PARTIE II : MISE EN PLACE DE L’ETUDE BLIPIC ET PREMIERS RESULTATS
3. Résultats
Les inclusions ont démarré le 22/02/2019, et continueront de manière à inclure au minimum 65 patients. Les résultats présentés ici sont issus de l’analyse du 01/09/2019.
3.1. Analyse descriptive de la population
14 patients ont été inclus du 22/02/19 au 09/08/19. Un patient a été inclus à tort en raison d’une dose de dialyse incorrecte. Ses données n’ont donc pas été retenues. Deux patients ont été sortis prématurément de l’étude en raison de leur décès avant réalisation des prélèvements. Les caractéristiques des patients sont décrites dans le Tableau 6. Tableau 6 : Caractéristiques des patients de l'étude BLIPIC
Nombre de patients
Centre d’inclusion Valenciennes Boulogne-sur-Mer 10 3
Sexe Hommes 0,79
Age (ans) Médiane [Q1 ; Q3] 66 [59 ; 71]
Poids (kg) Médiane [Q1 ; Q3] 96 [85 ; 106]
Type de pneumopathie
Communautaire 3 (23%)
Associée aux soins précoce 3 (23%)
Associée aux soins tardive 7 (54%)
D’inhalation 1 (8%)
PAVM 7 (54%)
Dose de dialyse (ml/kg/h) Médiane [Q1 ; Q3] 23,8 [23,1 ; 26,3]
Déplétion (=UF, en mL/h) Médiane [Q1 ; Q3] 119,2 [93,7 ; 156,1]
Etat de choc pendant l’étude 11 (85%)
Au sein du centre promoteur, 10 patients potentiellement incluables n’ont été inclus pour plusieurs raisons : dose de dialyse (3), schéma posologique (1), membrane (2) ou moniteur d’EER incorrects (1), oubli d’inclusion (4) et opposition à l’inclusion (1). Deux patients n’ont bénéficié que d’un seul dosage. Les motifs d’entrée étaient très variés, et seuls 3 patients étaient entrés pour une pneumopathie. Les doses de dialyse prenaient en compte le poids total, sauf pour un patient, où le poids de forme a été retenu. Quatre patients avaient un poids d’inclusion > 100 kg et étaient tous traités par méropénème. La dose maximale de 6 g/j était respectée, correspondant à la posologie appropriée pour le poids ajusté. L’antibiothérapie par BL était probabiliste dans 92% des cas, et était toujours associée à d’autres antibiotiques. 46% des pneumopathies ont été documentées a posteriori, surtout des bacilles à Gram négatif (Tableau 7). Un patient présentait une pneumopathie plurimicrobienne et un autre présentait un germe résistant à la BL.
Tableau 7 : Documentation des pneumopathies
Patient Bactérie(s) CMI vis-à-vis de la BL (mg/L)
1DJ003 Staphyloccoccus aureus sensible à la méticilline Klebsiella aerogenes 0,06 ≤ 4
1DJ004 Serratia marcesens 0,5
1LA006 Acinetobacter baumanii > 8 : résistant
1XC010 Enterobacter cloacae 0,5
4DG002 Proteus mirabilis ≤ 4
4AR003 Escherichia coli ≤ 1
3.2. Analyse statistique des résultats
En l’absence de documentation ou en cas de germe sensible sans précision de CMI, les c.c. retenues étaient respectivement celle du germe suspecté et du germe documenté. En cas de prélèvement plurimicrobien, la CMI la plus haute a été considérée. En cas de résistance, l’interprétation en termes de CMI ou c.c. du germe suspecté n’a pas été faite.
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3.2.1. Objectif primaire
Cette analyse intermédiaire montre que 100% des patients ont atteint des concentrations sanguines supérieures à 5 fois la CMI ou la c.c du germe suspecté aux 2 jours de mesure (Figure 12 et Tableau 8).
