Une série d’alcynes terminaux a dû être préparée afin de synthétiser les (trifluorométhyl)alcynes, substrats de départ permettant de procéder aux études subséquentes. L’établissement d’une voie de synthèse générale était de mise. La méthode la plus commune pour avoir accès à des alcynes terminaux est l’homologation d’un carbone à partir d’aldéhydes via la combinaison entre les réactions de Ramirez et de Corey-Fuchs (Schéma 1.1a). Cette stratégie de synthèse comporte deux étapes subséquentes : (1) la préparation du 1,1-dibromo-1-alcène à partir d’un aldéhyde via l’oléfination de Ramirez93 et (2) l’utilisation d’une base forte (nBuLi étant la plus commune, mais l’utilisation de LDA, DBU, tBuOK ou LiHMDS est également possible)94 pour l’obtention de l’alcyne terminal désiré via la réaction de déhydrobromination de Corey-Fuchs.95 Toutefois, l’utilisation de bases fortes ainsi que la faible température de la réaction diminuent l’efficacité ainsi que le nombre de groupements fonctionnels compatibles avec cette méthode. En 2015, le groupe de Zhang96 a rapporté l’utilisation du TBAF.3H2O comme base pour la réaction de Corey-Fuchs,
évitant l’utilisation de bases fortes et augmentant la tolérance de groupements fonctionnels pour l’obtention d’alcynes terminaux avec d’excellents rendements (Schéma 1.1b).
Utilisant le diméthyldiazoméphosphonate (DAMP) comme réactif pour la transformation d’aldéhydes en alcynes terminaux, la réaction de Seyferth-Gilbert97 est une méthode
alternative à celle de Corey-Fuchs (Schéma 1.1c). En revanche, celui-ci comporte plusieurs limitations assez importantes : le DAMP n’est pas un réactif disponible commercialement, nécessite plusieurs étapes pour sa synthèse et son activation nécessite de bases fortes (nBuLi
93 Ramirez, F.; Desai, N. B.; McKelvie, N. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1745-1747.
94 (a) Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769-3772 (nBuLi). (b) Gibtner, T.; Hampel, F.;
Gisselbrecht, J.-P.; Hirsch, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 408-432 (LDA). (c) Ratovelomanana, V.; Rollin, Y.; Gébéhenne, C.; Gosmini, C.; Périchon, J. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4777-4780 (DBU). (d) Nicolaou, K. C.; Duggan, M. E.; Hwang, C. K.; Somers, P. K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1359-1362 (tBuOK). (f) Giacobbe, S. A.; Di Fabio, R.; Baraldi, D.; Cugola, A. Donati, D. Synth. Commun. 1999, 29, 3125-3135 (LiHMDS).
95 Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769-3772.
96 Liu, S.; Chen, X.; Hu, Y.; Yuan, L.; Chen, S.; Wu, P.; Wang, W.; Zhang, S.; Zhang, W. Adv. Synth. Catal.
2015, 357, 553-560.
97 (a) Seyferth, D.; Marmor, R. S.; Hilbert, P. J. Org. Chem. 1971, 36, 1379-1386. (b) Gilbert, J. C.;
ou tBuOK) dans le milieu réactionnel, diminuant donc la variété des groupements fonctionnels tolérés. Dans cette optique, Ohira et Bestmann98 ont développé un nouveau réactif, soit le diméthyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonate 1.1. Ce réactif n’est pas commercial, mais se prépare en une seule étape et nécessite que la présence d’une base inorganique faible, soit le carbonate de potassium (K2CO3).
La réaction de Sonogashira99 (Schéma 1.1d) est une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium(II) et un sel de cuivre(I) en tant que co-catalyseur entre un alcyne terminal et un aryle halogéné, cette réaction permettant la synthèse d’un lien carbone- carbone. Pour obtenir l’alcyne terminal après la première étape de couplage, une déprotection du groupement silylé avec une source de fluorures nucléophiles, soit le TBAF, est nécessaire.
