1 Université de Lille Faculté de Pharmacie de Lille Année universitaire 2018/2019
MEMOIRE
POUR LE DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES DE PHARMACIE
Soutenu publiquement le 27 septembre 2019 Par Mme Elodie MATUSIK
conformément aux dispositions réglementaires en vigueur tient lieu de
THESE EN VUE DU DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
_____________________________
ETUDE BLIPIC : DOSAGES DES BETA-LACTAMINES CHEZ LES PATIENTS TRAITES PAR EPURATION EXTRA-RENALE CONTINUE DANS LES
PNEUMOPATHIES EN REANIMATION
MISE EN PLACE DE L’ETUDE ET PREMIERS RESULTATS
_____________________________
Membres du jury :
Président : Monsieur le Professeur SIMON Nicolas
Pharmacien, Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Faculté de Pharmacie, Université de Lille 2
Centre Hospitalier Universitaire de Lille Directeur de mémoire : Madame le Docteur LEMTIRI Justine
Pharmacien, Praticien Hospitalier Centre Hospitalier de Valenciennes Assesseurs : Monsieur le Docteur MARY Aurélien
Pharmacien, Maître de conférences des Universités – Praticien Hospitalier
Faculté de Pharmacie, Université de Picardie Jules Verne Centre Hospitalier Universitaire d’Amiens
Monsieur le Docteur LAMBIOTTE Fabien Médecin réanimateur, Praticien Hospitalier Centre Hospitalier de Valenciennes
2
Faculté de Pharmacie de Lille
3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX 03.20.96.40.40 - : 03.20.96.43.64
Université de Lille
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Faculté de Pharmacie
Doyen : Bertrand DÉCAUDIN Vice-Doyen et Assesseur à la Recherche : Patricia MELNYK Assesseur aux Relations Internationales : : Philippe CHAVATTE Assesseur à la Vie de la Faculté et aux
Relations avec le Monde Professionnel : Thomas MORGENROTH Assesseur à la Pédagogie : Benjamin BERTIN
Assesseur à la Scolarité : Christophe BOCHU Responsable des Services : Cyrille PORTA
Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers
Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme ALLORGE Delphine Toxicologie
M. BROUSSEAU Thierry Biochimie
M. DÉCAUDIN Bertrand Pharmacie Galénique
M. DEPREUX Patrick ICPAL
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M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique
M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique
3
Liste des Professeurs des Universités
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Mme DEPREZ Rebecca Lab. de Médicaments et Molécules
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Mme MELNYK Patricia Onco et Neurochimie
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Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie
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Mme ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie
Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie
M. SERGHERAERT Eric Législation
Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle
M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle
M. WILLAND Nicolas Lab. de Médicaments et Molécules
Liste des Maîtres de Conférences - Praticiens Hospitaliers
Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme BALDUYCK Malika Biochimie
Mme GARAT Anne Toxicologie
Mme GOFFARD Anne Bactériologie
M. LANNOY Damien Pharmacie Galénique
Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie
4
Liste des Maîtres de Conférences
Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie
M. ANTHERIEU Sébastien Toxicologie
Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie
Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire
Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique
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M BELARBI Karim Pharmacologie
M. BERTHET Jérôme Physique
M. BERTIN Benjamin Immunologie
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M. BOCHU Christophe Physique
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Mme DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques
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Mme DUMONT Julie Biologie cellulaire
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M. EL BAKALI Jamal Onco et Neurochimie
M. FARCE Amaury ICPAL
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Mme FOULON Catherine Chimie Analytique
M. FURMAN Christophe ICPAL
Mme GENAY Stéphanie Pharmacie Galénique
M. GERVOIS Philippe Biochimie
Mme GOOSSENS Laurence ICPAL
Mme GRAVE Béatrice Toxicologie
Mme GROSS Barbara Biochimie
M. HAMONIER Julien Biomathématiques
Mme HAMOUDI Chérifa Mounira Pharmacotechnie industrielle
Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie
Mme HELLEBOID Audrey Physiologie
M. HERMANN Emmanuel Immunologie
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M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle
Mme LALLOYER Fanny Biochimie
M. LEBEGUE Nicolas Onco et Neurochimie
Mme LECOEUR Marie Chimie Analytique
Mme LEHMANN Hélène Législation
Mme LELEU-CHAVAIN Natascha ICPAL
Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique
5
M. MOREAU Pierre Arthur Sciences végétales et fongiques
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Mme NIKASINOVIC Lydia Toxicologie
Mme PINÇON Claire Biomathématiques
M. PIVA Frank Biochimie
Mme PLATEL Anne Toxicologie
M. POURCET Benoît Biochimie
M. RAVAUX Pierre Biomathématiques
Mme RAVEZ Séverine Onco et Neurochimie
Mme RIVIERE Céline Pharmacognosie
Mme ROGER Nadine Immunologie
M. ROUMY Vincent Pharmacognosie
Mme SEBTI Yasmine Biochimie
Mme SINGER Elisabeth Bactériologie
Mme STANDAERT Annie Parasitologie
M. TAGZIRT Madjid Hématologie
M. VILLEMAGNE Baptiste Lab. de Médicaments et Molécules
M. WELTI Stéphane Sciences végétales et fongiques
M. YOUS Saïd Onco et Neurochimie
M. ZITOUNI Djamel Biomathématiques
Professeurs Certifiés
Civ. NOM Prénom Laboratoire
M. HUGES Dominique Anglais
Mlle FAUQUANT Soline Anglais
M. OSTYN Gaël Anglais
Professeur Associé - mi-temps
Civ. NOM Prénom Laboratoire
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Maîtres de Conférences ASSOCIES - mi-temps
Civ. NOM Prénom Laboratoire
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Mme CUCCHI Malgorzata Biomathématiques
M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique
M. GILLOT François Droit et Economie pharmaceutique
M. MASCAUT Daniel Pharmacie Clinique
M. ZANETTI Sébastien Biomathématiques
M. BRICOTEAU Didier Biomathématiques
AHU
Civ. NOM Prénom Laboratoire
Mme DEMARET Julie Immunologie
Mme HENRY Héloïse Biopharmacie
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7
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Nicolas Simon, pour l’honneur que vous me faites en acceptant de juger ce travail et en présidant ce jury de mémoire. Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect. A Monsieur le Docteur Aurélien Mary pour avoir accepté de juger ce travail.
A ma directrice de mémoire Madame le Docteur Justine Lemtiri, pour m’avoir proposé ce sujet de thèse passionnant qui m’a permis de découvrir tout ce que pouvait apporter la pharmacocinétique, pour ces longues heures passées sur le projet BLIPIC, pour ton dynamisme, ta persévérance, ta disponibilité et pour tout ce que tu m’as appris : un grand MERCI ! Je n’aurais pu espérer meilleure directrice de thèse ! A Monsieur le Docteur Fabien Lambiotte, pour m’avoir accueillie au sein de votre service et m’avoir fait découvrir cette discipline si intéressante qu’est la réanimation. Merci de m’avoir permis de construire cette étude, pour vos conseils et votre soutien dans la construction du projet BLIPIC. J’espère que nous construirons encore de beaux projets !
A Hanane Fodil, pour m’avoir aidé à construire cette étude et conseillée dans la complexité administrative de la recherche clinique. Ce n’est qu’un début pour de futures études cliniques ensemble. Promis, la prochaine fois, je choisirai un nom d’étude plus simple !
Aux médecins et aux internes du service de réanimation du Centre Hospitalier de Valenciennes, pour cette année très enrichissante passée à vos côtés, votre sympathie et votre accueil.
