Contexte et rationnel de l’étude

1.1.1. Sur- et sous dosages de bêta-lactamines rencontrés

De nombreux sous-dosages étant rencontrés, on comprend facilement pourquoi les patients peuvent tirer un bénéfice de doses élevées, non adaptées à la fonction rénale, notamment pendant les 24-48 premières heures de traitement (31). Delattre et al. ont mis en évidence, grâce à des simulations in silico, que les cibles PK/PD n’étaient pas atteintes avec la première dose en perfusion intermittente de BL (140). L’IRA peut ainsi se présenter comme un facteur protecteur des sous-dosages en limitant la sous-exposition, et en augmentant les PTA (29,56). D’autres auteurs appellent quant à eux à la vigilance en cas d’adaptation posologique à l’EERC (202,203). Seyler et al. ont en effet démontré l’inadéquation des posologies recommandées de BL antipyocyaniques en perfusions intermittentes en EERC en cas de germes avec des CMI élevées (204). A noter cependant que seule la fraction totale de la BL était dosée, et que les techniques d’EERC n’étaient pas harmonisées. Ces sous-dosages conduisent certains auteurs à préconiser l’utilisation de posologies équivalentes à celles du sujet normorénal, au moins pendant la phase initiale de l’infection (66,106,205–207). L’EERC permet de limiter les sous- dosages en cas d’utilisation de posologies standards. Dans l’étude d’Hites, seulement 5,9% des patients ont ainsi des concentrations résiduelles de BL inférieures à 4 fois la c.c. de P.aeruginosa (54). L’EERC apparait néanmoins comme un facteur de risque de surdosage, avec des concentrations supérieures à 8 fois la c.c. de P. aeruginosa chez 44% des patients, similairement au 53% rapportés par Beumier (Figure 10) (205). En prenant en compte les CMI documentées ou les c.c. des germes suspectés, en utilisant des posologies standards avec pour certaines BL, des perfusions continues, Roberts et al. retrouve quant à lui 19,4% de sous-dosage et 30,6% de surdosage chez les patients traités par EERC, contre respectivement 50,4% et 23,7% dans la population totale étudiée (208).

37

1.1.2. Limites des données de la littérature actuelle

De nombreuses incertitudes existent quant aux posologies à utiliser chez les patients traités par EERC, associée à une variabilité pharmacocinétique et aux potentiels sur et sous-dosages. L’adaptation posologique peut être guidée par les données cliniques et pharmacocinétiques de la littérature. Cependant, les données de la littérature concernent surtout l’hémodialyse intermittente où les pratiques sont plutôt homogènes. Elles ne sont pas extrapolables à l’EERC où les pratiques sont à l’inverse très hétérogènes (86,96). Par ailleurs, les recommandations pour les dépôts de demande d’AMM ne spécifient pas la nécessité de réaliser des études de

pharmacocinétique chez les patients épurés en continu, d’où la quasi-non réalisation d’études avec ce type de suppléance rénale avant mise sur le marché (209). Parmi les molécules de l’étude, seule la monographie de la ceftazidime recommande des posologies en cas de CVVH. Li et Vaara ont ainsi montré que le manque de données dans la littérature pour interpréter les études et en tirer des recommandations posologiques (87,107). Seule une des études analysées comportait l’ensemble de données requises pour l’analyse pharmacocinétique (Figure 11) (107).

