 1.4.1 Substitution nucléophile ... 58 1.4.2 Trifluorométhylation électrophile... 59 1.4.3 Trifluorométhylation radicalaire... 60 1.4.4 Hydratation d’aryl(trifluorométhyl)alcynes ... 71 1.5 Synthèse de cétones α-SF5 ... 73 1.6 Résultats et discussion ... 75
1.6.1 Hydratation des alcynes-CF3 ... 76
1.6.2 Hydratation des alcynes-SF5 ... 83
1.7 Transformations subséquentes ... 87
1.8 Conclusion ... 92
1.9.1 General information ... 92
1.9.2 General procedure for the synthesis of terminal alkynes ... 93
1.9.3 General procedure C for the synthesis of trifluoromethylated alkynes ... 103
1.9.4 General procedure D for the synthesis of pentafluorosulfanyled alkynes .... 110
1.9.5 General procedure E for the synthesis of α-trifluoromethyl ketones ... 114
1.9.6 General procedure F for the synthesis of α-pentafluorosulfanyl ketones ... 121
1.9.7 Subsequent reactions ... 126
2. Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem- difluorés ... 131
2.1 Introduction ... 131
2.1.1 Hydroalcoxylation de gem-difluorures propargyliques ... 131
2.1.2 Hydratation d’haloalcynes ... 132
2.2 Résultats et discussion ... 138
2.2.1 Synthèse des haloalcynes... 138
2.2.2 Optimisation ... 141
2.2.3 Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or ... 147
2.2.4 Transformations subséquentes ... 150
2.3 Conclusion ... 154
2.4 Partie expérimentale ... 154
2.4.1 General information ... 154
2.4.2 General procedures for the synthesis of haloalkyne gem-difluorides ... 155
2.4.3 General procedures for the synthesis of other haloalkyne gem-difluorides . 192 2.4.4 General procedure for the gold-catalyzed hydroalcoxylation of haloalkyne gem-difluorides... 199
2.4.5 Subsequent reactions ... 208
Conclusion et travaux futurs ... 210
Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5 ... 210
Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés ... 210
Travaux futurs ... 211
Liste des schémas
Schéma i.1. Réaction et mécanisme d’addition radicalaire du SF5Cl sur des insaturations
carbonées ... 16
Schéma i.2. Synthèse de pentafluorothiobenzènes ... 17
Schéma i.3. Activation des allènes, des alcènes et des alcynes par des métaux π-acides .... 19
Schéma i.4. Hydratation d’un alcyne par oxymercuration pour la formation du produit Markovnikov ... 20
Schéma i.5. Hydratation indirecte d’un alcyne par hydroboration/oxydation pour la formation du produit anti-Markovnikov ... 20
Schéma 1.1. Diverses méthodes pour la synthèse d’alcynes terminaux ... 36
Schéma 1.2. Synthèse des alcynes terminaux... 38
Schéma 1.3. Exemples de réactions subséquentes sur des (trifluorométhyl)alcynes ... 39
Schéma 1.4. Trifluorométhylation d’acétylides de lithium ... 41
Schéma 1.5. Trifluorométhylation d’alcynyltrifluoroborates ... 43
Schéma 1.6. Trifluorométhylation d’acétylides de cuivre ... 44
Schéma 1.7. Trifluorométhylation d’acides arylpropioliques par réaction de décarboxylation ... 45
Schéma 1.8.Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3 ... 46
Schéma 1.9. Mécanisme proposé pour la trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3 ... 47
Schéma 1.10. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le CuCF3 comme source nucléophile de CF3 ... 48
Schéma 1.11. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant les réactifs d’Umemoto et de Togni comme source électrophile de CF3... 49
Schéma 1.12. Trifluorométhylation photocatalysée d’alcynes terminaux utilisant le CF3I comme source de CF3 ... 50
Schéma 1.13. Trifluorométhylation oxydative directe d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3 ... 50
Schéma 1.14. Méthodes testées pour la synthèse de (trifluorométhyl)alcynes ... 52
Schéma 1.15. Alcynes trifluorométhylés synthétisés pour l’étude de la réaction d’hydratation catalysée à l’or ... 54
Schéma 1.16. Conditions des réactions de couplage et de trifluorométhylation d’alcynes terminaux ... 55
Schéma 1.17. Synthèse d’alcynes pentafluorosulfanylés via des réactions d’addition radicalaire et de déshydrochloration ... 56
Schéma 1.18. Alcynes pentafluorosulfanylés synthétisés pour l’étude de l’hydratation catalysée à l’or ... 57
Schéma 1.19. Synthèse de cétones α-CF3 par réaction de substitution nucléophile ... 59
Schéma 1.20. Décarboxylation d’acides carboxyliques vinyliques et propargyliques... 60
Schéma 1.21. Synthèse de cétones α-CF3 à partird’alcènes par addition radicalaire à l’aide de différentes sources de CF3 ... 64
Schéma 1.22. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’acétates d’énol par photocatalyse à l’iridium ... 65 Schéma 1.23. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’acétates d’énol par catalyse au cuivre. 66
Schéma 1.24. Synthèse de cétones α-CF3 à partird’éthers d’énol silylés par photocatalyse au
ruthénium et catalyse au cuivre ... 68
Schéma 1.25. Synthèse de cétones α-CF3 à partird’énolates de lithium, de titane et de zinc par addition radicalaire du CF3I... 69
Schéma 1.26. Synthèse de cétones α-CF3 à partirde triflates d’énol à l’aide de différents initiateurs de radicaux ... 70
Schéma 1.27. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcynes par catalyse à l’argent et photocatalyse à l’iridium ... 71
Schéma 1.28. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcynes-CF3 par réaction d’hydratation avec différents acides ou métaux ... 73
Schéma 1.29. Voies de synthèse pour des composés carbonylés α-SF5 ... 75
Schéma 1.30. Synthèse des catalyseurs d’or (JohnPhos)AuCl et (Ph3P)AuCl ... 76
Schéma 1.31. Réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés catalysée à l’or ... 82
Schéma 1.32. Hydratation d’alcynes pentafluorosulfanylés catalysée à l’or ... 84
Schéma 1.33. Comparaison de la réaction d’hydratation d’alcynes-[F] utilisant la catalyse à l’or ou à l’aide de l’acide sulfurique ... 86
Schéma 1.34. Mécanisme de la réaction d’hydratation/hydroalcoxylation catalysée à l’or sur des alcynes fluorés ... 87
Schéma 1.35. Transformations subséquentes sur des cétones α-CF3 et α-SF5 ... 90
Schéma 2.1. Réaction d’hydroalcoxylation sur des gem-difluorés propargyliques catalysée à l’or ... 132
Schéma 2.2. Exemples d’utilisation de cétones α-halogénées dans la synthèse totale de produits naturels ... 134
Schéma 2.3. Réaction d’hydratation d’haloalcynes catalysée à l’or ... 137
Schéma 2.4. Synthèse des haloalcynes gem-difluorés ... 140
Schéma 2.5. Substrats déchus pour la synthèse d’haloalcynes gem-difluorés ... 141
Schéma 2.6. Étendue de la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés .... 148
Schéma 2.7. Transformations subséquentes sur des β,β-difluoroesters ... 152
Schéma c.1. Possibles projets futurs de la catalyse à l’or pour l’hydrofonctionnalisation des gem-fluorures propargyliques ... 212
Liste des figures
Figure i.1. Exemples de composés naturels fluorés... 5
Figure i.2. Exemples de médicaments avec des groupements fluorés dans leur structure ... 6
Figure i.3. Exemples de molécules fluorées dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et en sciences des matériaux ... 7
Figure i.4. Exemples de composés difluorométhylés dans les domaines pharmaceutique et agrochimique ... 8
Figure i.5. Exemples de composés trifluorométhylés en essais cliniques en phase II et III ... 9
