1.2 Trifluorométhylation d’alcynes
1.2.3 Résultats et discussions – Alcyne-CF 3
Une série d’alcynes trifluorométhylés a dû être préparée aux fins de la présente étude. Avant de procéder à l’hydratation des alcynes trifluorométhylés, l’établissement d’une voie de synthèse générale était de mise. Parmi la multitude d’options, quelques ajustements ont dû être apportés pour trouver une voie de synthèse adaptée pour l’obtention des produits désirés. Les premiers tests ont été effectués avec la méthode rapportée par Qing115 (Schéma 1.14a). Certains problèmes ont été rencontrés, dont la réaction compétitive de dimérisation de Glaser-Hay. Le produit d’homo-dimérisation, soit le 1,3-diyne, était le produit majoritaire de la réaction. Le second problème était la perte de l’alcyne trifluorométhylé, étant un substrat volatil, dû à la température de 100 °C nécessaire dans le milieu réactionnel pour effectuer la réaction.
Par la suite, la méthode de Weng119 a été employée (Schéma 1.14b). Quelques ajustements ont été nécessaires, comme l’utilisation du carbonate de potassium (K2CO3) à la place du
bicarbonate de potassium (KHCO3). N’ayant pas du KHCO3 au laboratoire et voyant dans
l’optimisation que l’utilisation du K2CO3 permettait, avec un faible changement dans le
rendement, d’effectuer avec succès la réaction de trifluorométhylation, cette base fut choisie pour la suite des tests. L’alcyne trifluorométhylé a été obtenu avec un bon rendement, mais la méthode a été mise de côté dû à la synthèse du réactif de Togni I 1.45,122 étant trop dispendieux et sa synthèse étant difficile et longue. De plus, la conservation de ce réactif peut poser certains problèmes ; même au congélateur, il faut utiliser ce réactif au maximum dans les deux semaines après son obtention étant donné son haut niveau d’instabilité.
Ensuite, les deux prochains tests ont été effectués selon le groupe de Blanchard,111 soit par l’utilisation d’alcynyl-Cu (Schéma 1.14c) 123 ou par addition directe de l’alcyne terminal
(Schéma 1.14d). Dû au rendement supérieur et l’absence d’étape supplémentaire (pour la synthèse du réactif alcynyl-Cu), la méthode d montrée au Schéma 1.14 a été choisie pour la synthèse des substrats utilisés pour cette présente étude.
122 Koller, R.; Stanek, K.; Manteau, B. Org. Synth. 2011, 88, 168-180. 123 Jouvin, K.; Heimburger, J.; Evano, G. Chem. Sci. 2012, 3, 756-760.
Schéma 1.14. Méthodes testées pour la synthèse de (trifluorométhyl)alcynes
La trifluorométhylation de 24 alcynes terminaux a donc pu être effectuée par la méthode de Blanchard111 avec des rendements allant de bons à excellents (Schéma 1.15). Cette méthode
possédant plusieurs avantages, dont l’obtention de bons rendements, un temps de réaction court, la réaction s’effectuant à température ambiante, un réactif de trifluorométhylation peu dispendieux et l’addition directe de l’alcyne terminal. Deux alcynes terminaux n’ont pas pu être trifluorométhylés (1.55 et 1.75), soit l’alcyne avec le groupement nitro sur le cycle aromatique 1.16 et celui avec l’amine protégée avec le groupement tosylate 1.28. En ce qui concerne l’alcyne-CF3 1.75, il n’y qu’un seul exemple dans la littérature pour l’obtenir, soit
via une décarboxylation d’acide carboxylique catalysée au cuivre et à l’argent décrite par le groupe de Li.112 Aucun exemple n’a été reporté à partir de l’alcyne terminal 1.16 correspondant pour la synthèse de l’alcyne trifluorométhylé 1.75. La trifluorométhylation de
l’alcyne terminal 1.28 a été possible, l’alcyne-CF3 1.55 correspondant a été détecté par RMN 19F, mais n’a jamais pu être purifié correctement ni caractérisé pour effectuer la réaction
d’hydratation subséquente. Une suggestion à cette forte réactivité, soit la présence de plusieurs signaux en RMN 19F, est l’augmentation de l’acidité due à la présence du groupement protecteur tosylate sur l’amine, entraînant diverses réactions secondaires qui amènent le produit à se décomposer. De plus, les alcynes terminaux 1.8, 1.17 à 1.19, 1.22,
1.26, 1.29, 1.31, 1.35 et 1.38 n’ont pas été trifluorométhylés ; ayant assez d’exemples pour
les alcynes-CF3, seuls les analogues pentafluorosulfanylés 1.78, 1.80 à 1.82 et 1.88 ont été
synthétisés, les alcynes-SF5 1.94, 1.98, 1.101 à 1.103 n’ayant pas pu être obtenus. Au
meilleur de notre connaissance, l’alcyne-CF3 1.65 avec un groupement phénol comme
substituant en para est le premier exemple décrit dans la littérature, ayant été synthétisé avec un faible rendement de 26 %.
Certains rendements des alcynes-CF3 obtenus sont plus faibles et peuvent être expliqués par
deux raisons : le degré de volatilité des produits obtenus et la réaction de couplage de Glaser- Hay. En effet, les alcynes trifluorométhylés sont reconnus pour être volatils et il faut porter une attention particulière lors de la manipulation de ces substrats. En ce qui concerne le deuxième facteur, les conditions de réaction pour la trifluorométhylation d’alcynes terminaux peuvent également s’appliquer pour la synthèse de 1,3-diynes symétriques selon la réaction de Glaser-Hay (Schéma 1.16). Ce type de réaction est un couplage d’alcynes terminaux en présence d’oxygène (O2), d’une base et d’un sel de cuivre(I) qui permet la synthèse de 1,3-
diynes symétriques. Les conditions originales de Glaser124 (Schéma 1.16a) utilisent de l’ammoniaque ou de la pyridine comme base et du chlorure de cuivre(I) comme catalyseur. Ces conditions sont tombées en désuétude en 1962 au profit de celles de Hay (Schéma
1.16b),125 utilisant du tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) ou une amine tertiaire. Ce couplage est similaire à la réaction de Eglinton (Schéma 1.16c),126 la différence se situant dans l’utilisation d’une quantité stœchiométrique de cuivre(II), contrairement à une quantité
124 (a) Galser, G. Annal. d. Chem. U. Pharm. 1870, 154, 137-171. (b) Glaser, G. Ber. Dtsch. Chem. Ge. 1869, 2, 422-424.
125 Hay, A. S. J. Org. Chem. 1962, 27, 3320-3321.
126 (a) Eglinton, G.; Galbraith, A. R. Chem. Ind. 1956, 737-738. (b) Eglinton, G.; Galbraith, A. R. J. Chem. Soc.
catalytique de cuivre(I) dans la version de Glaser-Hay, et l’absence d’oxygène. Le couplage de Glaser-Hay peut se faire de manière catalytique, étant donné que le cuivre peut se refaire réoxyder en présence d’oxygène dans le milieu réactionnel. Donc, ayant dans le milieu réactionnel tous les réactifs nécessaires et pour faire la réaction de trifluorométhylation (réaction désirée) et le couplage de Glaser-Hay pour la dimérisation (réaction non désirée), la réaction d’homo-dimérisation de l’alcynyl cuivré sera toujours présente et peut difficilement être éliminée comme réaction secondaire indésirable.
Schéma 1.15. Alcynes trifluorométhylés synthétisés pour l’étude de la réaction d’hydratation
Schéma 1.16. Conditions des réactions de couplage et de trifluorométhylation d’alcynes
terminaux