Aux Dr Alves, Dr Cattoen, Dr Choquet, Dr Cousein, Dr Diedrich, Dr Drancourt, Dr Ettahar, Dr Ferret, Pr Odou, Dr Saint Léger, Dr Tone, à l’équipe de biostatistiques et à l’Unité de Recherche Clinique qui m’ont aidé à monter ce projet. Un grand merci pour votre disponibilité et vos nombreux conseils ! A toutes les personnes ayant participé à l’étude au sein du Centre Hospitalier de Lille et des Centres Hospitaliers de Lens, Béthune, Boulogne, Compiègne (médecins, pharmaciens, biologistes, IDE, ARC…), en particulier au Dr Hennart pour votre aide et votre disponibilité, au Dr Vinsonneau pour la relecture du protocole, au Dr Brunin pour toutes ces inclusions, au Dr Van Grunderbeeck pour votre enthousiasme dans ce projet, et au Dr Barjon pour cette nouvelle venue parmi nos centres investigateurs. A Mme Claire Pinçon, merci pour votre aide statistique pour l’analyse préliminaire de l’étude BLIPIC. Aux équipes des pharmacies du CHU de Lille, des CH de Dunkerque, de Cambrai, de Valenciennes et du CRPV, merci pour ce que vous m’avez apporté et appris pendant mon internat. Ces 4 années ont été très enrichissantes et m’ont fait le caractère passionnant du métier de pharmacien hospitalier.
A mes co-internes, Agathe, Candice, Eve-Marie, Gaby, Guillaume, Hélène P., Hélène T., Khaoula, Marion R., Mathieu, Samir, Simon et tous les autres : entre l’AIPBL, les soirées entre filles, les rires dans les bureaux, les pique-niques à la citadelle, qu’auraient été ces 4 années sans vous ?
Aux copains de fac, Anne-Lorraine, Charles, Gaby, Juliette, Lina, Manon, Marion et Sandra pour ces belles années passées à la fac, pour nos soirées potins, nos nombreux anniversaires fêtés ensemble, à toutes ces soutenances de thèse jusqu’à celle de la retardataire !
Aux copains de plus loin, pour ces longues années d’amitié malgré la distance : Delphine J. mon amie de toujours, Delphine F. et Morgane, mes ignymontaines musiciennes de cœur !
A ma filleule Claire, j’ai hâte d’assister à ta thèse fillote ! A ma belle-famille, merci de m’avoir accueillie parmi vous.
A Laetitia et à Maïlys, mes super frangines, pour nos rires et nos disputes, pour tous ces moments qui ont permis de tisser nos caractères mais aussi notre complicité.
A mes grands-parents pour votre présence en ce jour si important pour moi, pour votre soutien, pour tout ce que vous m’avez transmis et pour toutes ces belles années d’enfance passées à vos côtés. Merci de m’avoir appris ce que valait le travail. Vous êtes des exemples de courage !
A mes parents, je ne serais pas là sans vous aujourd’hui. Un grand merci pour tout ce que vous avez fait pour moi depuis ma tendre enfance, pour m’avoir soutenu pendant ces 9 longues années, pour m’avoir transmis ces valeurs, pour m’avoir permise de faire ces études et un métier que j’aime.
A Rémy, pour ta patience et ta compréhension, pour m’avoir supporté pendant 1 concours, 4 années d’internat et une thèse d’exercice, pour ton soutien à toute épreuve, pour ce que tu m’apportes chaque jour, et pour toutes les belles années à venir ensemble. Je t’aime !
8
TABLE DES MATIERES
INDEX DES FIGURES ... 11
INDEX DES TABLEAUX ... 11
INDEX DES ANNEXES ... 11
LISTE DES ABREVIATIONS ... 12
INTRODUCTION ... 13
PARTIE I : TRAITEMENT DES PNEUMOPATHIES PAR BETA-LACTAMINES ET PROBLEMATIQUES LIEES A L’EPURATION EXTRA-RENALE CONTINUE EN REANIMATION ... 13
1. Pneumopathies en réanimation ... 13
1.1. Définitions des pneumopathies ... 13
1.2. Epidémiologie et pronostic ... 14
1.3. Physiopathologie des pneumopathies en réanimation ... 15
1.4. Critères diagnostiques ... 15
1.5. Antibiothérapie des pneumopathies en réanimation ... 16
1.5.1. Antibiothérapie probabiliste ... 16
1.5.2. Antibiothérapie documentée et réévaluation ... 17
1.6. Consommation d’antibiotiques en réanimation ... 17
2. Modifications pharmacocinétiques et épuration extra-rénale continue ... 18
2.1. Modifications pharmacocinétiques des patients de réanimation ... 18
2.1.1. Altérations de la pharmacocinétique des bêta-lactamines ... 18
2.1.1.1. Absorption ... 19
2.1.1.2. Distribution ... 19
2.1.1.3. Métabolisation et élimination hépatique ... 19
2.1.1.4. Elimination rénale ... 19
2.1.2. Variabilité des concentrations de bêta-lactamines ... 20
2.2. Modifications pharmacocinétiques induites par l’épuration extra-rénale continue ... 20
2.2.1. Principe de l’épuration extra-rénale continue ... 20
2.2.1.1. Indications et modalités ... 20
2.2.1.2. Membranes utilisées ... 21
2.2.1.3. Anticoagulation régionale au citrate ... 21
2.2.2. Facteurs influençant l’élimination des bêta-lactamines au cours de l’EERC ... 22
2.2.2.1. Facteurs pharmacocinétiques et physicochimiques spécifiques à l’antibiotique influençant son élimination au cours de l’EERC ... 22
2.2.2.2. Facteurs spécifiques au patient influençant l’élimination des antibiotiques au cours de l’EERC ... 23
2.2.2.3. Facteurs spécifiques aux modalités d’EERC influençant l’élimination des antibiotiques .. 23
2.2.3. Adaptations posologiques pharmacocinétiques ... 27
2.2.3.1. Adaptation à la clairance totale de la créatinine ... 28
2.2.3.2. Adaptation à la clairance totale de la créatinine et à la clairance non rénale ... 28
2.2.3.3. Adaptation à la dose normale réduite ... 28
2.2.3.4. Adaptation à la dose anurique ... 28
9
3. Pharmacocinétique/pharmacodynamie des bêta-lactamines ... 29
3.1. Intérêt de l’optimisation PK/PD des bêta-lactamines ... 29
3.2. Cible PK/PD minimale des bêta-lactamines ... 30
3.3. Impact des perfusions prolongées/continues ... 32
3.3.1. Principe ... 32
3.3.2. Recherches bibliographiques et preuves cliniques ... 33
3.4. Neurotoxicité des bêta-lactamines ... 34
3.4.1. Physiopathologie et diagnostic ... 34
3.4.2. Facteurs favorisants et concentrations à risque de neurotoxicité ... 35
PARTIE II : MISE EN PLACE DE L’ETUDE BLIPIC ET PREMIERS RESULTATS ... 36
1. Contexte et rationnel de l’étude ... 36
1.1. Analyse de la littérature ... 36
1.1.1. Sur- et sous dosages de bêta-lactamines rencontrés ... 36
1.1.2. Limites des données de la littérature actuelle ... 37
1.1.2.1. Limites relatives aux populations étudiées ... 37
1.1.2.2. Limites relatives aux modalités de l’épuration extra-rénale... 38
1.1.2.3. Limites relatives aux cibles sériques et aux modèles pharmacocinétiques ... 38
1.1.3. Revue de la littérature ... 38
1.1.4. Recommandations posologiques de la SFAR et du GPR ... 39
1.2. Problématique et enquête de pratiques ... 40
2. Matériel et méthodes ... 41
2.1. Pré-requis : protocolisation des perfusions de bêta-lactamines ... 41
2.2. Pré-requis réglementaires et élaboration du protocole ... 42
2.3. Présentation des centres investigateurs... 42
2.4. Population étudiée ... 42
2.4.1. Critères d’inclusion ... 42
2.4.2. Critères de non inclusion ... 44
2.4.3. Nombre de sujets à inclure et modalités de recrutement ... 44
2.5. Objectifs et critères de jugement ... 44
2.5.1. Objectif principal ... 44
2.5.2. Critère de jugement principal ... 44
2.5.3. Objectifs secondaires exploratoires ... 44
2.5.4. Critères de jugement secondaires exploratoires ... 45
2.6. Organisation de la recherche ... 45
2.6.1. Durée de la recherche ... 45
2.6.2. Information des patients ... 45
2.6.3. Déroulement pratique de la recherche ... 45
2.6.3.1. Prélèvements ... 45
2.6.3.2. Modalités de conservation des prélèvements ... 46
2.6.3.3. Méthodes de dosage ... 46
2.6.3.4. Détermination des CMI ... 46
2.6.3.5. Analyse des concentrations de bêta-lactamines par rapport aux concentrations cibles ... 47
10
2.7.1. Généralités ... 47
