l’oxydation in situ d’alcoolsl’oxydation in situ d’alcools
B. Utilisation de trichlororuthénium hydraté
Dans les conditions précédemment optimisées, l’utilisation du complexe RuCl3.xH2O
comme précurseur de ruthénium pour la réaction du 1-phényléthanol 124 avec le tri(isopropoxy)vinylsilane 128 permet d’isoler les produits d’hydroarylation 129 et 130 avec un rendement de 98% après 20h de réaction (Schéma D-57).
OH + Si(Oi-Pr)3 RuCl3.xH2O 4% HCO2Na 30% P(4-CF3C6H4)315% dioxane/acétone 1:1 (1M), 100°C, 20h 3 éq O O Si(Oi-Pr)3 Si(Oi-Pr)3 (i-PrO)3Si + 98% mono/di = 63/37
Schéma D-57 : Oxydation/hydroarylation en utilisant le complexe RuCl3.xH2O comme précurseur
Au vu de ce résultat, ces conditions semblent bien adaptées à cette réaction tandem et sont mêmes meilleures que celles utilisant le précurseur de ruthénium(II). Nous n’avons donc pas cherché à aller plus loin dans les optimisations.
Ces conditions se sont par la suite montrées très générales et compatibles avec une large gamme de substrats diversement substitués (Tableau D-5).330 Le cyclohexyl(phényl)méthanol est ainsi oxydé et alkylé avec un rendement de 82% (entrée 1). Lorsque le noyau aromatique est substitué par un groupe méthyle en position ortho, les produits d’oxydation/hydroarylation ont pu être isolés avec des rendements respectifs de 88 et 85% pour les arylméthanols fonctionnalisés par une chaîne méthyle ou n-butyle (entrées 2-3). Dans ce dernier cas, le rendement est même supérieur à celui qui avait été obtenu à partir de l’acétophénone correspondante (67%, entrée 10, Tableau B-12, p.97). La présence de substituants électroattracteurs (entrées 4-5) ou électrodonneurs (entrée 6) en para de l’aromatique conduisent aux produits correspondants avec des rendements similaires. Les produits de dialkylation sont obtenus très majoritairement ici, du fait de l’utilisation d’un excès de vinylsilane 128, du long temps de réaction, mais aussi, sans doute, de l’étape d’oxydation de l’alcool qui est plus lente. La réaction du 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)éthanol (entrée 7) conduit exclusivement à la formation du produit de monoalkylation sur la position la plus encombrée (position 5), probablement du fait de la complexation de l’atome d’oxygène en
méta sur le complexe de ruthénium. De même, le 1-(naphtalèn-2-yl)éthanol conduit à la
formation d’un seul régioisomère, le produit de monoalkylation en position 1 étant obtenu exclusivement avec un rendement de 96% (entrée 8). Ces conditions réactionnelles ont également permis de réaliser la séquence oxydation/alkylation sur le 1-(naphtalèn- 1-yl)pentanol (entrée 9) et l’α-tétralol (entrée 10) avec des rendements respectifs de 89 et 87%.
330
Gaël UNG, stage M2 UPMC.
130 129
128 124
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
185
Tableau D-5 : RuCl3.xH2O comme précurseur catalytique dans la réaction d’oxydation/hydroarylation d’arylalkylméthanols[a]
Entrée Alcool Produit Rdt (%)[b] Mono/di[c]
1 82 50/50 2 88 - 3 85 - 4 80 8/92 5 63 8/92 6 OH MeO 69 0/100 7 68[d] - 8 96 - 9 89 - 10 87 -
[a] Réactions conduites sur 0,5 mmol d’alcool avec 1,5 mmol de tri(isopropoxy)vinylsilane 128 en présence
de 4% de RuCl3.xH2O, de 30% de formiate de sodium et de 15% de P(4-CF3C6H4)3 à 100°C dans 0,5 mL
d’un mélange dioxane/acétone 1:1 pendant 20h. [b] Rendements en produit isolé. [c] Proportion des produits mono- et dialkylés déterminée par RMN. [d] Réaction conduite pendant 39h.
