La réaction d’hydratation décrite dans ces travaux permet d’obtenir des cétones en alpha d’un groupement fluoré, soit trifluorométhylé ou pentafluorosulfanylé. Ces composés carbonylés, étant potentiellement des substrats de départ pour une variété de transformations, peuvent donc être considérés comme des intermédiaires utiles et intéressants pour la poursuite d’une synthèse. Par exemple, les pyrazoles sont largement utilisés en chimie médicinale et leur synthèse à partir de cétones est une méthode bien établie. Toutefois, il y a seulement que quelques exemples dans la littérature pour la préparation de pyrazoles trifluorométhylés175 et
175 (a) Benbow, J. W.; Lou, J.; Pfefferkorn, J. A. Tu, M. M. US Patent US20100063063, 2010. (b) Hoffmann,
aucun pour l’analogue pentafluorosulfanylé. On s’est intéressé à effectuer la synthèse d’un pyrazole fluoré à partir de cétones α-CF3 ou α-SF5 (Schéma 1.35a). En ce qui concerne
l’analogue CF3, on s’est inspiré des conditions du groupe de Carreira176 pour obtenir le
pyrazole correspondant 1.161 avec un rendement de 75 %, rendement similaire à celui décrit dans la littérature. Malheureusement, la transformation ne semble pas fonctionner avec l’analogue pentafluorosulfanylé 1.162 ; il semble avoir perte du signal fluoré en RMN 19F
après le traitement du produit 1.146 avec l’acétate de diméthylformamide dans le toluène à reflux pendant 18 heures.
Par la suite, la réduction des cétones 1.122 et 1.146 avec le tétrahydruroborate de sodium (NaBH4) comme réducteur dans le méthanol à température ambiante pendant 1 heure a
permis d’obtenir les alcools α-CF3 1.163 et α-SF5 1.164 (Schéma 1.35b). Les rendements
rapportés sont bons, étant de 82 % pour l’alcool 1.163 et de 74 % pour l’alcool 1.164. Aucune optimisation n’a été effectuée, étant donné l’obtention des alcools désirés dans des rendements acceptables.
La réaction d’amination réductrice a été effectuée en deux étapes subséquentes : (1) la formation de l’oxime correspondant avec l’hydroxylamine (NH2OH.HCl) dans l’eau et (2) sa
réduction avec le tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4) pour obtenir l’amine primaire
α-CF3 1.165 et α-SF5 1.166 (Schéma 1.35c).177 Encore une fois, la transformation fonctionne
avec l’analogue trifluorométhylé 1.165 avec un rendement de 67 % sur deux étapes, mais la cétone α-SF5 1.146 n’a jamais réagi avec l’hydroxylamine pour former l’oxime
intermédiaire. En effet, après la première transformation, il n’y a aucune conversion du produit de départ 1.146. En ce qui concerne l’intermédiaire oxime α-CF3, deux signaux en
RMN du fluor indiquent la présence des deux isomères possibles, soit les produits trans 1.169 et cis 1.170. L’étape subséquente réduit ces deux isomères pour ne former que l’amine primaire 1.165 correspondante (Schéma 1.35e).
trifluoromethylpyrazolyl)pyrimidines United States Patent US20050209106, 2005, March 10. (c) Bargamova,
M. D.; Motsishkite, S. M.; Knunyants, I. L. Bull. Russ. Acad. Sci. 1991, 39, 2338-2344.
176 Morandi, B.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9085-9088. 177 Gassen, K. R.; Kirmse, W. Chem. Ber. 1986, 119, 2233-2248.
Une deuxième amination réductrice a été effectuée, celle-ci via la réduction par le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3) de l’imine formée après l’addition de la
benzylamine en présence d’acide acétique (Schéma 1.35d).178 La présence d’acide acétique
dans le milieu réactionnel permet de protoner l’alcool formé après l’addition de l’amine et ainsi le transformer en meilleur groupe partant pour la formation de l’imine 1.171. Encore une fois, la transformation fonctionne avec l’analogue trifluorométhylé pour former l’amine α-CF3 1.167 avec un rendement modéré de 51 %. Une optimisation a été nécessaire pour
obtenir l’analogue trifluorométhylé, soit l’amine α-CF3 1.167 (Tableau 1.4). En ce qui
concerne l’amine α-SF5 1.148, la transformation ne fonctionne presque pas : moins de 10 %
du produit a été détecté en RMN 19F, mais ni la purification et ni la caractérisation de l’amine α-SF5 désirée n’a pu être effectuée.