1.1.2.1. Limites relatives aux populations étudiées

Les quelques études réalisées en EERC ne concernent le plus souvent que de petites cohortes de patients, non représentatives de la population. La prise en compte des posologies de ces études n’est ainsi pas forcément meilleure que celles des méthodes calculées (70,105,107). Les populations peuvent être très hétérogènes avec des motifs d’admission allant du traumatisme au choc cardiogénique, rendant l’extrapolation au sepsis ou aux pneumopathies difficile (105). En effet, la physiopathologie peut être tout à fait différente. Par exemple, bien que le choc septique et le choc cardiogénique soient tous deux des chocs, le choc septique est causé par une vasodilatation périphérique et une inflammation systémique aboutissant à une augmentation du volume de distribution. Le choc cardiogénique consiste quant à lui en une vasoconstriction périphérique, avec des conséquences pharmacocinétiques différentes en termes de volumes de distribution (105). Les paramètres pharmacocinétiques retrouvés peuvent être très différents en fonction du type de population. On retrouve ainsi une clairance de méropénème différente entre les patients septiques et traumatiques, avec un volume de distribution respectivement de 15,7 L et 69,5 L (38). Les patients septiques peuvent aussi différer substantiellement des patients avec un choc septique, en raison de la fuite capillaire et du remplissage vasculaire important. De plus, les scores de sévérité ne sont pas toujours rapportés. Or, il a été montré que le score APACHE II est corrélé au volume de distribution des antibiotiques hydrophiles comme les aminosides (210). La fonction rénale résiduelle, la clairance non rénale, une éventuelle insuffisance hépatique ou obésité ne sont également pas toujours prises en considération (31,211). Ces éléments suggèrent qu’une posologie universelle en cas d’EER ne peut s’appliquer à tous les patients de réanimation (202). Devant cette hétérogénéité, une individualisation des doses est donc nécessaire (66,202,209,211,212).

Figure 11 : Pourcentage d’études spécifiant les paramètres pharmacocinétiques requis pour l’analyse pharmacocinétique.

38 1.1.2.2. Limites relatives aux modalités de l’épuration extra-rénale

Bien qu’un flux d’effluent de 20-25 ml/kg/h soit recommandé, la plupart des réanimateurs prescrivent des doses d’épuration de l’ordre de 35 ml/kg/h, conduisant à une clairance plus importante des BL (62). De plus, les paramètres pharmacocinétiques relevés ne sont interprétables que dans les conditions de réalisation de l’étude, en tenant compte des interruptions d’épuration : même technique de dialyse, même montage et même dose de dialyse. De nombreuses informations sont souvent manquantes, entre autres :

- La méthodologie de calcul de la dose d’épuration, son éventuelle correction au poids, avec parfois, une variabilité de la dose au sein d’une même étude (67). - Le coefficient de partage ou de saturation (mentionné dans 78% des cas) (107). - L’anticoagulation utilisée : l’anticoagulation au citrate limite désormais la

coagulation des filtres qui pouvait séquestrer les BL.

- Le rapport entre le débit d’ultrafiltrat et le débit de dialysat en CVVHDF.

- L’hématocrite, utile en cas de prédilution en CVVH pour calculer le flux plasmatique (rapportée dans seulement 6% des études) (107).

L’importance de tous ces paramètres peut être illustrée par deux études réalisées chez des sujets comparables traités par méropénème (âge, poids, sévérité de l’infection) (213,214). Ces études étaient réalisées avec des débits d’ultrafiltrats différents (2,75 L/h versus 1,5-1,8 L/h) et deux types de membrane (polysulfone versus polyacrylonitrile) conduisant à deux coefficients de partage assez éloignés (1,09 ± 0,1 versus 0,63 ± 0,25). Les clairances rapportées (8,6 L/h versus 4,57 L/h) aboutissaient à des recommandations posologiques très différentes : 1 g/8h versus 500 mg/12h. Le manque de standardisation de l’EERC est en partie à l’origine de ces divergences. Afin d’évaluer l’impact des différentes membranes et modalités d’épuration, des études in vitro sont nécessaires.

1.1.2.3. Limites relatives aux cibles sériques et aux modèles pharmacocinétiques Les recommandations posologiques émises en EERC dépendent aussi des concentrations sériques visées. En effet, en l’absence de consensus sur les cibles PK/PD, les études de la littérature sont très hétérogènes, avec une mention des concentrations sériques cibles en termes de multiples de CMI dans seulement 7% des cas, alors que 73% de ces travaux émettent des recommandations posologiques (105– 107). De plus, les cibles thérapeutiques dépendent du site infectieux et de la sensibilité du germe impliqué (211). La plupart des études prennent en compte la concentration totale en antibiotiques et non la fraction libre active. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques, souvent modifié chez les patients critiques, n’est mentionné que dans 27% (107), tandis que le volume de distribution et la clairance totale sont relevés dans respectivement 79 et 81% des cas. Les modèles pharmacocinétiques utilisés peuvent être différents : mono ou pluri-compartimentaux. Certains auteurs vont jusqu’à préconiser de ne pas diminuer les posologies en cas d’EERC (202,206,215,216). Des posologies de 1 à 6 g/j de méropénème sont ainsi recommandées dans la littérature (217).