Figure i.6. Exemples de composés pentafluorosulfanylés dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et en sciences des matériaux ... 11
Figure i.7. Réactifs de fluoration nucléophile commerciaux... 12
Figure i.8. Réactifs de fluoration électrophile commerciaux ... 13
Figure i.9. Réactifs de trifluorométhylation électrophiles ... 14
Figure 2.1. Modélisation par DFT (BD96/def2-RZVP) des complexes π entre le catalyseur d’or et des substrats propargyliques. ... 147
Liste des tableaux
Tableau i.1. Constantes de Hammett (σ) et de Taft (σ*) de groupements fonctionnels fluorés
et non fluorés ... 4
Tableau i.2. Comparaison des propriétés des groupements CF3 et SF5 ... 10
Tableau 1.1. Optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation d’alcynes-CF3 catalysée à l’or ... 77
Tableau 1.2. Optimisation de la réaction d’hydratation d’alcynes-CF3 catalysée à l’or ... 79
Tableau 1.3. Optimisation de la réaction d’hydratation d’alcynes-SF5 catalysée à l’or ... 83
Tableau 1.4. Optimisation de la réaction d’amination réductrice passant par la réduction de l’imine ... 91
Tableau 2.1. Optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or ... 143
Tableau 2.2. Effet d’additifs sur la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or ... 144
Tableau 2.3. Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or avec divers alcools ... 145
Liste des abréviations
Ac Acétyle
ADDP 1,1’-(Azodicarbonyl)dipiperidine
APPI Atmopheric presssure photoionisation (Photo-ionisation à pression
atmosphérique)
aq. Aqueux
Ar Aryle
ATR Attenuated total reflectance (Réflectance totale atténué)
AIBN Azobisisobutyronitrile Boc Tert-butoxycarbonyle Bn Benzyle bpy 2,2’-Bipyridine Bu Butyle Bz Benzoyle cat. Catalytique Cbz Carboxybenzyle Conc. Concentration
DAST N,N-diéthyl-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamine DBU 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undéc-7-ène
DCE 1,2-Dichloroéthane
DCM Dichlorométhane
DeoxoFluor® N,N-bis(2-méthoxyéthyl)-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamine
DFT Density functionnal theory (Théorie de la fonctionnelle de densité)
DMF N,N-diméthylformamide
DMP Periodiane de Dess-Martin
DMSO Diméthylsulfoxyde
DRX Diffraction des rayons X
équiv. Équivalent
Et3B Triéthylborane
ESI Electrospray ionisation (Ionisation par électronébuliseur)
Et Éthyle
NFSI N-Fluorobenzènesulfonimide
Fluolead (4-(tert-butyl)-2,6-diméthylphényl)trifluoro- λ4-sulfanamine AQN Hydroquindine (anthraquinone-1,4-diyl) diéther
HRMS High resolution mass spectroscopy (Spectrométrie de masse à haute
résolution)
IBX Acide-2-iodobenzoïque
IR Infrarouge
JohnPhos 2-(Di-t-butylphosphino)biphényle
Langlois CF3SO2Na ou trifluorométhanesulfonate de sodium
Me Méthyle
Me-DAST N,N-diméthyl-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamine
min. Minute
m. p. Melting point (Point de fusion)
NCS N-Chlorosuccinimide
NIS N-Iodosuccinimide
NMR Nuclear magnetic resonance (Résonance magnétique nucléaire)
Ph Phényle phen 1,1-Phénanthroline PPTS p-Toluènesulfonate de pyridium Pr Propyle Rend. Rendement Ruppert-Prakash TMSCF3 ou Triméthyl(trifluorométhyl)silane
RMN Résonance magnétique nucléaire TBAF Fluorure de tétra-n-butylammonium TMPP Tris(2,4,6-triméthoxyphényl)phosphine
TMS Triméthylsilyle
Selectfluor® 1-Chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octane
bis(tétrafluoroborate)
SET single-electron transfert (Transfert d’un electron)
TBHP Tert-butyl hydroperoxide
Temp. Température
THF Tétrahydrofurane
Tf Triflyle ou Trifluorométhanesulfonyle TFA Acide trifluoroacétique
TFE 2,2,2-Trifluoroéthanol
TMEDA N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine
Ts Tosyle ou p-Toluènesulfonyle
Togni I 3,3-Diméthyl-1-(trifluorométhyl)-1,2-benziodoxile Togni II 1-Trifluorométyl-1,1-benzioxol-3-(1H)-one
Umemoto 5-(Trifluorométhyl)dibenzothiophénium trifluorométhanesulfonate 5-(Trifluorométhyl)dibenzothiophénium tétrafluoroboronate Diphényl(trifluorométhyl)sulfonium trifluorométhanesulfonate XtalFluor-E® Tétrafluoroborate de N,N-diéthyl-S,S-difluorosulfiliminium XtalFluor-M® Tétrafluoroborate de difluoro(morpholino)sulfonium
La théorie, c’est quand on sait tout et que rien de fonctionne. La pratique, c’est quand tout fonctionne et que personne ne sait pourquoi. Ici, nous avons réuni théorie et pratique : Rien ne fonctionne et personne ne sait pourquoi…
Remerciements
La décision d’entreprendre des études supérieures peut être difficile. Une multitude d’obstacles peut se dresser en cours de route et ce, avant même d’entrer dans le laboratoire où, pendant près de deux années, tu vas poursuivre tes recherches. N’ayant pas été encouragée à faire des études universitaires, ma décision d’entreprendre des études graduées à sidérer plus d’un. Je recommande à tous et chacun de suivre votre voie, de trouver une profession qui vous donnera une motivation de vous lever chaque matin, de continuellement transformer votre travail en une passion que vous pouvez améliorer à tous les jours et de ne jamais laisser quelqu’un ou quelque chose vous arrêtez dans le but que vous vous êtes fixé.
Mes premiers remerciements vont directement à Jean-François Paquin, mon directeur de recherche, qui m’a permis non seulement d’effectuer mes recherches au sein de son laboratoire, mais également de me donner le goût de continuer mes études dans le domaine de la chimie et dans le monde de la recherche. Tu m’as donné ma première chance de faire un pas dans ce monde bien particulier durant l’été 2015 au sein de ton laboratoire et m’a permis d’être en contact avec la compagnie OmegaChem. Grâce à tes conseils, ton savoir incommensurable et ta compréhension, j’ai effectué mes études graduées sous ta supervision avec joie et enthousiasme.
Un merci spécial à mes superviseurs, soit Jean-Denys Hamel, étudiant au doctorat au sein du groupe du professeur Jean-François Paquin, et Stephen Jackson, scientifique senior chez OmegaChem, qui m’ont formé et permis de devenir la scientifique que je suis. Pour Jean-Denis, que je n’ai jamais été capable de t’appeler par ton surnom, tu m’as vu grandir au sein de ce vaste monde qu’est la recherche. Merci de ta patience et ton indulgence envers la petite personne qui a si peu confiance en elle, merci de m’avoir transmis ton immense savoir et ton amour inconditionnel pour la chimie organique. Sache que je me souviens des fous rires que nous avions ensemble et toutes tes tentatives, réussies, pour trouver les pires chansons à chanter pour je puisse les avoir dans la tête pour le restant de la journée. J’espère de tout cœur que tu trouveras ta place dans le monde de la recherche universitaire comme professeur. Pour Stephen, tu as été un superviseur hors pair qui m’a constamment permis de m’améliorer. Tu m’as laissé beaucoup de liberté et ta confiance en moi était immense, même pour la jeune
stagiaire au baccalauréat que j’étais. Ton savoir illimité ainsi que ta patience légendaire m’ont grandement permis d’améliorer ma confiance en moi ainsi que de perfectionner mes techniques de laboratoire en chimie organique, me permettant d’attaquer ma maîtrise avec beaucoup plus de facilité.
