Trifluorométhylation d’alcynes terminaux

La faible efficacité des réactions et/ou la disponibilité limitée des produits de départ ont motivé certains groupes dans le développement de processus plus simples et efficaces pour l’obtention d’alcynes-CF3. La transformation directe d’alcynes terminaux en leur version

trifluorométhylés par transfert avec un métal de transition ou par catalyse oxydante pour former un lien C(sp)-CF3 a été largement décrite dans la littérature.

En 2010, le groupe de Qing,113 _{se basant sur le couplage oxydatif du groupe de Stahl}114 _entre

des alcynes terminaux et amides, rapporte la première trifluorométhylation directe d’alcynes terminaux par couplage croisé oxydatif catalysé au cuivre avec le réactif de Ruppert-Prakash

1.47. En utilisant une quantité stœchiométrique d’iodure de cuivre(I) et 1,10-phénanthroline

en présence de fluorure de potassium dans le DMF à 100 °C sous atmosphère d’air, une bonne

113 _{Chu, L.; Qing, F.-L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 132, 7262-7263.}

variété d’alcynes trifluorométhylés ont pu être obtenus (Schéma 1.8a). Même si cette méthode est une avancée majeure dans la synthèse d’alcynes-CF3, elle comporte encore

plusieurs limitations, dont le fait que l’alcyne doit être ajouté lentement (avec un pousse- seringue), l’utilisant de quantité stœchiométrique du sel de cuivre et du ligand, la présence de fluorure de potassium (entraînant une décomposition du TMSCF3) et la température élevée

du milieu réactionnel (les alcynes trifluorométhylés sont volatils dans la plupart des cas).

Les limitations énumérées ci-dessus ont été, en partie, améliorées par le même groupe en rendant catalytique l’utilisation du cuivre115 _{(Schéma 1.8b) et en diminuant la température}

jusqu’à pouvoir faire la réaction à température ambiante116 _{(Schéma 1.8c). Même si les}

améliorations de la deuxième et troisième génération de la méthode ont amélioré l’accès aux alcynes trifluorométhylés, cette procédure possède encore quelques importantes limitations qui la rendent difficilement applicable.

Schéma 1.8.Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3

comme source nucléophile de CF3

Le mécanisme proposé par les auteurs peut se résumer en quatre étapes (Schéma 1.9) : (1) la formation de complexe [(phen)CuI] A suite à la réaction du CuI avec le 1,10-phénanthroline (phen) ; (2) la formation de l’espèce active CuCF3 B par substitution entre l’iode présent sur

le cuivre A et l’anion trifluorométhyle (obtenu à partir du réactif du Ruppert-Prakash réagissant avec le KF) ; (3) l’espèce CuCF3 B ainsi formé réagit avec l’alcyne terminal C

115 _{Jiang, X.; Chu, L.; Qing, J. J. Org. Chem. 2012, 77, 1251-1257.}

sous atmosphère d’air pour obtenir le complexe de Cu(alcynyl)(trifluorométhyle) D par réaction d’addition oxydante et (4) l’obtention de l’alcyne trifluorométhylé E à partir du complexe de cuivre D par une réaction d’élimination réductrice. Les auteurs mentionnent l’important de prégénérer l’espèce CuCF3 B dans le milieu réactionnel pour éviter la réaction

d’homodimérisation via la formation du complexe Cu(alcynyl) F.

Schéma 1.9. Mécanisme proposé pour la trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux

utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3

En 2013, le groupe de Mikami117 a rapporté une méthode pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés avec quelques avantages, dont celui d’une source de CF3 peu coûteuse et

facile à obtenir, soit à l’aide du CuCF3 1.48 (Schéma 1.10). Cet espèce de cuivre a été obtenu

à partir du 2,2,2-trifluoroacétophénone réagissant avec le K[Cu(OtBu)2], lui-même étant

préparé in situ par réaction avec de CuCl et KOtBu dans le DMF à température ambiante sous l’air. Ce groupe a remarqué l’efficacité de l’utilisation du tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) comme ligand pour stabiliser l’espèce CuCF3. L’addition lente de l’alcyne

terminal dans le milieu réactionnel en utilisant un pousse-seringue a été la clé pour l’amélioration des rendements.

Schéma 1.10. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le CuCF3

comme source nucléophile de CF3

Par la suite, les groupes de Fu118 et Weng119 ont rapporté simultanément la trifluorométhylation oxydative catalysée au cuivre d’alcynes terminaux avec différentes sources électrophiles de CF3 : le réactif d’Umemoto 1.41 pour le groupe de Fu (Schéma 1.11a) et celui de Togni I 1.45 pour le groupe de Weng (Schéma 1.11b). Les groupes

fonctionnels tolérés de la réaction sont sensiblement les mêmes pour les deux groupes. Cependant, la trifluorométhylation a des rendements supérieurs lors de l’utilisation du réactif de Togni I 1.45. En 2013, le groupe de Xiao120 a rapporté la trifluorométhylation d’alcynes terminaux en utilisant le sel d’Umemoto 1.49 comme source électrophile de CF3 (Schéma 1.11c). Le mécanisme proposé par le groupe de Xiao120 être expliqué par deux chemins. Par le premier chemin, le mécanisme passe par (1) la réduction du Cu(I) A à Cu(III) B par l’addition des groupements trifluorométhyle (CF3) et triflate (OTf) présents sur le réactif

d’Umemoto 1.49 sur le catalyseur de cuivre, suivi de (2) l’échange de ligand entre l’iode et l’alcyne pour former l’espèce C. Le deuxième chemin permet d’obtenir également l’espèce

C, mais par (1) l’échange entre l’iode et l’alcyne pour donner l’espèce D suivi par (2) la

réduction du catalyseur de cuivre par l’addition du réactif d’Umemoto. La dernière étape de ces deux chemins est une élimination réductrice pour obtenir l’alcyne trifluorométhylé désiré

F.

118 _{Luo, D.-F.; Xu, J.; Fu, Y. Guo, Q.-X. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2769-2772.}

119 _{Weng, Z.; Li, H.; He, W.; Yao, L.-F.; Tan, J.; Chen, J.; Yuan, Y.; Huang, K.-W. Tetrahedron 2012, 68,}

2527-2531.

Schéma 1.11. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant les réactifs

Enfin, le groupe de Cho a rapporté une procédure alternative basée sur l’utilisation d’un catalyseur photoredox (Schéma 1.12).121 Ce tout nouveau système de trifluorométhylation utilise le CF3I 1.50 comme source de CF3 en présence de fac-[Ir(ppy)3] comme

photocatalyseur activé sous une source DEL bleue. Cette procédure peut tolérer une bonne variété de groupements fonctionnels (alkoxy, amino, halogéné, etc.), mais n’est pas applicable pour les alcynes terminaux aliphatiques.

Schéma 1.12. Trifluorométhylation photocatalysée d’alcynes terminaux utilisant le CF3I

comme source de CF3

En 2014, le groupe de Blanchard111 a mis au point une trifluorométhylation pratique, facile à mettre en place et sans le besoin d’ajouter lentement l’alcyne terminal dans le milieu réactionnel (Schéma 1.13). Cette procédure utilise le TMSCF3 1.47 comme source de CF3 et

tolère une très grande variété de groupements fonctionnels, donc certains sont des motifs sensibles (groupements silylés, esters, cétones, alcools libres, etc.).

Schéma 1.13. Trifluorométhylation oxydative directe d’alcynes terminaux utilisant le

TMSCF3 comme source nucléophile de CF3

121 _{Iqbal, N.; Jung, J.; Park, S.; Cho, E. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 539-542; Angew. Chem. Int. Ed.}