Les données pharmacocinétiques ne peuvent être interprétées que dans des conditions proches de l’étude en question, et n’apportent le plus souvent qu’un ordre de grandeur de l’impact de l’EERC. La balance bénéfice/risque est souvent difficile à établir entre un risque d’inefficacité thérapeutique en cas de sous-dosage et de toxicité en cas de surdosage (202). Quelle que soit la méthode utilisée, elles ne prennent pas en compte la variabilité intra/inter-individuelle et aucune n’a actuellement été validée (67).

1.1.3. Revue de la littérature

39 réalisée sur Pubmed et Science direct, afin de mettre en évidence la diversité des résultats retrouvés (Annexe 3). Les termes recherchés étaient « continuous h(a)emodialfiltration ». « continuous h(a)emofiltration », « continuous h(a)emodialysis », « continuous renal replacement therapy », « beta-lactam »,« meropenem », « antibiotic » et « antimicrobial ». Les articles écrits en anglais et en français entre 1998 et 2019 ont été analysés. Cette revue de la littérature met en évidence les importantes variations des paramètres pharmacocinétiques en fonction des posologies et des modalités d’administration, de la population de patients, des paramètres et des techniques d’EER. Lors de l’analyse de la littérature existante, quelques particularités concernant certaines molécules ont été relevées. Alors que les BL sont généralement de petites molécules avec un faible volume de distribution et une faible liaison aux protéines plasmatiques, la ceftriaxone et les pénicillines M présentent quant à elles une forte liaison protéique qui limite leur EER (217). La part d’élimination hépatique de la ceftriaxone contribue également à ce phénomène. Bien que le tazobactam ait une cinétique similaire chez le sujet sain, il en est autrement chez le sujet traité par EERC où sa clairance est plus faible. Afin d’éviter une accumulation de tazobactam, certains auteurs suggérent d’alterner l’administration de pipéracilline seule et de l’association pipéracilline/tazobactam une fois passées les 24 premières heures d’antibiothérapie, propos cependant pondérés face à la faible toxicité du tazobactam (84,217,218). De plus, l’accumulation semble inconstamment retrouvée (217,219). La cilastatine, associée à l’imipénem de manière à inhiber sa dégradation par la déhydropeptidase rénale, suit également une cinétique différente de la BL en cas d’insuffisance rénale, pouvant conduire à une accumulation en raison de sa clairance non rénale amoindrie, risque majoré en cas d’insuffisance hépatique. A chaque fois que cela est possible, l’utilisation d’autres carbapénèmes semble à privilégier (217,220). La monographie de l’imipénem précise de plus qu’il ne peut être utilisé en hémodialyse que si le bénéfice dépasse le risque de convulsions.

1.1.4. Recommandations posologiques de la SFAR et du GPR

Dans sa conférence d’actualisation de 2017, la SFAR suggère quelques adaptations posologiques (34). Le site GPR, outil de référence pour l’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale, propose également des posologies pour la CVVHD (221). On observe cependant des différences entre ces recommandations (Tableau 2). Celles-ci sont basées sur des études comportant des limites, qui ne prennent pas en compte la variabilité inter et intra-individuelle, ce qui limite leur applicabilité à la pratique courante. Ruiz et al. rapportent également la grande disparité des recommandations à ce sujet et le caractère inadéquat d’autres référentiels d’adaptation posologique (203).

Tableau 2 : Recommandations posologiques de la SFAR et du GPR en cas d'épuration extra-rénale continue

DCI SFAR GPR

Amoxicilline ND (non documenté) ND mais adaptation posologique nécessaire si DFG < 30 mL/min.

Amoxicilline / acide

clavulanique ND ND mais adaptation posologique nécessaire, exprimée en mg d’amoxicilline. Pipéracilline /

tazobactam 4/0,5g/6-8h en perfusion continue

2/025-3/0,375g/6h. Une administration prolongée sur 4 heures semble supérieure, en termes d'efficacité et de survie, à une administration en bolus y compris avec une

dose journalière inférieure. La pipéracilline peut également être administrée en continu grâce à sa bonne stabilité.