La réaction de Williamson100 (Schéma 1.1e) est une réaction de substitution nucléophile entre un alcool et un halogénure organique pour synthétiser l’éther-oxyde correspondant. Cette transformation permet l’accès aux dérivés du type (prop-2-ynyloxy)benzène, soit un alcyne en alpha d’un atome d’oxygène, par substitution nucléophile entre un phénol et le 3- bromo-prop-1-yne. Un avantage de cette transformation est l’utilisation d’une base inorganique faible, soit le carbonate de potassium (K2CO3), dans le milieu réactionnel,
permettant ainsi d’augmenter la variété de groupements fonctionnels tolérés.
98 (a) Müller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett 1996, 521-522. (b) Ohira, S. Synth. Commun. 19, 561-564.
99 Sonohashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470. 100 Williamson, A. W. Philos. Mag. 1850, 37, 350-356.
Schéma 1.1. Diverses méthodes pour la synthèse d’alcynes terminaux
Les alcynes terminaux ont donc été synthétisés par quatre méthodes (Schéma 1.2) : (1) la réaction de Corey-Fuchs (Schéma 1.2a, 1.2 à 1.11), (2) la réaction de Sonogashira (Schéma
1.2b, 1.12 à 1.16), la réaction de Williamson (Schéma 1.2c, 1.17 à 1.19) et (4) certains
substrats ayant déjà l’alcyne terminal dans sa structure, la protection (ou déprotection) de groupements fonctionnels par des groupements protecteurs spécifiques a dû être effectuée (Schéma 1.2d, 1.20 à 1.32). La disponibilité des produits de départ a dicté le choix de la méthode employée pour la synthèse de ces alcynes terminaux. Enfin, certains alcynes n’ont eu besoin d’aucune modification, étant des produits commerciaux, et ont donc pu être utilisés directement pour la trifluorométhylation ou la pentafluorosulfanylation (Schéma 1.2e, 1.33 à 1.38).
Pour la protection du groupement alcool, les groupements protecteurs suivants ont été utilisés : benzoate (1.20 à 1.22), benzyle (1.23 et 1.24), silylé (1.25), carboxybenzyle (1.26) et acétate (1.30), tandis que pour les amines, ce sont des groupements carboxybenzyle (1.27), tosylate (1.28) ainsi qu’acétate (1.31) qui ont été choisis comme groupements protecteurs. Enfin, la protection d’un acide carboxylique s’est effectuée sous la forme d’un amide (1.29) Ces groupements ont été protégés dans des conditions standards de protection. La double déprotection de groupements silylés (1.32) a été effectuée à l’aide du fluorure de tétra-n- butylammonium (TBAF), une source de fluorure nucléophile organique, pour obtenir les alcynes terminaux.
Les rendements obtenus pour ces alcynes terminaux sont de bons à excellents. Les rendements obtenus pour la protection des groupements alcool et amine sont supérieurs à 90 % pour la plupart, sauf en ce qui concerne le groupement tosylate 1.28 (ayant obtenu un rendement moyen de 54 %). En ce qui concerne les réactions de Corey-Fuchs, les rendements sont bons, étant entre 70 et 90 %, sauf pour les produits 1.4 et 1.8 (les éthynylbenzènes substitués en para avec les groupements brome et phényle, respectivement). En ce qui concerne l’alcyne terminal 1.4, le faible rendement est dû à une difficulté de purification, ayant beaucoup de produits secondaires difficilement séparables par chromatographie sur sel de silice. Enfin, les rendements sont plus modérés pour la synthèse d’alcynes terminaux en utilisant la réaction de Sonogashira, avec des rendements allant de 49 à 80 %. L’analogue de la pyridine 1.11 aurait été un exemple intéressant d’un composé hétéroaromatique. Cependant, cet alcyne n’a jamais pu être synthétisé en utilisant les conditions de la réaction de Corey-Fuchs. Plusieurs tests ont été effectués (changement de base, temps de réaction plus long, nombre d’équivalents plus élevés, etc.), mais sans succès pour l’obtention de l’alcyne terminal 1.11 désiré. Enfin, la réaction de Williamson a permis d’obtenir les alcynes terminaux 1.17 à 1.19 avec des rendements allant de bon à excellent. Le faible rendement, de l’ordre de 59 %, de l’alcyne terminal 1.19 est dû à plusieurs impuretés déjà présentes dans le naphtalèn-2-ol, soit le phénol de départ.