L’optimisation a débuté en utilisant les conditions dites classiques de la réaction d’amination réductrice, soit à l’aide du NaBH4 sans additif dans le méthanol à température ambiante
(entrée 1).179 Le produit obtenu a été l’alcool α-CF3 1.163, le réducteur présent dans le milieu
réactionnel a réduit la cétone en alcool directement sans qu’aucune trace de l’imine n’a été détectée. Le test subséquent a été d’effectuer cette transformation en deux étapes subséquentes, soit de former l’imine avant d’ajouter le réducteur dans le milieu réactionnel. Malheureusement, encore une fois, le produit obtenu est l’alcool correspondant 1.163, ce résultat a démontré que l’imine 1.171 est difficile à former sans présence d’un additif (même après 24 heures de réaction entre la cétone et la benzylamine sans présence d’un réducteur dans le milieu réactionnel). Le changement de solvant pour le 2,2,2-trifluoroéthanol (TFE) n’a donné aucune conversion à température ambiante (entrée 2), mais l’alcool 1.163 a été formé lors de l’augmentation de la température (entrée 3).179
178 (a) Abdel-Magid, A. F.; Mehrman, S. J. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971-1031. (b) Abdel-Magid, A.
F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862.
179 Taibakhsh, M.; Hosseinzadeh, R.; Alinezhad, H.; Ghahari, S.; Heydari, A.; Khaksar, S. Synthesis 2011, 490-
Schéma 1.35. Transformations subséquentes sur des cétones α-CF3 et α-SF5
L’utilisation du LiAlH4 comme réducteur avec la présence d’acide acétique dans le THF n’a
donné aucun résultat probant : même en augmentant la température et le temps de réaction, aucune conversion du produit 1.122 n’a été obtenue et le produit 1.167 n’a donc jamais été
formé (entrées 4 à 8).180 Enfin, l’utilisation du NaBH(OAc)3 comme réducteur en présence
d’acide acétique à température ambiante pendant 24 heures n’a eu aucune conversion en utilisant le THF comme solvant (entrée 9), mais conversion presque complète en utilisant le 1,2-dichloréthane (DCE) avec un rendement isolé de 51 % de l’amine 1.167 (entrée 10).178a On voit donc un effet de solvant assez important pour cette transformation. Après 24 heures de réaction, il y a encore la présence de la cétone 1.122 à 10 % : l’augmentation de la température ou du temps de réaction n’a pas été envisagée, étant donné la présence de l’alcool
1.163 à 5 %. En effet, la faible quantité restante de la cétone α-CF3 1.122 ne valait pas la
peine de risquer d’augmenter la quantité d’alcool 1.163 et donc de diminuer la quantité de l’amine 1.167 par l’optimisation de la température ou du temps de réaction.
Tableau 1.4. Optimisation de la réaction d’amination réductrice passant par la réduction de
l’imine
Entrée Réducteur Additif Solvant Temp. (°C)
Temps (h)
Rend.
(%) Produit
1 NaBH4 - MeOH 21 18 - Alcool
2 NaBH4 - TFE 21 18 - Cétone
3 NaBH4 - TFE 70 18 - Alcool
4 LiAlH4 AcOH THF -78 3 - Cétone
5 LiAlH4 AcOH THF 0 3 - Cétone
6 LiAlH4 AcOH THF 0 18 - Cétone
7 LiAlH4 AcOH THF 21 18 - Cétone
8 LiAlH4 AcOH THF 70 18 - Cétone
9 NaBH(OAc)3 AcOH THF 21 24 - Cétone
10 NaBH(OAc)3 AcOH DCE 21 24 51 (CF3)
Cétone Alcool Amine