Céfotaxime ND 1-2 g / 12h

Ceftriaxone Pas d’adaptation posologique car forte liaison aux protéines plasmatiques

ND. En cas d’insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la ceftriaxone est significativement augmentée. En cas d’adaptation posologique, il existe cependant un

risque d’inefficacité. Une bonne tolérance a été rapportées chez les patients hémodialysés suite à l’administration de 2g/12h de ceftriaxone. En cas d’infection sévère sans alternative thérapeutique, une administration à pleine dose peut être

envisagée, en surveillant étroitement l’apparition d’une neurotoxicité.

Ceftazidime Dose de charge de 2g sur 30 _{min puis 3g/24h en continu Continu : ND mais adaptation posologique nécessaire.} Discontinu : 2g/12h Céfépime 2g/24h en raison du risque de neurotoxicité sauf si CMI > 8

mg/L : 4g/24h

2g/12 heures et jusqu'à 2g/8h avec surveillance étroite des signes de neurotoxicité. Chez le patient hémodialysé, dans tous les cas, une dose de charge d’1g sera

administrée.

Méropénème 1g/12h en bolus 1 g/12h

40

1.2. Problématique et enquête de pratiques

Devant les incertitudes concernant les posologies chez les sujets traités par EERC en lien avec un sentiment de neurotoxicité plus fréquente que chez le patient non épuré, le service de réanimation du Centre Hospitalier de Valenciennes a souhaité mettre en place l’étude BLIPIC, portant sur des dosages de BL chez des patients atteints de pneumopathies traités par CVVHD au citrate. De plus, peu de données étaient disponibles pour cette technique. L’utilisation récente du citrate, limitant la coagulation des membranes et allongeant leur durée de vie, soulevait également de nombreux questionnements concernant la séquestration moindre des antibiotiques.

Dans ce contexte, un questionnaire électronique de 22 questions portant sur les pratiques d’adaptation posologique des BL chez le patient traité par EERC a été rédigé par l’interne de pharmacie, et validé par un réanimateur et un pharmacien. Il a été envoyé à 1423 réanimateurs et anesthésistes-réanimateurs français (Annexe 4).

154 réponses furent recueillies entre juillet et août 2019 (taux de réponse 10,8 %). Les répondeurs avaient en moyenne 11,8 ans d’expérience en réanimation et travaillaient majoritairement dans des CHU (49,4%). L’EERC était plus utilisée (70,8%) que l’EER intermittente. La CVVH (51,0%) était la méthode la plus employée, suivie de la CVVHD (35,3%). Le citrate était préféré comme anticoagulation par 63,6% des répondeurs. 10,1% des praticiens prescrivaient des doses de dialyse sans ajustement au poids du patient. Parmi ceux qui l’ajustaient au poids, la dose de dialyse médiane était de 30 mL/kg/h. Le poids pris en compte était le poids total dans 73,6% des cas. Concernant l’antibiothérapie par BL, 56,6% des répondeurs n’adaptaient pas les posologies pendant l’EERC, 17,9% d’entre eux ne les adaptaient qu’après 24h d’EERC, 9,7% les adaptaient après 48h d’EERC, 13,1% réalisaient une dose de charge avant d’adapter les posologies à l’EERC et 2,8% utilisaient d’emblée des posologies réduites. Plusieurs outils d’adaptation posologique étaient le plus souvent utilisés, les principaux étant le GPR (73,7%), les dosages de BL (61,3%) et les données issues d’études cliniques de la littérature (33,6%). 66,3% des répondeurs utilisant le GPR n’utilisaient pas la CVVHD comme principale technique d’EERC, bien que cette méthode soit la seule prise en compte par ce référentiel. Lorsqu’ils étaient réalisés, la cible minimale la plus souvent choisie était 100% T > 4 CMI (55,1%). En l’absence de documentation, les c.c. des germes les plus probables étaient généralement utilisées pour l’interprétation des dosages de BL (68,8%). 85,4% des réanimateurs n’adaptaient pas les posologies de BL selon le débit d’effluent. 41,6% des praticiens faisaient parfois appel à un autre spécialiste pour l’adaptation posologique en EERC : infectiologue (68,8%), microbiologiste (25,0%), pharmacien (20,3%), néphrologue (12,5%) et toxicologue (10,9%). 88,3% des répondeurs utilisaient des perfusions prolongées ou continues, principalement pour la pipéracilline-tazobactam, la ceftazidime, le céfotaxime et le céfépime. Les praticiens qui utilisaient des dosages avaient plus souvent recours aux perfusions prolongées et continues (94,0% versus 83,0%, p = 0,0194 ; IC95% [0,0225-0,1975]) et faisaient plus souvent appel à d’autres spécialistes (74% versus 44%, p = 0,0004 ; IC95% [0,1516- 0,4384]). Trois vignettes cliniques décrivant un patient de 70 kg traité pour une pneumopathie infectieuse par EERC (25 mL/kg/h) montraient des réponses très variées concernant les adaptations posologiques de céfotaxime, de pipéracilline-tazobactam et de méropénème. Les protocoles d’adaptation posologique en cas d’EERC étaient absents chez 79,9% des répondeurs. Le sentiment d’une neurotoxicité plus fréquente en cas d’EERC n’était partagé que par 34,4% des praticiens.