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
186
Cette réaction a également pu être conduite sur des substrats hétérocycliques (Tableau D-6). Ainsi, les noyaux furane, thiophène et indole (protégé par un groupe tert- butyloxycarbonyle) ont pu être alkylés avec de bons rendements (entrées 1-3). En revanche, cette réaction n’a pu être réalisée sur le noyau pyrrole (entrée 4).
Tableau D-6 : Oxydation/hydroarylation de substrats hétérocycliques à partir de RuCl3.xH2O[a]
Entrée Alcool Produit Rdt (%)[b]
1 69 2 70 3 68 4 0
[a] Réactions conduites sur 0,5 mmol d’alcool avec 1,5 mmol de tri(isopropoxy)vinylsilane
128 en présence de 4% de RuCl3.xH2O, de 30% de formiate de sodium et de 15% de
P(4-CF3C6H4)3 à 100°C dans un mélange dioxane/acétone 1:1 pendant 20h. [b] Rendements en
produit isolé.
Outre le tri(isopropoxy)vinylsilane 128, des trialkylsilanes peuvent être utilisés. En particulier, lorsque le triméthylvinylsilane est mis à réagir avec l’α-tétralol dans les conditions réactionnelles optimisées, la tétralone alkylée est obtenue, après 40h de réaction, avec un rendement de 76% (Schéma D-58).
Schéma D-58 : Réaction du triméthylvinylsilane avec l’αααα-tétralol
L’utilisation d’alcools possédant une insaturation sur la chaîne alkyle est également possible. Dans ce cas, la double liaison C=C est réduite, et les produits formés sont obtenus avec des rendements isolés de 90% pour l’alcool allylique et de 71% pour l’alcool homoallylique (Schéma D-59).
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
187
Schéma D-59 : Réaction d’alcools allyliques et homoallyliques
La disparition de l’insaturation peut résulter soit de la réduction de la liaison double C=C par des hydrures de ruthénium présents en solution, soit par isomérisation de l’alcool insaturé en cétone correspondante. Cette dernière explication semble plus plausible puisqu’elle rejoint les résultats du groupe de Martin-Matute (Schéma D-53, p.180).328
Nous avons par la suite cherché à étudier différents aspects mécanistiques de cette réaction, notamment le rôle des accepteurs d’hydrures présents dans le milieu ainsi que la cinétique relative des étapes d’oxydation et d’hydroarylation.
C.
Aspects mécanistiques
1. Mécanisme
Un mécanisme, faisant intervenir deux cycles catalytiques impliquant la même espèce de ruthénium(0) (réaction tandem), peut être proposé pour la réaction tandem oxydation/hydroarylation (Schéma D-60).
Schéma D-60 : Proposition de mécanisme pour la réaction tandem oxydation/hydroarylation
Au cours du premier cycle, qui correspond à l’oxydation, le complexe de ruthénium(0) généré in situ réalise une addition oxydante dans la liaison O-H de l’alcool de départ pour former un complexe hydrido(alcoxy)ruthénium qui conduit, après β-H élimination, à l’acétophénone et un dihydrure de ruthénium. Ce dernier est alors réduit par l’alcène ou par la cétone pour régénérer le complexe de ruthénium(0). Le deuxième cycle catalytique, qui concerne l’hydroarylation de l’acétophénone, fait également intervenir un complexe de
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
188
ruthénium(0), par le mécanisme vu précédemment (Schéma B-12, p.56) consistant en une addition oxydante dirigée dans la liaison C-H suivie de l’insertion de l’oléfine dans la liaison Ru-H, puis d’une élimination réductrice.
En ce qui concerne la réduction du dihydrure de ruthénium(II) en ruthénium(0), il est possible d’envisager plusieurs processus (Schéma D-61). En effet, le complexe de ruthénium(II) peut soit évoluer par élimination réductrice avec libération de dihydrogène, ou bien réagir avec un accepteur d’hydrures (vinylsilane ou cétone). Cette dernière possibilité est plus réaliste dans ces conditions et à cette température.