3.2.2. Objectifs secondaires exploratoires
La répartition des concentrations à l’état d’équilibre pour l’ensemble et pour chacune des BL est représentée dans les figures 12 et 13 et dans les tableaux 8 et 9.
Figure 12 : Répartition logarithmique des concentrations pour chacune des bêta-lactamines Tableau 8 : Répartition des concentrations des différentes bêta-lactamines en fonction des seuils de CMI ou c.c.
Toutes BL Pipéracilline Céfépime Méropénème
Nombre de patients 11 2 3 6 Nombre de dosages 20 4 5 11 Médiane (mg/L) [Q1 ; Q3] / [63,9 ; 124,1] 92,1 [67,4 ; 77,0] 70,8 [17,9 ; 25,7] 19,8 Médiane (n x CMI ou c.c.) [Q1 ; Q3] [10 ; 28] 13 [16 ; 31] 23 [10 ; 89] 62 [10 ; 20] 18 Dosages ≥ 5 CMI ou c.c. 18/18 (100%) 4/4 (100%) 5/5 (100%) 9/9 (100%) Dosages ≥ 1 CMI ou c.c. 18/18 (100%) 4/4 (100%) 5/5 (100%) 9/9 (100%) Dosages ≥ 10 CMI ou c.c. 13/18 (72%) 4/4 (100%) 3/5 (60%) 6/9 (67%) Dosages ≥ 5 c.c. P. aeruginosa 18/20 (90%) 2/4 (50%) 5/5 (100%) 11/11 (100%) Dosages ≥ 10 c.c. P. aeruginosa 6/20 (30%) 0/4 (0%) 1/5 (20%) 5/11 (45%)
Les concentrations (mg/L) variaient d’un facteur 1 à 1,4 pour le céfépime et 1 à 2,5 pour la pipéracilline et le méropénème. 72% des dosages étaient supérieurs à 10 fois la CMI ou c.c. En prenant en compte les c.c. de P.aeruginosa, les 3 BL dosées étant utilisées pour couvrir ce germe, 30% des dosages étaient surdosés et 6% étaient sous-dosés.
51 Tableau 9 : Répartition des concentrations de BL en n fois la CMI ou c.c. pour le premier et le second dosage
Toutes BL confondues Dosages à partir de H24 Dosages à partir de H48
Nombre de dosages 9 9
Médiane [Q1 : Q3] 14 [13 ; 58] 13 [10 ; 36]
Dosages ≥ 1 et 5 CMI ou c.c. 9/9 (100%) 9/9 (100%)
Dosages ≥ 10 CMI ou c.c. 7/9 (78%) 6/9 (67%)
Une neurotoxicité a été rapportée chez 4/11 patients (36%) : 1 sous pipéracilline- tazobactam et 3 sous méropénème. Le score de Naranjo qualifiait la neurotoxicité de possible pour 3 patients et probable pour un patient. Les symptômes décrits étaient les suivants : retard de réveil à la levée des sédations (n = 1), altération de la conscience et de la vigilance (n = 2), agitation ou désorientation (n = 1). Deux électroencéphalogrammes ont été réalisés dont un était compatible avec une encéphalopathie toxique. Les deux dosages réalisés au moment de la neurotoxicité montraient des concentrations résiduelles de méropénème de 16,5 et 29,2 mg/L.
Les concentrations moyennes du premier et du second dosage ont été comparées par un test non paramétrique de Wilcoxon pour séries appariées (cas particulier du test de Friedman), la distribution de la différence des concentrations n’ayant pas une distribution gaussienne. Il n’a été possible de conclure à une différence des moyennes (p = 0,58). Les paramètres relatifs à l’évolution clinique de la pneumopathie en fonction de la concentration de BL sont présentés dans le tableau 10. Parmi les patients chez qui des prélèvements ont été réalisés, seuls 55% ont survécu à la sortie de réanimation malgré des concentrations supérieures à 5 fois la CMI ou c.c., 55% à J28 et 33% à J90. Deux décès étaient imputables à la pneumopathie.
