Toute sollicitation mécanique de la masse musculaire, perturbe l’homéostasie cellulaire. L’hypertrophie musculaire est l’une des principales conséquences des nombreuses adaptations tissulaires initiées par la contraction musculaire. Cette croissance musculaire est le reflet direct d’une augmentation de la synthèse protéique par les cellules, dépendante de 2 étapes majeures, la transcription et la traduction des Acides RiboNucléiques messagers (ARNm).
Chez l’adulte, la croissance musculaire induite par une surcharge mécanique est principalement régulée par une augmentation du contenu protéique des cellules existantes. Il est maintenant bien reconnu que la nature des contractions, ainsi que la durée de l’effort réalisé, n’active pas les mêmes voies de transcription (Figure 10). Cette spécificité d’activation des voies de transcription des ARNm permet au muscle de s’adapter spécifiquement au stress auquel il est soumis. Lors d’un protocole d’entrainement en force, les fibres de type II s’hypertrophient car la surface de section d’un muscle conditionne sa capacité à produire de la force [124], alors que les fibres I développent plutôt des aspects qualitatifs à l’issue d’un entrainement en endurance. En effet, les contractions de haute intensité favorisent le développement des fibres glycolytiques en augmentant la transcription des protéines impliquées dans les filières anaérobies et dans l’hypertrophie des fibres II, alors que les efforts d’endurance augmentent l’expression de gènes en lien avec le métabolisme oxydatif [125].
Lors d’un effort de haute intensité, une diminution de la PO2 intramusculaire augmente
la stabilisation de l’Hypoxia Inducible Factor 1HIF-1, et le relargage massif du calcium intramusculaire qui active la calmoduline (voir Figure 10). La stabilisation de HIF-1 est à l'origine d’une inhibition de la phosphorylation oxydative [126] parallèlement à une
augmentation d’enzymes clefs de la glycolyse dont la phosphofructokinase, et la lactate déshydrogénase [127]. La calmoduline active la calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) et de la voie des Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) qui inhibent la myogénine (MyoG) et le Myocite enhanced factor (Mef) (voir Figure 10). MyoG et Mef sont 2 protéines impliquées dans le développement des capacités oxydatives [128, 129]. Inversement CaMKII et les MAPK augmentent l’activité du complexe sine oculis homeobox 1/eyes absent 1 (Six/Eya), impliqué dans la réorientation du muscle vers un profil glycolytique [130].
L’adaptation aux efforts d’endurance est principalement médiée par le métabolisme et le statut énergétique cellulaire [131]. En effet le statut énergétique de la cellule, reflété par le rapport de la concentration cytosolique en Adénosine Mono-Phosphate (AMP) sur l’Adénosine Tri-Phosphate (ATP), joue un rôle majeur dans la plasticité musculaire. Ainsi, une forte consommation en ATP ou une perturbation de son turn-over est à l’origine d’une augmentation du rapport AMP/ATP, conséquence d’une activation de l’AMPkinase (AMPK). Dans un premier temps l’AMPK inhibe les fonctions cellulaires énergivores de la cellule tel que la synthèse protéique et lipidique [132]. Lorsque l’homéostasie énergétique est rétablie l’augmentation de la protéine PGC1 connue pour ses effets pro-oxydatifs [133], par l’AMPk participe activement au développement du métabolisme aérobie [134, 135]. L’AMPk est donc un senseur cellulaire du statut énergétique [136]. L’activation de PPAR par la présence d’acides gras libres [137] augmente également les capacités oxydatives musculaires sans perturbation de la typologie [138]. En présence d’une concentration modérée en ions calcium, la calmoduline favorise l’activité de la calcineurine [139] dont l’action augmente les capacités oxydatives du muscle par l’intermédiaire de Mef et du Nuclear Factor of Activated T-cells (NFAT) [140].