Schéma D-61 : Réduction du dihydrure de ruthénium(II) en ruthénium(0)
Pour confirmer cette hypothèse, nous avons engagé le 1-phényléthanol deutéré au pied de l’alcool dans les conditions réactionnelles optimisées (Schéma D-62).
Schéma D-62 : Oxydation/hydroarylation du 1-phényléthanol deutéré
L’analyse du mélange réactionnel par RMN 1H et 2H a révélé la présence d’isopropanol et de tri(isopropoxy)éthylsilane deutérés, ce qui montre que l’acétone et le vinylsilane jouent le rôle d’accepteurs d’hydrures.
Comme le vinylsilane est introduit en excès, nous nous sommes par la suite demandé si l’utilisation d’acétone, qui avait permis d’améliorer les conversions au début des optimisations (Schéma D-55, p. 181 et Tableau D-3, p.182), était nécessaire dans les conditions optimisées. Nous avons donc conduit la réaction du 1-phényléthanol avec trois équivalents de tri(isopropoxy)vinylsilane en présence de 4% de RuCl3.xH2O, de 30% de
formiate de sodium et de 15% de P(4-CF3C6H4)3 à 100°C dans le dioxane seul. Dans ces
conditions, la conversion n’est que de 54% avec une proportion mono/di de 6/94 (Schéma D-63). Ce résultat montre que le vinylsilane joue effectivement le rôle d’accepteur d’hydrures. Néanmoins, la conversion moyenne ainsi que la proportion importante de produit de dialkylation montre que dans ces conditions l’étape d’oxydation est plus lente. En revanche, la présence d’acétone favorise grandement l’oxydation puisqu’elle permet d’obtenir une conversion totale (Schéma D-63).
129 (R = H)
130 (R = CH2CH2Si(Oi-Pr)3
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
189
Schéma D-63 : Influence de la présence de cétone sur la réaction tandem oxydation/hydroarylation
Nous avons par la suite cherché à diminuer la quantité de vinylsilane 128 de 3 à 2 équivalents, mais, bien que la conversion soit totale, il se forme alors 13% du sous-produit
131 en plus des produits de mono et de dialkylation (Schéma D-64). Ce type de sous-produit
avait précédemment été observé lors de l’hydroarylation en milieu protique (Partie B.III, p.86) et provient d’une séquence réduction/transalcoxylation intramoléculaire du produit de monoalkylation 129.
Schéma D-64 : Influence du nombre d’équivalents de 128 sur la réaction tandem oxydation/hydroarylation
Ces expériences montrent que l’acétone et un excès de vinylsilane sont nécessaires pour que la réaction soit efficace, ce qui peut paraître redondant, à première vue. Or, il existe une différence fondamentale entre ces deux accepteurs d’hydrures : alors que la réduction de l’acétone en isopropanol est un processus équilibré, la réduction du vinylsilane est complètement déplacée vers la formation de l’éthylsilane dont la déshydrogénation n’est probablement pas réalisable dans ces conditions. La réaction étant favorisée en présence d’acétone (Schéma D-63), il est possible que celle-ci permette la réduction rapide du dihydrure de ruthénium en ruthénium(0), augmentant ainsi la fréquence de cycle du processus d’oxydation du substrat. Néanmoins, la réduction de l’acétone étant réversible, il est probable que l’accepteur d’hydrures « final » soit le vinylsilane, l’acétone jouant le rôle d’accepteur d’hydrures « relais » (Schéma D-65).