2.7.2. Analyse du critère d’analyse principal ... 47
2.7.3. Analyses des critères secondaires de jugement exploratoires ... 47
2.8. Données recueillies ... 48
2.8.1. Nature des données recueillies... 48
2.8.2. Origine des données recueillies ... 48
2.8.3. Traitement et archivage des données ... 48
3. Résultats ... 49
3.1. Analyse descriptive de la population ... 49
3.2. Analyse statistique des résultats ... 49
3.2.1. Objectif primaire ... 50
3.2.2. Objectifs secondaires exploratoires ... 50
4. Discussion ... 52
4.1. Interprétation des résultats ... 52
4.1.1. Objectif principal ... 52
4.1.2. Objectifs secondaires exploratoires ... 53
4.2. Limites de l’étude ... 55
4.2.1. Population ciblée et taille de l’échantillon ... 55
4.2.2. Choix des molécules et des schémas posologiques ... 55
4.2.3. Incompatibilités médicamenteuses en perfusion ... 56
4.2.4. Interprétation selon la CMI et méthodes de détermination des CMI ... 56
4.2.5. Nombre de dosages et moments de prélèvement ... 56
4.2.6. Concentrations cibles choisies ... 56
4.2.7. Concentrations sériques et reflet des concentrations tissulaires ... 58
4.3. Difficultés de mise en place ... 58
4.3.1. Difficultés réglementaires ... 59
4.3.2. Difficultés organisationnelles ... 59
4.3.3. Difficultés liées aux inclusions ... 59
4.4. Perspectives : le Suivi Thérapeutique Pharmacologique ... 60
4.4.1. Etat des lieux du Suivi Thérapeutique Pharmacologique ... 60
4.4.2. Suivi Thérapeutique Pharmacologique conventionnel des bêta-lactamines ... 61
4.4.3. Suivi Thérapeutique Pharmacologique individualisé selon la méthode Bayésienne ... 61
4.5. Rôle du pharmacien clinicien en réanimation ... 63
CONCLUSION ... 65
BIBLIOGRAPHIE ... 66
11 INDEX DES FIGURES
Figure 1: Effets des altérations de la physiopathologie en réanimation sur les concentrations de
médicaments ... 18
Figure 2 : Anticoagulation loco-régionale au citrate ... 21
Figure 3 : CVVH pré/post-dilution ... 24
Figure 4 : CVVHD ... 25
Figure 5 : CVVHDF post-dilution ... 25
Figure 6 : Relations PK/PD des antibiotiques ... 29
Figure 7 : Courbes de bactéricidie de la ticarcilline sur des souches de P. aeruginosa ... 30
Figure 8 : Concentration de prévention des mutations et fenêtre de sélection ... 31
Figure 9 : Evolution des concentrations de bêta-lactamines en fonction du temps selon le mode d’administration par rapport aux CMI de deux pathogènes différents (0,125 mg/l et 8 mg/l) ... 32
Figure 10 : Distribution des ratios Cmin/c.c. de P.aeruginosa à 40, 50 ou 70% T > CMI ... 36
Figure 11 : Pourcentage d’études spécifiant les paramètres pharmacocinétiques requis pour l’analyse pharmacocinétique. ... 37
Figure 12 : Répartition logarithmique des concentrations pour chacune des bêta-lactamines ... 50
Figure 13 : Répartition logarithmique des concentrations de bêta-lactamines entre le premier et le second dosage ... 50
Figure 14 : Survie estimée par la méthode de Kaplan-Meier ... 51
INDEX DES TABLEAUX Tableau 1 : Calcul de la dose journalière de méropénème selon les différentes méthodes pour un patient anurique de 70 kg avec une dose de dialyse de 25 mL/kg/h ... 27
Tableau 2 : Recommandations posologiques de la SFAR et du GPR en cas d'épuration extra-rénale continue ... 39
Tableau 3 : Consommations de bêta-lactamines en 2018 des centres investigateurs ... 42
Tableau 4 : Schémas posologiques de l'étude BLIPIC ... 43
Tableau 5 : Limites de détection et de quantification des bêta-lactamines de l'étude ... 46
Tableau 6 : Caractéristiques des patients de l'étude BLIPIC ... 49
Tableau 7 : Documentation des pneumopathies ... 49
Tableau 8 : Répartition des concentrations des différentes bêta-lactamines en fonction des seuils de CMI ou c.c. ... 50
Tableau 9 : Répartition des concentrations de BL en n fois la CMI ou c.c. pour le premier et le second dosage ... 51
Tableau 10 : Description des paramètres relatifs à l'évolution clinique ... 51
Tableau 11 : Facteurs pronostiques de la mortalité chez les patients dont les dosages ont atteint 5 fois la CMI ou c.c... 52
Tableau 12 : Description des facteurs susceptibles d'influencer les concentrations de bêta-lactamines .. 52
INDEX DES ANNEXES Annexe 1 : Antibiothérapie probabiliste des pneumopathies de réanimation ... 66
Annexe 2 : Score de Naranjo ... 77
Annexe 3 : Etudes pharmacocinétiques du méropénème issues de la littérature chez les patients épurés en continu ... 78
Annexe 4 : Résultats du questionnaire bêta-lactamines et épuration extra-rénale continue ... 79
Annexe 5 : Protocolisation informatique de l’administration des bêta-lactamines ... 80
Annexe 6 : Concentrations cibles de l’étude ... 81
12 LISTE DES ABRÉVIATIONS
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé BL : bêta-lactamine
BLSE : bêta-lactamases à spectre étendu C3G : céphalosporines de 3e génération
c.c. : concentration critique basse CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CLHP : Chromatographie Liquide Haute Performance CMB : Concentration Minimale Bactéricide
CMI : Concentration Minimale Inhibitrice Cmin : concentration résiduelle
CNITILS : Comité technique des infections nosocomiales et des infections liées aux soins CPM : Concentration de Prévention des Mutations
CPP : Comité de Protection des Personnes CVVH : hémofiltration veino-veineuse continue CVVHD : hémodialyse veino-veineuse continue CVVHDF : hémodiafiltration veino-veineuse continue DFG : débit de filtration glomérulaire
ECMO : oxygénation par membrane extra-corporelle ECOFF : EUCAST epidemiological Cut-OFF
EER : épuration extra-rénale
EERC : épuration extra-rénale continue
EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing GABA : acide gamma-aminobutyrique
GPR : Guide Prescription et Rein IC95% : intervalle de confiance à 95% IGS II : score de gravité simplifié II IRA : insuffisance rénale aiguë
KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcomes MOPS : acide 3-morpholino-1-propanesulfonique OR : Odds Ratio
PAVM : pneumopathie acquise sous ventilation mécanique PK/PD : pharmacocinétique/pharmacodynamique
PM : poids moléculaire
PTA : Probability of Target Attainment = probabilité d’atteinte de la cible PK/PD SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
SFAR : Société Française d'Anesthésie et de Réanimation SFM : Société Française de Microbiologie
SFPT : Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique SOFA : Sequencial Organ Failure Assessment
SPILF : Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française SRLF : Société de Réanimation de Langue Française
STP : Suivi Thérapeutique Pharmacologique UF : ultrafiltration = prélèvement patient
13 INTRODUCTION
L’augmentation des résistances bactériennes et la morbi-mortalité élevée en réanimation ont mis en évidence la nécessité d’optimiser les schémas posologiques des antibiotiques. Les pneumopathies représentent l’infection la plus fréquente en soins intensifs et les bêta-lactamines (BL) sont les antibiotiques les plus prescrits dans cette pathologie. L’épuration extra-rénale continue (EERC) est une technique très fréquemment utilisée en réanimation, notamment pour pallier une défaillance rénale. Cependant, les pratiques d’EERC sont hétérogènes, majorant les variations pharmacocinétiques potentielles. Ces dernières se surajoutent à celles déjà présentes chez le patient de réanimation et rendent le comportement pharmacocinétique des antibiotiques difficilement prévisible. De plus, la forte prévalence des résistances dans les services de soins critiques rend nécessaire l’obtention de concentrations sériques élevées de BL.