Figure 10 : Représentation schématique de l’état des connaissances actuelles de l’influence de la nature des contractions sur les voies de signalisations impliquées dans le couplage excitation-transcription [125]. AMP: Adenosine monophosphate; AMPK : AMP-activated kinase; CaMK : Ca2+/calmodulin- dependent protein kinase; cPKC: conventional protein kinase C; ERK: extracellular signal-regulated kinase; [Ca2+]: free intracellular calcium concentration; HPH: HIF-1α prolyl hydroxsylases; HDAC: histone deacetylase; PO2i: intracellular oxygen pressure; MAPK: mitogen-activated kinase; MEF2:
myocyte enhancer factor 2; MyoD: myogenic differentiation factor; nPKC: novel protein kinase C; NFAT : nuclear factor of activated T-cells; PPAR : peroxisome proliferator-activated receptor; PGC-1α: PPARγ coactivator-1α ; HIF-1α : hypoxia inducible factor 1α; PKD1:protein kinase D1; SIK1: salt inducible kinase 1; Six1/Eya1: sine oculis homeobox 1/eyes absent 1.
La traduction des ARNm en protéines est également sujette à de nombreuses régulations favorisant ou non la synthèse protéique. Au cours de ce processus la voie Akt/mTOR est la charnière centrale de transduction du signal anabolique [141]. Akt/mTOR est principalement activé par la phosphorylation de la protéine Phosphoinositide 3-kinase (PI3K), activée par l’insuline ou l’Insuline Growth Factor 1 (IGF-1) (Figure 11B). PI3K initie de multiples processus anaboliques tels que la prolifération, la croissance, la différenciation et la survie cellulaire [142]. Pour cela, PI3K phosphoryle la protéine kinase Akt (également connu sous l’appellation PKB) qui participe, d’une part à l’activation du facteur eukaryotic initiation Factor 2B (eIF2B) [143] et d’autre part, à l’activation de la mammalian Target Of Rapamycin (mTORC1) par l’intermédiaire d’une phosphorylation de la Tuberous Sclerosis Complex 1 et 2 (TSC1-2) [144]. La phosphorylation de mTORC1 active à son tour la protéine S6 Kinase-1 (S6K1) parallèlement à une inhibition de 4E-BP1 (Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1). Ces 2 facteurs de transcriptions, situés à l’extrémité terminale de l’axe Akt/mTOR, régulent le niveau d’expression des gènes puisque S6K1 augmente la traduction des ARNm [145], alors que 4E-BP1 la réprime [146].
Figure 11 : représentation schématique de la voie des MAPK (A), de la voie Akt/mTOR (B), ainsi que de leurs principales interactions (d’après Mendoza et al, 2011 [147]). (--- : activation de la protéosynthèse ; --- : inhibition de la protéosynthèse). 4E-BP: Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein; AKT: AKT ou protein kinase B; ERK: extracellular signal-regulated kinase; GAP: GTPase-activating protein; GDP: Guanosine diphosphate; GF: Growth Factor; Grb2: Growth factor receptor-bound protein 2; GTP: Guanosine triphosphate; IRS: Insulin receptor substrate; MEK: MAPK/ERK kinase; mTOR: mammalian target of rapamycin; PDK1: Phosphoinositide-dependent kinase 1; PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase; PIP3: phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphate; PKC: Protein kinase C; PTEN: Phosphatase and TENsin homolog; RHEB: Ras homolog enriched in brain gene; RSK: Ribosomal s6 kinase: S6K: ribosomal protein S6K; SOS: Son of sevenless; TSC: tuberous sclerosis complex.
Parallèlement à cette voie d’activation, mTORC1 est également activé par la voie des MAPK par l’intermédiaire de la protéine Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK) (Figure 11A). La levée de l’inhibition de mTORC1 par TSC2 [148], ainsi que son activation directe par l’activité des MAPK permettent une transduction du signal anabolique indépendante d’Akt. La disponibilité en acide aminé intracellulaire [149], et la transduction des contraintes mécaniques induites par les contractions musculaires [150], sont d’autres mécanismes
également impliqués dans la régulation de mTORC1.
L’activité traductionnelle cellulaire peut aussi être régulée par l’AMPk. Durant le toute la période de déséquilibre de l’homéostasie énergétique, la stabilisation de l’AMPk inhibe les processus anaboliques au profit des processus cataboliques [151]. Pour cela, elle déphosphoryle TSC1-2, le principal inhibiteur de mTORC1 [152]. Une fois l’homéostasie énergétique retrouvée, une série d’adaptations tissulaires anaboliques sont initiées par l’AMPk [153].