Schéma D-65 : Cascade de réduction du dihydrure de ruthénium(II) par les accepteurs d’hydrures
Ainsi, lorsque le vinylsilane est en quantité insuffisante, l’équilibre d’oxydation/ réduction de l’acétone peut conduire à la réduction de la fonction cétone du produit qui va alors évoluer de façon irréversible vers la formation de 131 (Schéma D-66), ce qui déplace l’ensemble du processus. 130 129 128 124 129 (R = H) 130 (R = CH2CH2Si(Oi-Pr)3 124 128 131
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
190
Schéma D-66 : Formation du sous-produit 131
Il est également possible de considérer un mécanisme d’oxydation de l’alcool catalysé par des hydrures de ruthénim(II) (Schéma D-67). L’hydrure de ruthénium(II) peut réagir avec l’acétone pour former un complexe isopropoxyruthénium qui, par échange de ligand, permet la formation d’un alcoxyruthénium. Cet intermédiaire conduit alors à l’acétophénone par β-H élimination et régénère l’hydrure de ruthénium(II).
Schéma D-67 : Oxydation de l’alcool par un hydrure de ruthénium(II)
Dans ce cas, les conclusions précédentes restent valables, l’isopropanol formé pouvant être également transformé en acétone par réduction catalytique simultanée du vinylsilane pour déplacer l’ensemble du processus.
Nous avons par la suite cherché à déterminer les cinétiques relatives des étapes d’oxydation et d’hydroarylation pour différents substrats
2. Considérations cinétiques
Une étude d’effet isotopique a été menée sur deux substrats aux propriétés électroniques différentes : le 1-(4-méthoxyphényl)éthanol et le 1-(4-trifluorométhylphényl)éthanol. Un mélange 1:1 d’alcool de départ et de son analogue deutéré au pied de la fonction alcool a été engagé dans les conditions réactionnelles précédemment optimisées et la composition du mélange a été analysée par RMN 1H après 1h de réaction (Tableau D-7).
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
191
Tableau D-7 : Etude d’effet isotopique dans la réaction d’oxydation/hydroarylation[a]
Entrée R % Alcool (1H/2H) % Cétone % Produits d’hydroarylation 1 OMe 28 (50/50) 60 12 2 CF3 83 (50/50) 3 14
[a] Réactions conduites sur 0,25 mmol d’alcool hydrogéné et 0,25 mmol d’alcool deutéré avec 1,5 mmol de
tri(isopropoxy)vinylsilane 128 en présence de 4% de RuCl3.xH2O, de 30% de formiate de sodium et de 15%
de P(4-CF3C6H4)3 (ces pourcentages sont donnés par rapport à la quantité totale d’alcool) à 100°C dans un
mélange dioxane/acétone 1:1 pendant 1h. La composition du mélange réactionnel a été déterminée par RMN.
Dans le cas du substituant méthoxy (entrée 1), 60% de cétone sont formés accompagnés de 12% de produit d’hydroarylation. Ainsi, il apparaît que, dans le cas d’un substituant donneur d’électrons, l’oxydation de l’alcool est plus rapide que l’hydroarylation puisque la cétone s’accumule dans le milieu. Lorsque la réaction est conduite sur un alcool substitué par un groupe électroattracteur comme le groupe trifluorométhyle (entrée 2), la conversion est beaucoup plus faible (17%) et seulement 3% de cétone sont formés. Il semble donc que la réaction soit limitée par l’oxydation de l’alcool en cétone, puisque presque toute la cétone formée a été alkylée et qu’il reste 83% d’alcool. Dans les deux expériences, les quantités d’alcools hydrogéné et deutéré restants sont identiques, ce qui montre que, dans le processus global, l’étape cinétiquement déterminante n’est ni le transfert d’hydrure ni l’étape de β-H élimination.
Ces résultats ont pu être confirmés par réaction compétitive de ces deux alcools hydrogénés dans les mêmes conditions (Schéma D-68).