Le questionnaire met en évidence la diversité et le manque d’harmonisation des techniques d’EERC. Bien que les praticiens utilisent désormais majoritairement

41 l’anticoagulation au citrate limitant les phénomènes de coagulation des filtres à l’origine d’une diminution de la filtration, les doses de dialyse prescrites sont majoritairement supérieures à celles recommandées. Quelques méconnaissances semblent encore exister concernant la nécessité de ne pas adapter les posologies de BL en phase initiale de traitement. Les dosages des BL semblent de plus en plus pratiqués en EERC, suivant ainsi les recommandations. Les mécanismes d’élimination des antibiotiques par EERC semblent mal compris, puisque la majorité des praticiens n’adaptent pas les doses selon la dose de dialyse ou le débit d’effluent. Le fait que 56,6% des praticiens mentionnent utiliser des posologies normorénales de BL pendant toute l’EERC alors que 56,3% d’entre eux spécifient utiliser les dosages plasmatiques illustrent que les dosages sériques sont bien souvent utilisés uniquement pour rechercher une étiologie à une neurotoxicité mais que l’accessibilité à la technique de dosage et le long délai de retour des résultats en cas de sous-traitance ne permettent pas de réaliser en pratique de STP. La diversité des cibles sériques des concentrations de BL souligne les incertitudes existant dans la littérature, même si la plupart des praticiens ont bien conscience qu'une cible de l’ordre de plusieurs multiples de la c.c. pendant 100% du temps est nécessaire. Malgré les recommandations, les ECOFFs sont rarement pris en compte (8,6%), peut- être en raison de la difficulté d’accéder à ces informations. La majorité des praticiens utilisent des outils préconisant des posologies sans individualisation possible, et les adaptations posologiques plus fines avec des logiciels pharmacocinétiques restent rares. Les perfusions prolongées et continues sont encore majoritairement utilisées pour uniquement quelques BL, soulignant la nécessité d’une protocolisation et d’une approche pluridisciplinaire pour garantir les stabilités des perfusions. Le fait que les praticiens utilisant les dosages sériques de BL fassent plus souvent appel à d’autres spécialistes et utilisent plus les perfusions prolongées/continues montre bien que le STP s’intègre dans une approche globale et complexe d’optimisation PK/PD. Les perceptions différentes vis- à-vis de la neurotoxicité chez les patients traités par EERC sont probablement en rapport avec la diversité des posologies utilisées, illustrées dans les vignettes cliniques. Malgré le faible taux de réponse, ce questionnaire met ainsi en évidence, par la diversité des réponses recueillies, les incertitudes concernant les adaptations posologiques à utiliser en EERC et le manque d’harmonisation des concentrations cibles en cas de STP. Il s’agit, à notre connaissance, de la première étude reflétant les pratiques d’adaptation posologique des BL chez les patients traités par EERC.