Un gros merci à tous mes anciens et présents collègues du groupe Paquin. Que de fous rires et de bons moments passés en votre compagnie. Vous allez tous me manquer et j’espère de tout cœur pouvoir vous revoir un jour ou l’autre. Merci à Xavier pour ta bonne humeur et ta joie de vivre, Camille pour ta simplicité et ton compréhension, Raphaël pour être le roi des bêtises, Myriam avec ton rire presqu’aussi fort que le mien, Audrey pour ton écoute, Marie pour ton éternel optimiste, maman Majdou pour ta présence et ton soutien dans tous les problèmes possibles et imaginables et Marius pour ton immense talent à faire peur. Un grand merci spécial à Majdouline et Marius qui m’ont grandement aidé pour synthétiser des produits pour effectuer mes recherches de maîtrise. Pour terminer en beauté, J19FP forever !
Par la suite, je tiens à remercier ma famille pour le soutien inconditionnel qu’elle m’a donné tout au long de mes études. Je sais que j’ai été moins présente durant ces dernières années, mais je veux que vous sachiez que votre amour et votre patience envers moi m’ont grandement aidé. Merci à mes parents d’être si formidables et de toujours me soutenir dans tous mes choix et décisions.
Enfin, merci du fond de mon cœur à mon amoureux. Vincent, qu’est-ce que je ferais sans toi ? Tu m’as appris qu’aucun obstacle n’était insurmontable et de prendre la place qui me revient de droit dans le grand monde qu’est celui des adultes, me sortant régulièrement de ma zone de confort pour que je puisse constamment m’améliorer. Ta présence lors de moments difficiles m’a été d’une immense aide et je ne peux que te remercier encore plus pour ton inconditionnel patience, optimiste et indulgence envers moi. Merci !
Introduction
Les composés organofluorés
Histoire du fluorHenri Moissan était un pharmacien-chimiste français spécialisé dans le domaine des corps à hautes températures. En 1906, celui-ci deviendra le premier chimiste français à être récompensé par l’obtention d’un prix Nobel de chimie pour ses travaux de conception d’un four à arc électrique pouvant atteindre 3500 °C (dans le but de synthétiser du diamant) ainsi que pour l'isolation du fluor moléculaire.1
Plusieurs générations de chimistes ont essayé, en vain, d’isoler cet élément avant Moissan, notamment en effectuant l'électrolyse de fluorures de phosphore et/ou d’arsenic. Afin de réaliser cet exploit, Moissan s’est appuyé sur les travaux effectués par ses prédécesseurs : André-Marie Ampère (hypothèse que le fluor est un élément à part entière),2 Louis-Jacques Thénard et Joseph-Louis Gay-Lussac (obtention de l’acide fluorhydrique),2 Jöns Jacob Berzélius (caractérisation du fluorure d’ammonium)2 et Edmond Frémy (synthèse du fluor moléculaire par électrolyse de sels fondus de fluorures de calcium et de potassium, mais à trop haute température pour pouvoir l’isoler).2,3
En 1886, à l’École Supérieure de Pharmacie de Paris, Henri Moissan réussit à isoler le fluor élémentaire pour la toute première fois en modifiant quelques paramètres sur les expériences déjà effectuées :
- L’ajout du fluorure de potassium (KF) à l’acide fluorhydrique (HF), créant ainsi du bifluorure de potassium (KHF2) et permettant au sel d’être suffisamment conducteur
pour permettre l’électrolyse ;
- La réduction de la température de la solution électrolytique, permettant de limiter la corrosion de l’anode et la cathode ;
1 Tressaud, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6792-6796. 2 Wisniak, J. Indian J. Chem. Technol. 2002, 9, 363-372. 3 Frémy, E. Ann. Chim. Phys. 1856, 47, 5-50.
- La synthèse de l’anode et la cathode en platine iridié, soit un alliage de platine et d’iridium, fournissant une meilleure résistance face au fluor.
Le 28 juin 1886, le gaz jaune/vert présent sur l’anode a été identifié : le fluor moléculaire a été bel et bien isolé, résolvant un des plus difficiles défis dans le domaine de la chimie inorganique.4,5 Encore aujourd’hui, le fluor est synthétisé de façon électrochimique par le principe élaboré par Moissan.6 Depuis l’isolation de cette molécule, la chimie du fluor a joué un rôle significatif dans le développement de nombreux domaines, dont la réfrigération (fabrication des gaz fréons), l’énergie nucléaire (enrichissement isotopique de l'uranium par l'utilisation de fluorures d'uranium) et en science des matériaux (Téflon®).7
Le fluor
Tout en étant le 9e élément du tableau périodique et le premier élément de la famille des
halogènes (groupe VIIA), le fluor est un élément chimique de symbole F qui possède une masse atomique de 19. Il s’agit du deuxième plus petit atome (le premier étant l’hydrogène) avec un rayon de van der Waals de 1,47 Å, comparativement à celui de l’hydrogène qui est de 1,20 Å.8 De ce fait, la substitution d’un atome d’hydrogène ou d’oxygène (ayant un rayon de van der Waals de 1.52 Å) par un atome de fluor ne provoque généralement que de faibles perturbations stériques. Avec sa configuration électronique 1s2 2s2 2p5, le fluor est l’atome le plus électronégatif avec une valeur de 3,98 sur l’échelle de Pauling,8 lui donnant un
puissant effet inductif électroattracteur. Sa petite taille ainsi que sa grande électronégativité font de l’atome du fluor un atome très peu polarisable (0,557 Å3, comparativement à 0,667 Å3 pour l’hydrogène et 4,7 Å3 pour l’iode).
4 (a) Moissan, H. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 102, 1543-1544. (b) Moissan, H. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 103, 202-205. (c) Moissan, H. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 103, 256-258.
5 Banks, E. J. Fluorine Chem. 1986, 33, 3-26.
6 (a) Jaccaud, M.; Nicolas, F. Techniques de l’Ingénieur 1990, J6020-J1453, vol. 1. (b) Pletcher, D.; Walsh, F.
C. Electrochemical Engineering. Dans Industrial Electrochemistry, 2e ed.; Chapman and Hall, London,
England, 1982, p. 60-172.
7 Hiyama, T.; Yamamoto, H. General Introduction. Dans Organofluorine Compounds: Chemistry and Applications, Yamamoto, H. ed.; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2000, p. 1-23.
8 Kirsch, P. Introduction. Dans Modern Fluoroorganic Chemistry, 2e ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
Dans l’environnement, le fluor est principalement retrouvé sous la forme de fluorure, presque jamais sous sa forme diatomique (sauf en de très rares occasions). Dans la croûte terrestre, le fluor est retrouvé à 0,027 % massique (13e rang), soit cinq fois plus abondant que l’atome de chlore. On retrouve cet élément principalement dans la fluorine (CaF2) ainsi que dans la
cryolite (Na3AlF6), la phosphorite (Ca5[F,Cl][PO4]3) et la topaze (Al2(SiO4)F1,1(OH)0,9). En
revanche, étant donné le très faible produit de solubilité dans l'eau de son minéral principal (117 x 10-10 à 298 K pour le CaF2), la concentration en ions fluorures dans les océans n'est
que d’environ 1,4 ppm.8
À l’état naturel, le fluor est un atome monoisotopique, n’ayant que le fluor 19 comme isotope stable.8 D’origine anthropique, le 18F est utilisé dans le domaine médical, ayant des
applications bien précises comme la tomographie par émission de positrons.9 D’un point de
vue spectroscopique, le fluor 19F est actif en spectroscopie de résonance magnétique avec un noyau au spin nucléaire non nul (I = ½). Il possède une sensibilité de 83 % par rapport au proton qui peut être expliquée par son grand rapport gyromagnétique ainsi que l’abondance naturelle de 100 % du fluor 19. De plus, un avantage du fluor en RMN est son habilité à couvrir une large étendue spectrale.10
Le lien carbone-fluor
La liaison entre le carbone et le fluor est le lien simple le plus fort que peut faire le carbone avec n’importe quel autre élément. Pour la série CH3-X, l’énergie de liaison C-X est de
113 kcal/mol pour X = F, de 105 kcal/mol pour X = H et en dessous de 84 kcal/mol pour X = Cl, Br et I.11 Contrairement aux autres halogènes, la force de liaison s’accentue avec le nombre d’atomes de fluor portés par le même carbone. Fortement polarisé (avec une valeur de 1,4 D) et peu polarisable, le lien C-F est caractérisé par une proximité entre les deux atomes et leur différence d’électronégativité. Ces deux éléments sont responsables de la contribution ionique significative de la liaison C-F et, par le fait même, de sa grande stabilité.8
9 (a) Ametamey, S. M.; Honer, M.; Schubiger, P. A. Chem. Rev. 2008, 108, 1501-1516. (b) Preshlock, S.;
Tredwell, M.; Gouverneur, V. Chem. Rev. 2016, 116, 719-766.