Une optimisation des modalités d’administration de ces antibiotiques est alors requise afin de maintenir des concentrations efficaces pendant un temps suffisant, de façon à maximiser les chances de succès thérapeutique. Une sous-exposition aux BL expose à un risque d’échec thérapeutique et d’émergence de résistances. Un surdosage engendre quant à lui un risque de toxicité. L’amélioration de l’exposition aux antibiotiques représente donc un enjeu majeur pour la prise en charge de ces patients.
L’étude BLIPIC, essai clinique multicentrique prospectif non interventionnel, s’intéresse donc à l’exposition aux BL des patients atteints de pneumopathies et traités par EERC en réanimation, après optimisation de leurs modalités d’administration.
PARTIE I : TRAITEMENT DES PNEUMOPATHIES PAR BÊTA-LACTAMINES ET PROBLÉMATIQUES LIÉES À L’ÉPURATION EXTRA-RÉNALE CONTINUE EN RÉANIMATION
1. Pneumopathies en réanimation 1.1. Définitions des pneumopathies
Les pneumopathies sont des infections du parenchyme pulmonaire d’évolution aiguë (1). Elles sont fréquentes et potentiellement graves. On distingue deux types de pneumopathies en fonction de leur acquisition (1,2) :
- Les pneumopathies aiguës communautaires sont définies comme des pneumopathies acquises en milieu extra-hospitalier ou survenant dans les 48 premières heures de l’admission hospitalière.
- Les pneumopathies associées aux soins décrivent les infections survenant « au cours ou au décours d’une prise en charge d’un patient, et si elles n’étaient ni présentes, ni en incubation au début de la prise en charge » (3). Il s’agit des pneumopathies survenant au moins 48 heures après une admission dans une structure de soins. Elles comprennent les infections survenant dans les 90 jours suivant un processus de soins ou une hospitalisation d’au moins 48 heures. Elles englobent donc les infections associées à l’environnement ou aux actes de soins. Les pneumopathies associées aux soins sont divisées en deux groupes (3) :
- Les pneumopathies survenant en l’absence de ventilation mécanique.
- Les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM), c’est-à-dire toute pneumopathie survenant chez un malade dont la respiration est assistée par une machine, dans les 48 heures précédant la survenue de l’infection.
14 Les pneumopathies d’inhalation, favorisées par les troubles de déglutition ou de conscience antérieurs à l’admission, sont exclues de cette définition. Les pneumopathies associées aux soins peuvent être précoces en cas de délai de survenue inférieur à 5 jours ou tardives si ce délai est supérieur ou égal à 5 jours.
1.2. Epidémiologie et pronostic
Les pneumopathies représentent 15,63% des infections nosocomiales, derrière les infections urinaires et les infections des sites opératoires (4). Ce sont les infections les plus fréquentes en réanimation, représentant 67,7% des infections observées, avec un délai médian d’apparition de 8 jours (5). Ainsi, 7,41% des patients présents en réanimation présentent une pneumopathie. Ces infections sont associées à l’intubation dans 87,4% des cas. En 2017, le taux moyen d’incidence des PAVM était de 15,46 pour 1000 jours-intubation (17,39 dans les Hauts de France). Le taux d’incidence était de 7,73 pour 1000 jours d’hospitalisation en réanimation. Les patients sous assistance respiratoire ont ainsi 5,8 fois plus de chances de développer une pneumopathie que les patients non intubés/trachéotomisés (4). Ce risque augmente à 7,01 dès 3-4 jours d’intubation et à 22,52 en cas d’intubation supérieure à 10 jours (5). Certains facteurs sont associés au risque de développer une PAVM : durée d’intubation et de réintubation, traumatisme, sexe masculin, score IGS II > 35, transfert d’une autre réanimation ou encore administration antérieure d’un antibiotique intraveineux (5,6).
Le principal germe impliqué dans les pneumopathies aiguës communautaires sensibles aux BL est le pneumocoque, suivi par Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, les entérobactéries et par les streptocoques A en cas de pneumopathie post-grippale (1). Les entérobacteries, Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa sont retrouvés majoritairement dans les pneumopathies associées aux soins, ces dernières représentant la majorité des pneumopathies de réanimation (5). Les PAVM sont polymicrobiennes dans 30% des cas. En cas de PAVM précoce, on constate une plus grande proportion de Staphylococcus aureus méticilline sensibles, de Streptococcus pneumoniae et d’Haemophilus influenzae (7). Les pneumopathies tardives sont associées à une prévalence plus importante des bactéries multi-résistantes.
La réanimation est un milieu amplificateur de résistances en raison de la forte utilisation des antibiotiques notamment à large spectre et de la pression de sélection consécutive (8,9). A cela s’ajoutent une longue durée de séjour, un risque de transmission croisée élevé, des soins lourds, la présence de patients à fort risque d’acquisition de bactéries multi-résistantes qui sont par conséquent colonisés et infectés par des germes résistants. Trouillet et al. ont montré que des facteurs de risques spécifiques pouvaient être associés à un risque d’infection à germe multi-résistant, à savoir la ventilation mécanique ≥ 7 jours (OR 6,0), l’utilisation antérieure d’antibiotique (OR 13,5) ou l’utilisation d’antibiothérapie à large spectre (OR 4,1) (10). Différents facteurs ont été associés au risque de développer une PAVM causée par un bacille non fermentant (6) :
- Administration d’un antibiotique IV au cours des 90 derniers jours (OR 12,3). - ≥ 5 jours d’hospitalisation avant le développement de la PAVM (OR 23,2). - Choc septique au moment de la PAVM (OR 2,01).
- Syndrome de détresse respiratoire aiguë précédant la PAVM (OR 3,1). - Epuration extra-rénale aiguë (OR 2,5).
Les patients présentant des altérations de la conscience ont en revanche moins de risques de développer une pneumopathie à bactérie multi-résistante (OR 0,21).