Tableau 10 : Description des paramètres relatifs à l'évolution clinique
n = 11 Evolution clinique à la sortie de réanimation
Guérison 3 (27%)
Amélioration 3 (27%)
Echec 5 (45%)
Survie à J28 6 (55%)
Décès imputables à l’évolution de la pneumopathie 2 (40%)
Nombre de jours passés hors réanimation à J28 Médiane [Q1 ; Q3] 0 [0 ; 4,5]
Nombre de jours passés hors vasopresseurs à J28 Médiane [Q1 ; Q3] 17,0 [0 ; 26,5]
Nombre de jours passés hors ventilation hors réanimation à J28 Médiane [Q1 ; Q3] 0 [0 ; 8,5]
n = 6
Survie à J90 2 (33%)
Délai de normalisation des leucocytes Médiane [Q1 ; Q3] 8,0 [5,0 ; 17,8]
La fonction de survie a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier (Figure 14).
Figure 14 : Survie estimée par la méthode de Kaplan-Meier Jours
52 Tous les dosages étant supérieurs à 5 fois la CMI et le test du Log-rank permettant de comparer les survies pour les dosages ayant atteint l’objectif par rapport à ceux ne l’ayant pas atteint n’a pas été réalisé. La survie à 7 jours a été estimée à 73%, IC95% [37%; 90%].
La recherche de facteurs pronostiques de mortalité a été effectuée avec des modèles de Cox univariés, avec vérification de l’hypothèse de log-linéarité si la variable était continue, et vérification de l’hypothèse des risques proportionnels dans tous les cas, rapportés dans le tableau 11. Aucun modèle multivarié n’a été construit en raison du faible nombre d’événements. Le risque de première espèce a été fixé à 5% bilatéral.
Tableau 11 : Facteurs pronostiques de la mortalité chez les patients dont les dosages ont atteint 5 fois la CMI ou c.c.
Risque relatif IC95% p-value
Age (par année) 1,172 [1,007 ; 1,364] 0,04
Sexe masculin Non estimable (pas de décès chez les deux femmes)
Score IGS II à l’entrée 1,028 [0,977 ; 1,083] 0,29
Score IGS II à l’initiation de l’antibiothérapie 1,028 [0,979 ; 1,079] 0,26
Un lien a été retrouvé entre la survie et l’âge, le risque de décès augmentant d’environ 17% par année supplémentaire. Un lien avec le score IGS2 n’a pas été mis en évidence. Différents facteurs susceptibles d’influencer les concentrations de BL ont été observés et sont décrits dans le tableau 12. Tous les patients présentaient une hypoalbuminémie. Tableau 12 : Description des facteurs susceptibles d'influencer les concentrations de bêta-lactamines
Tous les patients
Score IGS II à l’entrée Médiane [Q1 ; Q3], n = 13 51,5 [37,8 ; 70,8]
Score IGS II à l’initiation de la BL Médiane [Q1 ; Q3], n = 13 64,5 [44,3 ; 71,5]
Score IGS II max Médiane [Q1 ; Q3], n = 13 70 [53,3 ; 77,3]
Poids total (kg) Médiane [Q1 ; Q3], n = 13 95,5 [85 ; 105,75]
Poids de forme (kg) Médiane [Q1 ; Q3], n = 11 82 [77 ; 97]
Albuminémie (g/L) Médiane [Q1 ; Q3], n = 11 24 [22,5 ; 27,8]
Balance hydrique entre H0 et H72 (mL)*
*possible biais de recueil Médiane [Q1 ; Q3], n = 11 -147 [-680 ; 1015]
Clairance à la créatinine résiduelle en cas de diurèse conservée entre H0 et le 2e dosage
(mL/min) Médiane [Q1 ; Q3], n = 5 5,9 [5,5 ; 6,6]
Insuffisance hépatique n = 13 0 (0%)
Catécholamines n = 13 12 (92%)
Présence d’œdèmes n = 13 12 (92%)
Prescription de BL avant introduction de l’EERC n = 13 6 (46%)