10 Dolbier, W. R. Jr. General Introduction. Dans Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists, 2e ed.; Wiley:
Hoboken, NR, 2016, p. 1-8.
11 Uneyama, K. Fundamentals in Organic Fluorine Chemistry. Dans Organofluorine Chemistry, Blackwell
L’augmentation du nombre d'atomes de fluor liés au même carbone a comme conséquence une stabilisation supplémentaire de chacun des liens C-F, observable par la réduction de la longueur du lien dans la série des polyfluorométhanes en fonctions du nombre d'atomes de fluor attaché au même carbone : CH3F (1,40 Å) > CH2F2 (1,37 Å) > CHCF3 (1,35 Å) > CF4
(1,33 Å).12 L’augmentation progressive de l’attraction électrostatique entre les fluors chargés négativement (δ-) et le carbone qui est de plus en plus pauvre électroniquement (δ+) explique
ce phénomène. Avec tous ces facteurs, la polarisabilité du lien C-F aurait suggéré une attaque nucléophile facile sur le carbone (portant une charge partielle positive), l’ion fluorure étant en réalité un très mauvais groupe partant en chimie organique.
L’atome de fluor est considéré comme un groupement électroattracteur à cause de sa forte électronégativité et sa présence sur une molécule va modifier les propriétés des groupements avoisinants.8 En comparant le pKa de l’acide acétique (4,76) avec ses analogues fluorés, on
remarque que la valeur du pKa du mono-, di- et trifluorés (2,59, 1,30 et 0,50 respectivement)
diminue lors de l’augmentation du nombre d'atomes de fluor, impliquant que le fluor stabilise la base conjuguée par effet inductif et provoque donc un accroissement du caractère acide de plus en plus important en fonction du nombre d’atomes de fluor. Ce constat est en accord avec les constantes de Hammett (σ) et de Taft (σ*), ces deux constantes attribuant le caractère
électroattracteur par effet inductif croissant aux groupements CH2F, CHF2 et CF3 (Tableau i.1). En comparaison, ces fonctions ont un caractère électroattracteur moindre que le nitro
(NO2) ou le cyano (CN).11
Tableau i.1. Constantes de Hammett (σ) et de Taft (σ*) de groupements fonctionnels fluorés et non fluorés Substituant σI σ* Substituant σI σ* CH3 0,01 0,00 OCH3 0,29 - CH2F 0,15 1,10 SF5 0,47 - CHF2 0,29 2,05 CN 0,51 - CF3 0,38 2,61 NO2 0,65 -
Applications des composés organofluorés
Malgré une abondance d’ions fluorures dans l’environnement de l’ordre de 0,027 % massique, il n’y a seulement que 18 composés organiques fluorés naturels qui ont été identifiés jusqu'à maintenant (Figure i.1).13 Cette situation peut être expliquée par deux facteurs principaux : la faible abondance en ions fluorures dans les milieux marins combinée à leur grande énergie de solvatation. Il est intéressant de noter que les systèmes biologiques sont incapables de bien métaboliser les liens C-F.14 Cette dernière propriété est responsable, en partie, de l’augmentation de la présence de composés organofluorés dans le domaine pharmaceutique, 20 % des médicaments présentement sur le marché contiennent au moins un atome de fluor dans leur structure.15 Par exemple, le fluoxétine, médicament utilisé pour le traitement de la dépression, possède un groupement CF3 dans la molécule (Figure i.2).
Figure i.1. Exemples de composés naturels fluorés
13 (a) Carvalho, M. F.; Oliveira, R. S. Crit. Rev. Biotechnol. 2017, 1-18. (b) Harper, D. B.; O’Hagan, D.;
Murphy, C. D. Fluorinated Natural Products: Occurrence and Biosynthesis. Dans The Handbook of
Environmental Chemistry, Gribble, G. ed.; Springer: Berlin, Heidelberg, 2003, p. 141-169. (c) O’Hagan, D.; B.
Harper, D. J. Fluorine Chem. 1999, 100, 127-133. (d) Deng, H.; O’Hagan, D.; Schaffrath, C. Nat. Prod. Rep.
2004, 773-784.
14 (a) Chan, K. K. J.; O’Hagan, D. Methods Enzymol. 2012, 516, 219-235. (b) O’Hagan, D.; Deng, H. Chem. Rev. 2015, 115, 634-649.
15 (a) Thayer, A. M. Chem. Eng. News 2006, 84, 15-25. (b) Zhou, Y.; Wang, J.; Gu, Z.; Wang, S.; Zhu, W.;
Figure i.2. Exemples de médicaments avec des groupements fluorés dans leur structure
La présence de plus en plus marquée du fluor au sein des médicaments s’explique par l’ensemble des propriétés que cet atome peut modifier au sein de molécules organiques. En effet, l’introduction sélective d’un atome de fluor peut apporter des changements dans la conformation, les interactions électrostatiques, la lipophilie, la solubilité et l’acidité/basicité des groupements fonctionnels avoisinants ainsi que l’aptitude à créer des interactions électrostatiques.16 De plus, il peut y avoir des modifications des propriétés métaboliques puisque la présence d’un atome de fluor peut ralentir le métabolisme oxydatif, protéger le principe actif du métabolisme d’hydrolyse ou encore éviter une racémisation in vivo.
Outre le secteur pharmaceutique, la chimie des composés organofluorés a également sa place dans les domaines de l’agrochimie (pesticides, herbicides, fongicides)17 ainsi que les sciences
16 Reddy, V. P. General Aspects of Organofluorine Compounds. Dans Organofluorine Compounds in Biology and Medicine, Elsevier: Amsterdam, 2015, p 1-27.
17 (a) Jeschke, P. ChemBioChem 2004, 5, 570-589. (b) Jeschke, P. Pest Manage. Sci. 2010, 66, 10-27. (c)
Jeschke, P. The Unique Role of Halogen Substituents in the Design of Modern Crop Protection Compounds. Dans Modern Methods in Crop Protection Research, Jeschke, P.; Kraemer, W.; Schirmer, U.; Witschel, M. ed.; Wiley- VCH: Weinheim, Germany, 2012, p. 73−128. (d) Fujiwara, T.; O’Hagan, D. J. Fluorine Chem. 2014,
des matériaux (polymères, cristaux liquides, matériaux énergétiques).18 De plus, on le retrouve également dans certaines applications médicales (anesthésiant, imagerie IRM), comme surfactants et réfrigérants (Figure i.3).