Les pneumopathies sont des infections graves, associées à une morbi-mortalité élevée. La gravité des pneumopathies dépend de deux éléments : la virulence du
micro-15 organisme et le terrain du patient (âge, comorbidités). Les PAVM sont associées à 20% de mortalité en réanimation, avec une mortalité attribuable variant de 5 à 13% (11,12). Cette dernière est plus importante chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive et quasi nulle chez les patients traumatisés (13). Une bactériémie est associée dans 14,6% des cas. Les pneumopathies engendrent une morbidité élevée, associée à une augmentation de la durée de séjour en réanimation et d’hospitalisation, ainsi que de la durée de ventilation mécanique. Elles sont aussi responsables d’une grande part de la prescription d’antibiotiques et d’un surcoût du séjour hospitalier (2,13).
1.3. Physiopathologie des pneumopathies en réanimation
Les pneumopathies résultent de l’interaction :
- Hôte (âge, comorbidités, immunodépression).
- Bactérie (inoculum, virulence, sensibilité aux antibiotiques, capacité à survivre en dehors du corps humain).
- Environnement (matériel, manuportage, eau, aérosols, milieu de soins).
En réanimation, les sources de bactéries peuvent être exogènes (intubation et ventilation mécanique, aspirations trachéales, fibroscope) ou le plus souvent endogènes (plaque dentaire, résidu gastrique, flore des sinus et de l’oropharynx) (14). Les facteurs de risque de survenue de pneumopathies sont nombreux : décubitus dorsal, prophylaxie antiulcéreuse, ventilation mécanique, changements fréquents des circuits, sédation, pathologies respiratoires, alimentation par sonde, pression de sélection des antibiotiques ou encore pression basse du ballonnet de la sonde d’intubation. Les PAVM résultent de plusieurs mécanismes intriqués (14,15):
- Accumulation des sécrétions oro-pharyngées colonisées au-dessus du ballonnet de la sonde d’intubation dans l’espace subglottique.
- Micro-inhalations de ces sécrétions autour du ballonnet, l’étanchéité n’étant jamais totale même en cas de gonflement correct.
- Formation d’un biofilm à l’intérieur de la sonde, fragmenté lors des aspirations. - Altération de la clairance muco-ciliaire par la sonde d’intubation.
- Immuno-paralysie des patients de réanimation.
1.4. Critères diagnostiques
Le diagnostic de pneumopathie aiguë repose sur un faisceau d’arguments clinico-radiologiques. La CNITILS propose en 2007 une définition (3). Il s’agit d’une association :
- De signes radiologiques :
- ≥ 2 clichés radiologiques avec une image évocatrice de pneumonie. - En l’absence d’antécédent de cardiopathie ou de maladie pulmonaire
sous-jacentes, une seule radiographie ou un seul examen scanographique suffit. - Et au moins un des signes suivants :
- Hyperthermie > 38°C sans autre cause.
- Leucopénie (< 4G/L) ou hyperleucocytose (>12 G/L).
- Et au moins un des signes suivants en association à une documentation microbiologique pour le diagnostic d’une pneumopathie certaine (≥ 2 des signes suivants pour le diagnostic de pneumonie possible ou uniquement clinique) :
- Apparition de sécrétions purulentes ou modifications des caractéristiques. - Toux ou dyspnée ou tachypnée.
- Auscultation évocatrice.
16 Chez les patients hospitalisés, il est fortement recommandé de documenter l’infection, de façon à poser un diagnostic microbiologique avant toute introduction ou modification de l’antibiothérapie (1,3,7). Le prélèvement respiratoire peut être protégé ou non. Les cultures peuvent être quantitatives ou qualitatives. Les seuils de significativité varient selon les prélèvements respiratoires de 103 UFC/ml (brosse de Wimberley, prélèvement
distal protégé) à 107 UFC/ml (examen cytobactériologique des crachats).
1.5. Antibiothérapie des pneumopathies en réanimation 1.5.1. Antibiothérapie probabiliste
L’antibiothérapie des pneumopathies en réanimation repose tout d’abord sur la mise en place d’une antibiothérapie probabiliste dans les quatre heures suivant le diagnostic (16). En cas de choc septique, l’antibiothérapie doit être administrée dans l’heure (8,17). Le choix de cette dernière dépend :
- Des facteurs de risque spécifiques propres aux patients.
- De l’écologie locale et des données épidémiologies des pneumopathies. - D’une colonisation éventuelle du patient à une bactérie multi-résistante.
- De l’examen direct du prélèvement pulmonaire : sous réserve d’un prélèvement de qualité, en présence de signes de gravité, une antibiothérapie adaptée est débutée en fonction de l’examen direct positif (8). En revanche, en l’absence de signe de gravité, si l’examen direct est négatif, il ne faut probablement pas débuter d’antibiothérapie probabiliste.
Les facteurs de risque d’infection à une bactérie résistante doivent être pris en compte en cas de suspicion de pneumopathie sur un terrain fragile (immunodépression), de présence de signes de gravité hémodynamique (choc) ou respiratoire (syndrome de détresse respiratoire aiguë) (7). Le traitement probabiliste des pneumopathies est un pari microbiologique. Le prescripteur est confronté à un risque double :
- Le risque d’introduire une antibiothérapie ne couvrant pas le germe concerné, avec une incidence inévitable sur la mortalité en cas d’antibiothérapie inadaptée ou retardée (16–18).
- Le risque de traiter à tort induisant des surcoûts, des effets indésirables et l’émergence de résistances.
En réanimation, les recommandations de traitement probabiliste diffèrent en fonction du type de pneumopathie (Annexe 1) :
S’il s’agit d’une pneumopathie communautaire, l’antibiothérapie probabiliste doit comporter une BL type céphalosporine 3e génération (C3G) (céfotaxime ou ceftriaxone)
afin de couvrir le pneumocoque, qui doit en effet être systématiquement et prioritairement pris en compte en raison de la gravité potentielle de cette infection et de sa fréquence (1). Elle doit aussi associer un macrolide ou une fluoroquinolone anti-pneumococcique (lévofloxacine) pour couvrir les bactéries intracellulaires : légionelle et germes atypiques. Les macrolides ont l’avantage de présenter un effet immunomodulateur. Parmi eux, la spiramycine est celui qui présente le moins d’interactions médicamenteuses. En présence de facteurs de risque de P. aeruginosa, le choix se porte sur une BL anti-pyocyanique type pipéracilline/tazobactam, céfépime, méropénème, ou imipénem-cilastatine. Elle est associée à un aminoside (amikacine ou tobramycine) pendant au maximum 5 jours et à un antibiotique actif sur les bactéries intracellulaires.
Concernant les PAVM des sujets immunocompétents (7), il est recommandé de traiter en probabiliste par monothérapie en dehors de la présence de facteurs de risque de
17 bactéries multi-résistantes, de bacilles à Gram négatif non fermentants ou de facteurs de risque de mortalité (choc, défaillance d’organes).
En cas de PAVM précoce < 5 jours, le choix de l’antibiothérapie probabiliste doit se porter sur une BL inactive contre P. aeruginosa. En cas d’allergie aux BL, la lévofloxacine est utilisée. En cas de choc septique, un aminoside ou une fluoroquinolone sont associés, en privilégiant les aminosides pour des raisons écologiques et iatrogènes, y compris chez le patient insuffisant rénal (8).