Figure i.3. Exemples de molécules fluorées dans les domaines pharmaceutique,
agrochimique et en sciences des matériaux
18 (a) Berger, R.; Resnati, G.; Metrangolo, P.; Weber, E.; Hulliger, J. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 3496-3508. (b)
Les groupements fluorés
À cause de ses propriétés bien spécifiques, le fluor est l’élément de choix à insérer dans des composés pour ainsi modifier ses propriétés. Cet atome peut être sous la forme d’un groupement mono- ou polyfluoré. Brièvement, seuls les groupements di- et trifluorométhyle ainsi que le groupement pentafluorosulfanyle seront présentés dans ce mémoire.
Le groupement difluorométhyle
Le groupement difluorométhyle ou CF2 est un groupement comportant deux atomes de fluor
liés au même atome de carbone. Beaucoup moins présent dans la littérature, ce motif est cependant présent dans les domaines pharmaceutique et agrochimique (Figure i.4).19
Figure i.4. Exemples de composés difluorométhylés dans les domaines pharmaceutique et
agrochimique
Le groupement trifluorométhyle
Le groupement trifluorométhyle ou CF3 est un groupement comportant trois atomes de fluor
liés au même atome de carbone. Il est le groupement fluoré alkyle le plus étudié20 et présent dans le domaine de la chimie médicinale depuis près de 100 ans.21 Les groupes pharmaceutiques majeurs (Bayer, Pfizer, Merck & Co., Roche, etc.) ont d’ailleurs plus de 20 composés comportant le groupement CF3 dans leur structure qui sont actuellement en essais
cliniques en phase II et III (Figure i.5).15b
19 (a) Geri, J. B.; Wolfe, M. M. W.; Szymczak, N. K. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9404-9408. (b) Burgey, C.
S et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473.
20 Barata-Vallejo, S.; Lantaño, B.; Postigo, A. Chem. Eur. J. 2014, 20, 16806-16829.
21 (a) Lehmann, F. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1928, 130, 250-255. (b) Yale, H. L. J. Med. Pharm. Chem.
Figure i.5. Exemples de composés trifluorométhylés en essais cliniques en phase II et III
Le groupement pentafluorosulfanyle
Le groupement pentafluorosulfanyle ou SF5 est un groupement comportant cinq atomes de
fluor liés au même atome de soufre. Ce groupement, découvert en milieu du vingtième siècle, est de plus en plus connu et présent dans la littérature, remplaçant peu à peu le motif trifluorométhyle dans certains composés d’intérêts dans l’espoir d’en améliorer les propriétés. En effet, le remplacement d’un groupement trifluorométhyle par un analogue pentafluorosulfanylé a déjà été effectué dans le domaine des sciences, plus particulièrement avec des cristaux liquides22 ou par la synthèse de l’analogue de la fenfluramine qui possède une affinité dix fois supérieure pour le récepteur sérotoninergique 5-HT6.23
Le substituant pentafluorosulfanyle, souvent appelé « super CF3 » dans la littérature, est un
groupement fluoré avec des propriétés sans égal, ces propriétés étant presque toujours supérieures que son analogue trifluorométhylé (Tableau i.2).24 En effet, le SF5 est plus
volumineux, plus lipophile, plus électroattracteur et plus stable que le CF3.25,26
22 Kirsch, P.; Binder, J. T.; Lork, E.; Röschenthaler, G.-V. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 610-619. 23 Welch, J. T.; Lim, D. S. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6659-6666.
24 (a) Kirsch, P. The Pentafluorosulfanyl Group and Related Structures. Dans Modern Fluoroorganic
Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications, Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p. 146-156. (b) Matsuzaki, K.;
Okuyama, K.; Tokunaga, E.; Saito, N.; Shiro, M.; Shibata, N. Org. Lett. 2015, 17, 3038-3041. (c) Bassetto, M.; Ferla, S.; Pertusati, F. Future Med. Chem. 2015, 7, 527-546.
25 Thayer, A. M. Chem. Eng. News 2006, 84, 27-32.
Tableau i.2. Comparaison des propriétés des groupements CF3 et SF5
Propriété R = CF3 R = SF5
Hydrophobie de Hansch (π) 0,88 1,23
Caractère électroattracteur (σp) 2,60 D 3,44 D
Moment dipolaire (C6H5) (µ) 0,53 0,68
Volume de van der Waals (C6H5) 129,0 Å3 152,9 Å3
Aire transversale 29,0 Å2 32,6 Å2
L’atome de soufre présent dans le groupement pentafluorosulfanyle prend une conformation bipyramidale à base carrée légèrement déformée27 et la taille de ce substituant se situe entre
celle du groupement trifluorométhyle et celle du tert-butyle.28 L’importance de son volume
cause certaines perturbations, dont celle de former des restrictions conformationnelles sur une chaîne carbonée portant le SF5.27 Enfin, la géométrie du groupement
pentafluorosulfanyle diminue l’énergie de rotation du lien C-S, cette valeur d’énergie étant inférieure à celle du lien C-C.29
Le groupement pentafluorosulfanyle est très stable métaboliquement et thermiquement30 ainsi qu’en milieu acide ou basique concentré31 et est inerte à de nombreuses transformations, à l’exception des dérivés d’alkyllithium.24a Ces propriétés uniques permettent d’utiliser ce
groupement dans plusieurs domaines de la chimie : en pharmaceutique,23,32 en agrochimie
27 Savoie, P. R.; Higashiya, S.; Lin, J.-H.; Wagle, D. W.; Welch, J. T. J. Fluorine Chem. 2012, 143, 281-286. 28 Dalvit, C.; Ko, S. Y.; Vulpetti, A. J. Fluorine Chem. 2013, 152, 129-135.
29 Von Hahmann, C. N.; Savoie, P. R.; Welch, J. T. Curr. Org. Chem. 2015, 19, 1592-1616. 30 Ilardi, E. A.; Vitaku, E.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 2832-2842.
31 Sheppard, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3064-3072.
32 (a) Wipf, P.; Mo, T.; Geib; S. T.; Caridha, D.; Dow, G. S.; Gerena, L.; Roncal, N.; Milner, E. E. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4163-4165. (b) Mo, T.; Mi, X.; Milner, E. E.; Dow, G. S.; Wipf, P. Tetrahedron Lett. 2010, 51,
5137-5140. (c) Chia, P. W.; Brennan, S. C.; Slawin, A. M. Z., Riccardi, D.; O'Hagan, D. Org. Biomol. Chem.
2012, 10, 7922-7927. (d) Hendriks, C. M. M.; Penning, T. M.; Zang, T.; Wiemuth, D.; Gründer, S.; Sanhueza,
I. A.; Schoenebeck, F.; Bolm, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 4437-4440. (e) Zhang, Y.; Wang, Y.; He, C.; Liu, X.; Lu, Y.; Chen, T.; Pan, Q.; Xiong, J.; She, M.; Tu, Z.; Qin, X.; Li, M.; Tortorella, M. D.; Talley, J. J. J. Med. Chem. 2017, 60, 4135-4146.
(herbicides,33 pesticides34 et fongicides35) et en science des matériaux (polymères,36 cristaux liquides37 et matériaux énergétiques38) (Figure i.6).
Figure i.6. Exemples de composés pentafluorosulfanylés dans les domaines pharmaceutique,
agrochimique et en sciences des matériaux
Création d’un lien C-F
Réaction de mono- et difluoration
De nombreuses procédures pour l’insertion d’un atome de fluor ou d’un groupement fluoré ont été développées au cours des dernières années. La rareté des molécules fluorées naturelles, la nature n’étant pas une source appréciable de composés fluorés pouvant servir de bloc de synthèse, ainsi que l’augmentation de la présence de l’atome de fluor dans la structure des molécules utilisées dans différents domaines de la chimie font en sorte que la chimie organofluorée est en pleine expansion.