En cas de PAVM tardive ≥ 5 jours ou de facteurs de risque de bacille à Gram négatif non fermentant, une BL active contre P. aeruginosa est recommandée. En cas de portage de BLSE, les carbapénèmes peuvent être utilisés. Un aminoside est associé (de préférence l’amikacine en raison de son activité plus importante sur les bacilles à Gram négatif non-fermentants) ou de la ciprofloxacine. En cas d’allergie aux BL, une association aztréonam-clindamycine est utilisée. En cas de facteurs de risque de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) (prévalence locale élevée ou colonisation récente du patient à SARM, dialyse chronique ou lésion cutanée chronique), de la vancomycine ou du linézolide sont également adjoints, avec une préférence pour ce dernier (8). Les pneumopathies associées aux soins hors PAVM sont soumises à des recommandations de traitement équivalentes. Elles sont cependant surdiagnostiquées, sous-étudiées et fréquemment sujettes à une surconsommation d’antibiotiques. En cas de pneumopathie d’inhalation, une antibiothérapie couvrant les bactéries anaérobies, type amoxicilline/acide clavulanique ou un nitro-imidazolé, peut-être envisagée (19). L’antibioprophylaxie en cas d’inhalation est cependant débattue (20).
1.5.2. Antibiothérapie documentée et réévaluation
Le traitement est ensuite réévalué à 48-72 heures en fonction de la documentation : - Désescalade vers des molécules actives avec un spectre le plus étroit possible,
les moins onéreuses, celle-ci étant associée à une mortalité moindre (21).
- Choix d’une monothérapie adaptée, y compris en cas de bacilles non fermentants, en fonction des CMI de l’antibiogramme.
- Arrêt de l’antibiothérapie en l’absence de confirmation du diagnostic.
- En cas de pneumopathie communautaire avec antigénurie positive à pneumocoque à 48 heures, arrêt du macrolide ou de la fluoroquinolone et, si l’antibiogramme le permet, relai par amoxicilline.
- En cas de positivité de l’antigène légionnelle, arrêt de la BL co-prescrite. - Arrêt des antibiotiques anti-SARM en cas de négativité des prélèvements. - Arrêt de la C3G en cas de documentation à SARM.
- Introduction d’une pénicilline M en cas de S. aureus sensible à la méticilline. La durée de l’antibiothérapie est de 7 jours, y compris en cas de bacille à Gram négatif non fermentant. Elle peut cependant être prolongée dans certaines situations : immunodépression (mucoviscidose, neutropénie…), fort inoculum (empyème, pneumonie nécrosante ou abcédée). Quelques études rapportent cependant le recours possible à des durées plus courtes de traitement (22). Dans le cadre des pneumonies documentées à bacilles à Gram négatif multirésistants mais sensibles uniquement à la colimycine et/ou aux aminosides, ces derniers ont montré la supériorité d’efficacité d’une administration par voie nébulisée. Les associations doivent être limitées à 2-5 jours.
1.6. Consommation d’antibiotiques en réanimation
La France est le 8e pays européen le plus consommateur d’antibiotiques. En 2016, on
18 réanimation, contre 371 sur l’ensemble des services hospitaliers, montrant bien que les services de réanimation sont les premiers utilisateurs, devant même les services de maladies infectieuses et d’hématologie (23). La prévalence des patients traités par antibiotiques y était de 50,25% sur l’ensemble du séjour (4). Les BL représentaient 62% des prescriptions, les pneumopathies représentant une grande part des indications (23). Différents facteurs conduisent à une forte utilisation des antibiotiques (24) :
- Les complications infectieuses fréquentes dues à la sévérité des patients, à l’immunodépression, et à la rupture des barrières naturelles.
- L’incertitude du diagnostic, l’indisponibilité des spécialistes en infectiologie dans certains centres et le manque de connaissances de certains praticiens.
- Les recommandations d’initiation précoce des antibiotiques.
- Mais surtout, la crainte du prescripteur de manquer de traiter une infection potentiellement mortelle.
La politique du bon usage des antibiotiques s’est considérablement développée en France depuis les années 2000. Trois plans antibiotiques se sont succédés de 2001 à 2016. Ils comportaient de nombreuses mesures pour préserver l’efficacité des antibiotiques : mise en place des référents en antibiothérapie, encadrement des prescriptions et l’aide à la prescription, mise en place d’évaluations des utilisations des antibiotiques ainsi que des actions de formation et de promotion de la recherche… (25)
2. Modifications pharmacocinétiques et épuration extra-rénale continue 2.1. Modifications pharmacocinétiques des patients de réanimation
2.1.1. Altérations de la pharmacocinétique des bêta-lactamines
Les patients de réanimation sont soumis à de nombreux facteurs pouvant altérer la pharmacocinétique des BL (Figure 1) (26), aussi bien intrinsèques (inflammation, hypoalbuminémie, augmentation des volumes de distribution, insuffisances d’organes, hypoperfusion tissulaire) qu’extrinsèques (épuration extra-rénale (EER), interactions médicamenteuses) (27,28). Ceux-ci modifient les paramètres pharmacocinétiques, qui évoluent quotidiennement avec l’évolution du processus infectieux (28,29). Les paramètres pharmacocinétiques relevés chez les individus sains ne peuvent ainsi pas être utilisés pour prédire les concentrations chez les patients de réanimation, notamment à la phase initiale de l’infection (30), ces dernières étant imprévisibles et soumises à de grandes variations inter et intra-individuelles (31). La connaissance de ces modifications, impliquant l’ensemble des étapes de pharmacocinétique, est cependant primordiale pour individualiser les schémas posologiques et pour optimiser la probabilité d’atteinte de cibles de PK/PD ou Probability of Target Attainment (PTA) (28,30,32).
19 2.1.1.1. Absorption
Les troubles de la vidange gastrique et les troubles du transit à type de diarrhées ou de constipation, favorisés par certains médicaments (opiacés, érythromycine…), de même que la diminution de la circulation splanchnique sont très fréquents (27). Ces différents facteurs conduisent à une diminution de la biodisponibilité orale des antibiotiques.
2.1.1.2. Distribution
La distribution est affectée par l’état inflammatoire du patient, engendrant une dysfonction endothéliale, une augmentation de la perméabilité capillaire et une extravasation vers le secteur interstitiel, créant un troisième secteur (32,33). D’autres phénomènes contribuent à la majoration des volumes de distribution (remplissage vasculaire affectant le secteur vasculaire et le secteur interstitiel, drains post-chirurgicaux, circuits extracorporels comme l’ECMO ou l’EER, ou encore certaines pathologies : épanchements pleuraux, cirrhose avec ascite…) (33–37). Les volumes de distribution peuvent aussi être différents selon le type de pathologie sous-jacente. Il a ainsi été retrouvé des volumes de distribution supérieurs chez les patients traumatisés par rapport aux patients septiques (38). Pour une même posologie de ceftazidime, des volumes de distribution entre 15 et 60,9 L ont été observés (30,39,40). Ce phénomène est à l’origine d’une diminution des concentrations d’antibiotiques, aussi bien sériques que tissulaires. L’hypoalbuminémie est également très fréquemment présente en réanimation (41). Elle est engendrée par l’inflammation et l’augmentation de la perméabilité capillaire, par la diminution de sa synthèse hépatique, par l’état souvent dénutri des patients et favorisée par l’hémodilution induite par le remplissage vasculaire. Elle a pour conséquence une augmentation de la fraction libre des antibiotiques hydrophiles et liés aux protéines plasmatiques. La proportion d’antibiotique diffusible dans les tissus et éliminable par voie rénale et hépatique est alors augmentée, comme cela été montré avec la ceftriaxone (+32% de volume de distribution et +99% de clairance totale) (42). Les altérations de la perfusion tissulaire et notamment de la microcirculation dues aux états de chocs, aux vasoconstricteurs et au remplissage vasculaire, sont à l’origine de retard de diffusion et de variations de concentration dans le tissu infecté (29,43). La diffusion des C3G dans le parenchyme pulmonaire semble de plus très variable. Le céfépime pénètre quasi-totalement grâce à sa forme zwitterion, mais la diffusion du ceftazidime est limitée à 20% (44,45). Ceci peut être majoré par la ventilation mécanique, qui entraine une diminution du débit cardiaque par augmentation de la pression intrathoracique (27,34).