La création d’un lien C-F ne se fait pas sans difficulté et la découverte de méthodes de synthèse toujours plus efficaces et en utilisant des conditions toujours plus douces restent des
33 Lim, D. S.; Choi, J. S.; Pak, C. S.; Welch, J. T. J. Pestic. Sci. 2007, 32, 255-259. 34 Banks, B. J. Substitued Arylpyrazoles as Parasiticidal Agents EP933363, 1999, Aug. 4.
35 Alt, G. H.; Pratt, J. K.; Phillips, W. G.; Srouji, G. H. Substituted thiazoles and their use as fungicides.
EP371950, 1990, June 6.
36 Dolbier, W. R. Compounds and Substituents with Fluoride Directly Bound to a Heteroatom. Dans Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists, John Wiley & Sons, Inc.; 2008, p. 211-232.
37 (a) Kirsch, P.; Bremer, M.; Heckmeier, M. Tarumi, K. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1989-1992. (b)
Ponomarenko, M. V.; Kalinovich, N.; Serguchev, Y. A.; Bremer, M.; Röschenthaler, G.-V. J. Fluorine Chem.
2012, 135, 68-74.
38 (a) Martinez, H.; Zheng, Z.; Dolbier Jr., W. R. J. Fluorine Chem. 2012, 143, 112-122. (b) Xiao-Hong, L.;
problématiques d’actualité. La fluoration d’un composé organique peut se faire selon trois grandes approches : la fluoration nucléophile, la fluoration électrophile et la fluoration radicalaire.39
La fluoration nucléophile fait référence à l’introduction d’un atome de fluor par toute source d’ions fluorures. La source qui permet le plus d’économie d’atome est l’acide fluorhydrique (HF), mais cette source d’ions fluorures présente également plusieurs désavantages, dont celui d’être extrêmement corrosif et dangereux à manipuler ainsi que l’incompatibilité avec les verres de silicates. Plusieurs réactifs alternatifs ont été mis sur le marché, dont Et3N.3HF,
pyridine.HF (réactif d’Olah) ou DMPU.HF.40 Autre que le HF, on peut également faire une substitution nucléophile avec des sels de fluorure organiques (ex. : TBAF) ou inorganiques (ex. : AgF, CsF, KF). En revanche, l’introduction d’un ion fluorure en utilisant ces sources demande la présence d’un groupement partant sur la molécule à fluorer. La réaction de déoxofluoration, soit la conversion de groupements chimiques oxygénés en leurs analogues fluorés, est également une transformation largement utilisée pour l’introduction de manière nucléophile d’un ou plusieurs atomes de fluor dans une molécule. Le nombre de réactifs pour faire cette réaction est de plus en plus important, les plus populaires étant dans la famille des
N,N-dialkyl-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamines (DAST, Me-DAST, DeoxoFluor®) et leurs analogues solides ou cristallins (XtalFluor-E®, XtalFluor-M®) (Figure i.7). Enfin, la réaction de Balz-Schiemann permet l’introduction d’un atome de fluor sur un cycle aromatique par décomposition thermique de tétafluoroborates d’aryldiazonium.41
Figure i.7. Réactifs de fluoration nucléophile commerciaux
39 Champagne, P. A.; Desroches, J.; Hamel, J.-D.; Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Chem. Rev. 2015, 115,
9073-9174.
40 Okoromoba, O. E.; Han, J. B.; Hammond, G. B.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14381-14384. 41 Campbell, M. G.; Ritter, T. Chem. Rev. 2015, 115, 612-633.
La fluoration électrophile demande une petite précision : le cation F+ n’existe pas et n’est donc pas réellement impliqué dans les processus réactionnels. L’introduction d’un atome de fluor s’effectue donc par réaction de substitution nucléophile SN2 ou par transfert
monoélectronique. Les réactifs permettant cette transformation sont le Selectfluor®, les sels de N-fluoropyridinium (NFPy) et le NFSI®, ces composés commerciaux étant les plus utilisés (Figure i.8). La fluoration électrophile repose sur la présence du lien N-F42 où la composante azotée peut être vue comme jouant le rôle d’un bon groupement partant attaché à l’atome de fluor.
Figure i.8. Réactifs de fluoration électrophile commerciaux
Réaction de trifluorométhylation
L’intérêt pour le groupement trifluorométhyle dans les industries pharmaceutique et agrochimique ainsi que le domaine des matériaux ne cesse d’augmenter durant les dernières années. De ce fait, la recherche pour l’insertion de ce groupement de manière efficace, sélective, peu coûteuse et pouvant s’effectuer sur des composés fortement fonctionnalisés est toujours en plein essor et ne cesse de croître. De nombreuses méthodes de nature variée ont été développées pour l’introduction d’un substituant trifluorométhyle dans un composé organique et son introduction peut être effectuée en utilisant trois sources différentes de CF3 :
électrophile (Figure i.9),20 nucléophile (TMSCF3 et CHCF3 sont les plus utilisés)43 ou
radicalaire (CF3I et CF3SO2Na sont les plus utilisés).44 Enfin, la transformation d’un groupe
fonctionnel déjà présent (ex. : trifluorométhylation d’un groupement carbonyle)45 peut
42 Xue, X.-S.; Wang, Y.; Li, M.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2016, 81, 4280-4289. 43 Liu, X.; Xu, C.; Wang, M.; Liu, Q. Chem. Rev. 2015, 115, 683-730.
44 Ma, J.-A.; Cahard, D. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 975-996.
45 Kirsch, P. Synthesis of Complex Organofluorine Compounds. Dans Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA Weinheim, 2005, p. 25-169.
également résulter à la formation d’une molécule possédant le groupement CF3 dans sa
structure. Pour voir un survol de la littérature pour la trifluorométhylation d’alcynes, voir
chapitre 1, section 1.2 et pour la synthèse de cétones α-CF3, voir chapitre 1, section 1.4.
Figure i.9. Réactifs de trifluorométhylation électrophiles
Réaction de pentafluorosulfanylation
L’introduction du groupement pentafluorosulfanyle se fait via l’addition radicalaire d’halogénures de pentafluorosulfanyle (SF5X, X = Cl ou Br) sur une liaison insaturée (alcène
ou alcyne).46 Le dimère S2F10, moins réactif et plus toxique, peut également être utilisé. En
1959, le SF5Cl a été découvert ; c’est un réactif stable thermiquement jusqu’à 400 °C sous
atmosphère inerte qui ne s’hydrolyse pas en présence d’eau ou d’acides aqueux.47 Cependant, il se décompose dans des solutions alcalines sous un rayonnement ultraviolet. Quelques années plus tard, soit en 1965,48 son analogue bromé (SF5Br) a pu être synthétisé. Moins
stable que son analogue chloré (décomposition à 150 °C), il est néanmoins plus réactif.49 Le chlorure de pentafluorosulfanyle est le plus utilisé des deux et est préparé de manière industrielle à partir du tétrafluorure de soufre (SF4) ou du soufre élémentaire en présence
d’une source d’ions fluorures et de chlore gazeux.50
L’addition du SF5Cl sur une insaturation s’effectue par la formation du radical SF5 selon un
mécanisme radicalaire (Schéma i.1). La génération d’un radical se fait par photo-irradiation ou par chauffage en présence d’un initiateur de radicaux46 et l’attaque radicalaire s’effectue
sur l’atome de chlore plutôt que celui de soufre à cause de l’effet d’écran des atomes de fluor portés par l’atome de soufre. L’utilisation d’une quantité catalytique de triéthylborane (Et3B)
dans le milieu réactionnel semble donner les meilleurs résultats pour l’addition d’un groupement pentafluorosulfanyle sur une insaturation présente au sein de la structure d’une molécule.51 En effet, il s’agit d’un initiateur de radicaux agissant rapidement et nécessitant que d’une faible quantité d’oxygène pour amorcer l’addition du SF5Cl. Son avantage le plus
important est son utilisation à basse température,52 soit à des températures inférieures à -30 °C, permettant ainsi la manipulation du SF5Cl qui est un réactif gazeux à pression
atmosphérique et température ambiante.