2.1.1.3. Métabolisation et élimination hépatique
Les insuffisances d’organes peuvent toucher en particulier le foie. L’insuffisance hépatique a alors une incidence sur la métabolisation et l’élimination de certains médicaments, en particulier sur ceux à fort coefficient d’extraction hépatique (28).
2.1.1.4. Elimination rénale
Les patients de réanimation peuvent présenter une augmentation de la clairance rénale, notamment à la phase initiale d’un choc septique ou chez les patients traumatisés. Ceci est favorisé par l’état inflammatoire et par l’augmentation des débits cardiaque et rénal, qui, associés au remplissage vasculaire et à des substances inotropes positives, entrainent une hyperfiltration glomérulaire et une augmentation de la clairance des antibiotiques (29,46). La demi-vie de l’antibiotique est alors diminuée, de même que sa concentration et le temps pendant lequel celle-ci est au-dessus de la CMI (29,30). L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est une défaillance d’organe fréquente. Elle touche 32,9% des patients de réanimation en France, dont 19,2% nécessitent le recours à une EER (47). Elle est définie selon les critères KDIGO (48). Chez les patients atteints de
20 sepsis, le recours à l’EER varie de 3 à 36% selon les équipes, avec une mortalité de variant de 36,2% à 3 mois en cas de suppléance rénale (49). Cette baisse prolongée et significative du débit de filtration glomérulaire est le plus souvent due à une hypovolémie ou à un sepsis, et est associée à un surrisque de mortalité (47). La clairance des BL, dont l’élimination est rénale, peut être en effet très diminuée, conduisant à leur accumulation et à un risque de toxicité nécessitant une surveillance accrue (29). L’EER, en particulier continue, se présente comme un facteur de variabilité supplémentaire pour la cinétique des médicaments hydrophiles, notamment concernant la clairance extra-corporelle (50).
2.1.2. Variabilité des concentrations de bêta-lactamines
Différentes phases pharmacocinétiques sont rencontrées lors d’une infection sévère : en phase initiale, au cours d’un sepsis par exemple, le débit cardiaque et la perméabilité capillaire augmentent, les liaisons protéiques s’altèrent conduisant à une augmentation de la clairance et du volume de distribution des BL, induisant de faibles concentrations sériques et au site de l’infection (51). Secondairement, les dysfonctions d’organe, notamment rénale, conduisent à des concentrations sériques élevées.
L’étude multicentrique DALI a ainsi mis en évidence la variabilité pharmacocinétique des BL chez les patients de réanimation, reflétant l’hétérogénéicité de cette population (52). Ainsi, sur les 8 BL étudiées, en prenant cependant en compte le fait que les doses et les modalités d’administration n’étaient pas fixées, les concentrations à un temps donné pouvaient varier entre les patients d’un facteur 1 à plus de 100, pouvant être à l’origine d’une grande variabilité de réponse clinique. Dans cette étude, seuls 60,4% et 35% des patients avaient une concentration résiduelle libre de BL respectivement supérieure à 1 fois et 4 fois la CMI du germe documenté ou la concentration critique basse (c.c.) du germé suspecté (valeur fixée par l’EUCAST permettant de catégoriser une souche selon un caractère sensible ou intermédiaire). Le facteur de risque de sous-dosage le plus significatif était l’administration intermittente, suivi d’une clairance rénale augmentée et d’une chirurgie récente (53). De nombreuses études ont rapporté des sous-dosages notamment pendant la phase initiale de l’infection, mais aussi de façon moins fréquente des surdosages avec un risque de neurotoxicité (52,54–58). Les objectifs PK/PD sont en effet difficiles à satisfaire en raison du caractère temps-dépendant des BL. De même, la variabilité des concentrations de BL a déjà été bien rapportée en EERC (31,54,59).
2.2. Modifications pharmacocinétiques induites par l’épuration extra-rénale continue
2.2.1. Principe de l’épuration extra-rénale continue
2.2.1.1. Indications et modalités
L’EERC consiste à mettre en place une circulation extra-corporelle afin de suppléer une défaillance rénale, permettant l’épuration sanguine des toxines via le transport des solutés au travers d’une membrane semi-perméable. Quelques situations nécessitent l’instauration d’une EER en urgence : l’acidose métabolique sévère, les complications urémiques, le syndrome de lyse tumorale, l’hyperkaliémie sévère et l’œdème pulmonaire réfractaire au traitement médical (48,60). Cette technique permet de rétablir l’homéostasie métabolique, d’éliminer les déchets azotés, de faciliter la récupération rénale et de corriger une surcharge hydrosodée. L’élimination des cytokines pro-inflammatoires a également été évoquée mais son intérêt n’a pas été démontré. Les techniques d’épuration en continu versus les techniques d’épuration intermittente ; diffusives (gradient de concentration) versus convectives (gradient de pression), peuvent être utilisées indifféremment. Le choix de la méthode, n’ayant pas d’impact sur la survie, dépend de sa disponibilité et de l’expérience de l’équipe (60). L’EERC est néanmoins
21 souvent préférée chez les patients instables hémodynamiquement ou cérébraux lésés en raison d’une potentielle meilleure tolérance et d’un meilleur contrôle de la balance hydrosodée. De plus, elle semblerait favoriser une meilleure récupération rénale (61,62). L’hémodialyse intermittente nécessite quant à elle une connaissance poussée de la technique afin d’obtenir une bonne tolérance, et est à l’origine d’un effet rebond des solutés du milieu tissulaire vers le secteur sanguin à la fin de la séance.
2.2.1.2. Membranes utilisées
Les membranes utilisées sont constituées de fibres capillaires creuses semi-perméables. Lors de la traversée du sang, elles laissent passer l’eau, les petites et quelques moyennes molécules pour donner le dialysat ou l’ultrafiltrat, qui est recueilli autour des fibres. Elles retiennent les cellules sanguines et les molécules dont le diamètre est supérieur à celui des pores (2-3 nm) comme l’albumine et donc les molécules liées aux protéines plasmatiques. Les membranes à haut flux, les plus utilisées et recommandées en cas d’hémofiltration, épurent en général jusqu’à 30 à 40 kDa (créatinine, urée, IL-6, TNF-α moléculaire, micronutriments, catécholamines, BL, aminosides…) (60).
2.2.1.3. Anticoagulation régionale au citrate Le colmatage et la coagulation du
filtre diminuent la perméabilité hydraulique de la membrane et sont sources de périodes sans épuration. En effet, le sang passant dans le circuit extra-corporel active la coagulation, avec en parallèle un état procoagulant lié à l’inflammation et à l’hyperviscosité. Les thromboses du filtre engendrent une perte en volume sanguin et en facteurs de coagulation, augmentant les besoins transfusionnels (63). C’est
pourquoi il est recommandé, sauf contre-indication, d’employer une anticoagulation régionale au citrate (60). L’anticoagulation régionale au citrate a la particularité d’anticoaguler régionalement le filtre et non le patient (Figure 2). Le calcium intervient dans plusieurs étapes de la cascade de la coagulation. Le citrate, administré en amont du filtre, se chélate aux ions divalents dont le calcium libre ionisé. Ce dernier ne peut alors plus intervenir et la coagulation est inhibée au niveau de la membrane. Du calcium est ensuite injecté en aval du filtre afin de rétablir une calcémie normale pour le patient. Les complexes citrate-calcium sont métabolisés via le cycle de Krebs par le foie, le rein et les muscles en bicarbonates. Les dialysats sans calcium sont préconisés afin de limiter la dose de citrate nécessaire. Bien que toutes les techniques d’EERC soient utilisables avec ce type d’anticoagulation, la dialyse est particulièrement pertinente puisque, grâce à l’utilisation de débits sanguins plus faibles qu’en hémofiltration, moins de citrate est nécessaire et métabolisé par le patient. L’anticoagulation régionale au citrate présente de nombreux avantages par rapport à l’anticoagulation par héparine : allongement de la durée des filtres permettant une meilleure stabilité pharmacodynamique des molécules administrées, limitation des hémorragies, de l’activation de la coagulation, des besoins transfusionnels et des thrombopénies induites par l’héparine (64,65).
22
2.2.2. Facteurs influençant l’élimination des bêta-lactamines au cours de l’EERC
De nombreux facteurs conditionnent l’élimination des BL, dépendant à la fois de l’antibiotique, du patient et de la technique d’EERC (66–71).
2.2.2.1. Facteurs pharmacocinétiques et physicochimiques spécifiques à l’antibiotique influençant son élimination au cours de l’EERC
Le volume de distribution
Le volume de distribution est le volume fictif dans lequel le médicament se distribue de façon homogène entre le plasma et les tissus. Si le volume de distribution est important et le principe actif fortement distribué dans les tissus, l’élimination induite par l’EER ne touche qu’une petite fraction de sa quantité totale et la concentration d’antibiotique est peu modifiée. Afin d’être éliminé, le principe actif doit en effet diffuser des compartiments tissulaires vers le secteur vasculaire selon un gradient de concentration. C’est le facteur le plus déterminant de l’élimination par EERC, suivi par la fraction libre et enfin par le poids moléculaire. Le volume de distribution est généralement faible pour les BL, celles-ci ne diffusant que dans le secteur extracellulaire et ne passant pas les membranes biologiques. Ce volume est cependant souvent augmenté en réanimation et soumis à une variation inter et intra-individuelle, et directement majoré par le volume extracorporel du circuit d’épuration (26).
La liaison aux protéines plasmatiques
Seules les molécules non liées aux protéines plasmatiques sont dialysables. La fraction libre étant élevée pour les BL, leur élimination est importante. On considère en revanche que, pour les molécules dont la fraction liée est supérieure à 80%, l’épuration n’est pas significative. La ceftriaxone et les pénicillines M, qui présentent une forte liaison aux protéines plasmatiques a contrario des autres BL, sont donc peu épurées par l’EERC. La fraction libre retrouvée dans les monographies est issue d’études réalisées chez des volontaires sains, et ne peut être totalement applicable en réanimation. En effet, l’hypoalbuminémie, le pH, la compétition avec d’autres substances sur les sites de liaison aux protéines plasmatiques comme en cas d’hyperbilirubinémie, d’hyperurémie… peuvent déplacer la liaison aux protéines plasmatiques, aboutissant à une clairance par EERC supérieure chez les patients critiques. Il est donc difficile de déterminer la fraction libre réelle sans dosage, même si la fraction libre théorique chez le sujet sain reste souvent utilisée dans les équations pour estimer la fraction de médicament éliminée. Le poids moléculaire
Le poids moléculaire conditionne l’élimination des solutés en EERC. Néanmoins, en cas de poids moléculaire inférieur à 500 Da ce qui est le cas de la plupart des antibiotiques dont les BL, ce paramètre n’est pas limitant et ces éléments sont également épurés quelle que soit la technique de dialyse. En revanche, en cas de poids moléculaire moyen entre 500 et 30 000 Da comme pour les glycopeptides, le poids moléculaire limite la diffusion, et ces molécules sont d’avantage éliminées par les méthodes convectives.
La charge ionique
La charge ionique influence la diffusion transmembranaire selon l’équilibre de Gibbs-Donan. Les molécules cationiques comme les aminosides sont retenues dans le sang par les charges anioniques de l’albumine. A l’inverse, les céphalosporines chargées négativement sont chassées du compartiment sanguin. Le coefficient de transport
23 transmembranaire observé diffère donc de celui prédit, et celui des céphalosporines comme la ceftazidime (0,90) est plus important que celui attendu (0,83) (72).
Le caractère hydrophile ou lipophile
Le caractère hydrophile ou lipophile détermine la distribution tissulaire de l’antibiotique. Les BL, hydrophiles, ont un faible volume de distribution, diffusent dans le secteur extracellulaire, et sont essentiellement éliminées par voie rénale. Leur élimination est largement modifiée en cas de variation d’eau intracorporelle ou d’insuffisance rénale. Le coefficient de partage/de saturation
Le coefficient de partage Km (ultrafiltration) ou de saturation Sd (diffusion) correspond au ratio de la concentration de l’antibiotique dans le dialysat (Cd) ou l’ultrafiltrat (Cu) sur celle dans le plasma (Cp). Celui de la créatinine, en concentrations égales dans l’ultrafiltrat et dans le sang, est de 1. Plus il est proche de 1, plus la molécule diffuse librement. Pour les petites molécules telles que les BL, il n’est pas influencé par le poids moléculaire. Bien qu’une corrélation ait été retrouvée entre ces coefficients et la fraction libre dans certaines études in vitro (72–74), des données discordances in vivo ont cependant été observées (75–77). Plusieurs hypothèses ont été émises devant les coefficients observés des BL souvent supérieurs à ceux prédits (78) : altération de la liaison aux protéines plasmatiques liées aux modifications pharmacocinétiques du patient de réanimation ou due au passage membranaire, interaction des molécules avec la membrane en raison de leur charge ionique… Les diminutions du coefficient ont été moins étudiées. Une des raisons avancées serait l’adsorption des molécules sur le circuit et le colmatage du filtre. Ce coefficient est légèrement différent en fonction du montage en pré ou post-dilution et du débit d’effluent (79,80). Des différences selon le type de membrane ont été observées de façon inconstante, mais semblent peu significatives avec les membranes modernes actuelles (80–82). Le coefficient de saturation ou de partage est calculé par :
Km ou Sd = (2 x Cu ou Cd) / (Cp afférent + Cp efférent) ≈ (Cu ou Cd) / Cp
2.2.2.2. Facteurs spécifiques au patient influençant l’élimination des antibiotiques au cours de l’EERC
Peu d’études ont exploré l’impact des modifications liées au patient de réanimation traité par EERC. Une clairance rénale résiduelle peut également intervenir dans l’élimination du médicament, comme cela a été décrit avec le méropénème (83) et la pipéracilline (84). La fraction de clairance extra-corporelle est déterminée par le rapport entre la clairance de l’EER et la somme des clairances, cette dernière correspondant à la clairance totale. Elle est considérée comme significative dès qu’elle est supérieure à 25% (68,71,85).
2.2.2.3. Facteurs spécifiques aux modalités d’EERC influençant l’élimination des antibiotiques
Selon la technique d’épuration utilisée (diffusion ou convection), les règles physico-chimiques s’appliquant et les échanges sont différents : les petites molécules sont éliminées par diffusion (jusqu’à environ 500 Da), tandis que la convection permet d’éliminer les petites et moyennes molécules jusqu’à en moyenne 30 kDa. Même si les cliniciens partent souvent du principe que les clairances sont semblables quelle que soit la technique utilisée et sont similaires à celle d’un rein normal, les données de la littérature montrent cependant que les techniques d’EERC peuvent influencer l’élimination des médicaments et que les clairances sont différentes de celles d’un rein normal (86).