L’accès aux composés alkyles substitués par un groupement pentafluorosulfanyle peut s’effectuer par deux étapes séquentielles, soit (1) l’addition radicalaire d’un halogénure de pentafluorosulfanyle sur des composés vinylique ou propargylique et (2) la réaction de
47 George, J. W.; Cotton, F. A. Proceed. Chem. Soc. 1959, 317-318. 48 Cohen, B.; MacDiarmid, A. G. Inorg. Chem. 1965, 4, 1782-1785. 49 Winter, R.; Gard, G. L. J. Fluorine Chem. 2000, 102, 79-87.
50 Winter, R. Bromine-Facilitated Synthesis of Fluoro-Sulfur Compounds. PCT Int. Appl. WO2009152385
A220091217, 2009, Dec. 17.
51 Aït-Mohand, S.; Dolbier Jr., W. R., Org. Lett. 2002, 4, 3013-3015.
52 Dolbier Jr.,W. R., Aït-Mohand, S., Schertz, T. D., Sergeeva, T. A.; Cradlebaugh, J. A.; Mitani, A.; Gard, G.
déshydrohalogénation en présence d’une base organique53 ou inorganique54 afin d’obtenir
l’alkyle désiré. L’élimination de la molécule de HX ne s’effectue que si les atomes d’hydrogène et d’halogène sont antipériplanaires l’un par rapport à l’un.55
Schéma i.1. Réaction et mécanisme d’addition radicalaire du SF5Cl sur des insaturations
carbonées
Le groupement pentafluorosulfanyle peut être introduit sur un cycle aromatique selon trois méthodes, les deux premières s’effectuant en deux étapes subséquentes et la dernière en une seule étape (Schéma i.2). En 1960, le groupe de Sheppard56 a effectué la toute première synthèse d’un composé pentafluorosulfanylé aromatique : le chauffage du trifluorothiobenzène (Ph-SF3), obtenu par fluoration du diphényle disulfure à l’aide du
fluorure d’argent (AgF2), en présence du même agent de fluoration permet d’obtenir le
produit final désiré (Schéma i.2a). En 2012, une amélioration de la méthode de Sheppard a été proposée par le groupe d’Umemoto,57 mais qui nécessite tout de même deux étapes
53 Lim, D. S.; Ngo, S. C., Lal, S. G.; Minnich, K. E.; Welch, J. T. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5662-5663. 54 Ponomarenko, M. V.; Serguchev, Y. A.; Röschenthaler, G.-V. Synthesis 2010, 3906-3912; Erratum-ibid.
2011, 827-828.
55 Berry, A. D.; Fox, W. D. J. Org. Chem. 1978, 43, 365-367. 56 Sheppard, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4751-4752.
subséquentes. Plutôt que de former l’intermédiaire trifluorothiobenzène (Ph-SF3), les auteurs
proposent de former un intermédiaire chloré, soit le chlorotétrafluoroaryle de soufre (Ph-SF4Cl). La synthèse de cet intermédiaire chloré s’effectuant à partir du thiol ou du thioéther
correspondant réagissant avec du chlore gazeux (Cl2) et du fluorure de potassium (KF) ou de
césium (CsF). La deuxième étape de cette procédure pour l’obtention des pentafluorothioaryles désirés a été développée par deux groupes : Umemoto57 en utilisant le KH ou KHF2 comme source de fluorure et Lummer58 en utilisant le KHF2 comme source de
fluorure (Schéma i.2b). En 2000, le groupe de Philp59 a décrit une nouvelle procédure pour la synthèse de composés pentafluorosulfanylés en une seule étape à l’aide du fluor gazeux dans un ratio 1/9 v/v avec l’azote (Schéma i.2c).
Schéma i.2. Synthèse de pentafluorothiobenzènes
58 Lummer, K.; Ponomarenko, M. V.; Röschenthaler, G.-V.; Bremer, M.; Beier, P. J. Fluorine Chem. 2014, 157, 79-83.
59 Bowden, R. D.; Comina, P. J.; Greenhall, M. P.; Kariuki, B. M.; Loveday, A.; Philp, D. Tetrahedron 2000, 56, 3399-3408.
Catalyse par les métaux π-acide
La catalyse est omniprésente dans tous les domaines de la chimie et celui des composés organofluorés ne fait pas exception à la règle. Le principe général de la catalyse est d’abaisser l’énergie d’activation d’une réaction afin d’accélérer la vitesse de celle-ci par l’ajout d’une nouvelle substance retrouvée intacte en fin de réaction, le catalyseur. Celui-ci participe à la réaction dans une étape et est régénéré dans une étape subséquente. Une quantité substœchiométrique du catalyseur est d’ailleurs généralement suffisante pour effectuer la réaction, mais si certaines réactions nécessitent une quantité stœchiométrique.
Un métal π-acide a comme définition d’être un fragment métallique se liant aux liaisons multiples carbone-carbone, c’est donc un métal qualifié de carbophile. Lorsqu’un fragment métallique π-acide se coordonne avec les électrons π d’une insaturation (allène, alcène, alcyne), l’espèce formée sera un complexe π.60 Ce type bien particulier de complexe est décrit par le modèle de Dewar-Chatt-Duncanson (DCD), modèle décrivant les liens chimiques d’une insaturation carbonée avec un métal π-acide comme étant des interactions donneur/accepteur entre les deux fragments impliqués dans ce type de complexe.61 Il y a
quatre composantes principales pouvant contribuer au fait que l’allène, l’alcène ou l’alcyne peut se lier en tant que ligand au métal. Suivant toujours ce modèle, les insaturations carbonées dans un complexe π sont de bons donneurs σ, mais de faibles accepteurs π. Essentiellement, la formation du complexe π entraîne donc une diminution de la densité électronique au niveau de l’insaturation (par transfert au métal) : l’insaturation devient électrophile, rendant donc les attaques nucléophiles possibles (Schéma i.3).60 Les fragments métalliques isolobaux avec le proton, comme Au(I) et Hg(II), sont particulièrement de bons fragments métalliques π-acides.62 Un exemple d’application d’importance de ce type de
fragment métallique est l’utilisation d’un sel de Pd(II) dans l’oxydation de Wacker, oxydation qui est responsable de la conversion de l’éthène en acétaldéhyde de manière industrielle.63
60 Fürstner, A.; Davies, P. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410-3449.
61 (a) Dewar, M. J. S. Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 18, C71-C79. (b) Chatt, J.; Duncanson, L. A. J. Chem. Soc.
1953, 2939-2947.
62 Hoffman, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 711-724. 63 Jira, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9034-9037.
Schéma i.3. Activation des allènes, des alcènes et des alcynes par des métaux π-acides
Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée par métaux π-acides
L’hydratation des alcynes peut se faire en milieu aqueux sous l’action d’un acide protique, générant un énol qui tautomérise par la suite pour obtenir la cétone correspondante, soit le produit de Markovnikov. En 1884, Kutscheroff a été le premier chimiste a utilisé un sel de mercure(II) comme catalyseur, découvrant ainsi le potentiel des métaux π-acides pour l’hydratation d’alcynes.64 Les sels de mercure ont prouvé à maintes reprises d’être
d’excellents catalyseurs pour agir à titre d’acide de Lewis, étant plus aptes qu’un acide protique, et en particulier dans des réactions impliquant des composés insaturés carbonés. L’hydratation d’alcynes est l’analogue de la réaction d’oxymercuration bien connue des alcènes, à la seule différence que l’étape de démercuration est spontanée plutôt que nécessiter l’emploi d’un agent réducteur (Schéma i.4).65 Afin d’obtenir le produit d’hydratation
anti-Markovnikov, l’analogie avec la chimie des alcènes étant encore de mise, celui-ci peut être obtenu indirectement en procédant à deux réactions subséquentes, soit celles d’hydroboration et d’oxydation (Schéma i.5).66
64 Kutscheroff, M. Chem. Ber. 1884, 17, 29-34.
65 Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Electrophilic Addition to Alkenes. In Organic Chemistry,
Oxford University Press: New-York; 2001, p. 503-522.
66 Oestreich, M. Synthesis by Hydration of Alkynes. In Science of Synthesis, Brückner, R. ed.; Thieme Stuttgart,
Schéma i.4. Hydratation d’un alcyne par oxymercuration pour la formation du produit
Markovnikov
Schéma i.5. Hydratation indirecte d’un alcyne par hydroboration/oxydation pour la
formation du produit anti-Markovnikov
L’utilisation de métaux pour catalyser la réaction d’hydratation d’alcynes est un champ d’intérêt encore d’actualité, ce domaine de recherche bien spécifique de la catalyse étant bien présent dans la littérature. Se débarrasser des sels de mercure est une motivation importante, connaissant le niveau de toxicité assez élevé des composés organomercurés comme le méthyl- ou le diméthylmercure.67 Un exemple de toxicité du mercure est la maladie de Minamata, un des désastres majeurs de l’industrie chimique. Le méthylmercure cationique CH3Hg+, sous-produit dans le processus de synthèse de l’acétyladéhyde à partir de
l’acétylène utilisant le HgSO4 comme catalyseur, a été systématiquement relargué dans la
baie de Minamata pendant plus de 36 ans. Après la bioaccumulation dans les poissons et les aliments de la mer, ce sel de mercure(I) est entré dans la diète humaine et a provoqué plus de 2000 morts et plusieurs centaines de personnes ont été et sont encore affectées par cette tragédie.68
67 Farina, M.; Rocha, J. B. T.; Aschner, M. Life Sci. 2011, 89, 555-563.
68 Minamata Convention on Mercury, Kumamoto, Japon, 2013, Oct. 10, p. 1-30. Accessible à l’adresse :
Une multitude de métaux ont été employée et, quoique des métaux plus verts et moins dispendieux comme le fer69 et le cuivre70 peuvent mener à l’hydratation des alcynes, les meilleurs résultats proviennent de catalyseurs basés sur le mercure (Hg(II)), le platine (Pt(II) et Pt(IV)) et l’or (Au(I) et Au(III)).71 Leur avantage est leur propension à activer
sélectivement les alcynes en agissant comme fragment métallique π-acide. Cette préférence pour les atomes de Pt, Au et Hg pour l’hydratation des alcynes est attribuable à des propriétés structurales et électroniques bien particulières qui s’expliquent par des effets relativistes.60,72
Deux effets importants agissent sur les orbitales atomiques. La première est la contraction des orbitales 6s et 6p, effet ressenti par les éléments ayant un nombre atomique Z plus grand que 70 (à partir de l’ytterbium). En effet, étant donné que la masse des électrons 6s dans ces éléments augmente de manière significative et que la vitesse des électrons tend vers celle de la lumière, une contraction des orbitales 6s et 6p a lieu. Comme effet indirect, cette contraction du cœur apporte un effet d’écran plus important autour du noyau pour les orbitales 5d et 4f, ce qui explique leur expansion. Donc, ces effets peuvent être vu comme une diminution (stabilisation) d’énergie des orbitales 6s et 6p (contraction des orbitales vers le cœur) et une augmentation (déstabilisation) d’énergie des orbitales 5d et 4f (expansion des orbitales). Le second effet est la division de l’énergie spin-orbitale des orbitales 6p et 5d.71 Ces deux effets relativistes sont significatifs pour quelques métaux lourds, mais plus particulièrement avec les atomes d’or, de platine et de mercure (dans cet ordre) et expliquent leurs propriétés dites « anormales ».71 Par exemple, la couleur bien caractéristique de l’or est due à la diminution de l’énergie entre les orbitales 5d et 6s, donnant une transition électronique dans le domaine du visible. L’état du mercure, seul métal étant liquide à température ambiante, est un résultat de la stabilisation des électrons dans l’orbitale 6s qui rend les interactions Hg-Hg tellement faibles que le mercure monoatomique est volatil.
69 (a) Wu, X.-F.; Bezier, D.; Darcel C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 367-370. (b) Cabrero-Antonino, J. R.;
Leyva-Pérez, A. Chem. Eur. J. 2012, 18, 11107-11114. (c) Park, J.; Yeon, J.; Lee, P. H.; Lee, K. Tetrahedron
Lett. 2013, 54, 4414-4417.
70 (a) Mei, Q.; Liu, H.; Hou, M.; Han, B. New. J. Chem. 2017, 41, 6290-6295. (b) Hassam, M.; Li, W.-S. Tetrahedron 2015, 71, 2719-2723. (c) Jha, M.; Shelke, G. M.; Pericherla, K.; Kumar, A. Tetrahedron Lett.
2014, 55, 4814-4816.
71 Leyva-Pérez, A.; Corma, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 614-635.
72 (a) Gorin, D. J.; Toste, F. D. Nature 2007, 446, 395-403. (b) Pernpointner, M.; Hashmi, A. S. K. J. Chem. Theory Comput. 2009, 5, 2717-2725.
Donc, de ces métaux π-acides, un ordre général de réactivité peut être appliqué : AuI > HgII >
PtII > AuIII > PtIV, les complexes Au(I) ayant les résultats les plus significatifs comme
catalyseurs pour hydrater des alcynes, devançant même les sels de mercure(II) dans certains exemples.71 La structure de ces métaux π-acides doivent pris en considération pour expliquer cet ordre de réactivité (Schéma i.6).73 Pt(IV) est une espèce d6 qui a besoin de 2 électrons de la part des ligands pour atteindre la configuration stable de 18 électrons (Schéma i.6). De ce fait, la structure octaédrique encombrée va être difficilement atteignable par des nucléophiles, contrairement aux complexes de Pt(II) qui possèdent une structure plan-carrée (Schéma i.6). Ces structures peuvent facilement accepter un ligand (extra-coordination), atteignant donc 18 électrons. Ils peuvent également subir facilement une réaction d’oxydation pour former le complexe Pt(IV) correspondant. Au(III), étant isoélectronique avec les complexes de Pt(II), forme également une structure plan-carrée (Schéma i.6), ce qui explique la réactivité similaire entre Pt(II) et Au(III). Au(I) est une espèce d8 avec 14 électrons formant une structure planaire (Schéma i.6). Cette linéarité s’explique par une stabilisation plus importante de l’orbitale 6s comparativement à celle de 6p : comme la LUMO est exclusivement composée d’électrons 6s et 6p et que le caractère s est plus important, l’hybridation résultante a un caractère sp qui explique donc la structure linéaire des complexes d’or(I). Au contraire du platine, l’or(I) ne peut avoir de réaction d’oxydation, dû au fait que son orbitale 5d est pleine. En revanche, l’association de ligands est possible sur le métal pour former une structure trigonale, mais seulement lorsqu’il y a une donation significative d’électrons π de la part des orbitales 5d remplies du métal au ligand. Enfin, les espèces de Hg(II) préfèrent des structures linéaires de 14 électrons comme l’Au(I) (Schéma
i.6). Cependant, l’addition de nouveaux ligands peut se faire seulement par le relargage de
ligands déjà présents sur le complexe de mercure, étant donné que (1) aucune réaction d’oxydation n’est possible et (2) qu’une donation significative d’électrons π de la part des orbitales 5d remplies est beaucoup moins favorable que dans les complexes d’or(I).
73 Crabtree, R. H. General Proprieties of Organometallic Complexes. Dans The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, Wiley-VCH, New-Jersey, 2005, p. 54.
![Self-dual codes which are principal ideals of the group algebra "F2[{F2m,+}]"](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)