Schéma D-68 : Réaction compétitive de substrats différemment substitués
Les proportions des différents produits obtenus confirment que l’oxydation du 1-(4-méthoxyphényl)éthanol (88% de conversion) est plus rapide que celle du 1-(4-trifluorométhylphényl)éthanol (45% de conversion). Néanmoins, contrairement aux résultats obtenus pour la réaction du 1-(4-trifluorométhylphényl)éthanol seul, la cétone correspondante s’accumule dans le milieu. Ceci peut s’expliquer par le fait que la 4’-méthoxyacétophénone se comporte comme un inhibiteur du processus catalytique. En effet, comme cette cétone, riche en électrons, se complexe mieux au ruthénium que la 4’-trifluorométhylacétophénone, il est probable qu’elle soit plus rapidement engagée dans la réaction d’hydroarylation (qui est initiée par cette complexation). En revanche, la dernière
128
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
192
étape d’élimination réductrice (qui est cinétiquement déterminante), est plus lente avec ce substrat, et doit sans doute ralentir la cinétique globale de la réaction, ce qui limite la fréquence de cycle et diminue la consommation de la 4’-trifluorométhylacétophénone.
Il apparaît, au travers de ces différentes expériences, que les cinétiques des différents processus sont très dépendantes de la substitution du cycle aromatique. Les groupes électrodonneurs favorisent plutôt l’oxydation de l’alcool en cétone, tandis que l’hydroarylation est plus lente. Au contraire, dans le cas d’un substituant électroattracteur sur l’aromatique, l’oxydation est lente, et la cétone formée est rapidement alkylée.
D.
Conclusion
Une réaction tandem d’oxydation/hydroarylation, permettant la fonctionnalisation directe d’alkylarylméthanols par des vinylsilanes, a donc été mise au point avec succès grâce à l’utilisation d’un accepteur d’hydrures bon marché et peu toxique (l’acétone) et du système catalytique composé du complexe RuCl3.xH2O comme précurseur de ruthénium. Cette
approche est très intéressante puisqu’elle permet d’utiliser des alcools simples, aisément accessibles par des réactions classiques, et conduit aux cétones aromatiques correspondantes sélectivement alkylées en position ortho.
Ces conditions réactionnelles sont compatibles avec une large gamme d’alcools aromatiques diversement substitués mais également avec des composés hétéroaromatiques. De plus, une très bonne sélectivité a pu être obtenue avec certains substrats pour lesquels différents régioisomères peuvent être formés. Des alcools possédant une insaturation peuvent être utilisés, le produit obtenu correspondant alors à une réaction tandem isomérisation/hydroarylation.
Nous avons également proposé un mécanisme qui souligne l’importance de l’acétone et du vinylsilane comme accepteurs d’hydrures. En outre, l’étude de paramètres cinétiques de cette réaction nous a révélé que l’étape cinétiquement déterminante dépend des propriétés électroniques du cycle aromatique du substrat.
III.
Formation d’esters à partir d’alcools
Nous avons précédemment montré que le système catalytique composé de la source de ruthénium [RuCl2(p-cym)]2, du formiate de sodium et du cyclohexyldiphénylphosphane, à
80°C dans le dioxane, permet la formation d’esters par dimérisation d’aldéhydes (Schéma D-69 et Partie C.I, p.109).
Schéma D-69 : Réaction de Tishchenko catalysée par un complexe de ruthénium généré in situ
Cependant un inconvénient du système catalytique que nous avons mis au point pour la réaction de Tishchenko est que la dimérisation de composés aliphatiques est limitée à quelques substrats. Au vu des résultats obtenus avec le nonanal (Schéma C-19, p. 127), nous
Partie D. Réactions tandem impliquant l’oxydation in situ d’alcools
193 avons présagé que cette limitation provenait de la réaction compétitive d’aldolisation qui pourrait conduire à l’inactivation de l’espèce catalytique active. Or, la génération d’aldéhydes
in situ à partir d’alcools, en utilisant un accepteur d’hydrures comme précédemment, devrait
permettre d’éliminer cette réaction parasite. De plus, l’utilisation d’alcools offre l’avantage de s’affranchir des problèmes de stabilité (vis-à-vis de l’oxydation notamment) des aldéhydes.
Schéma D-70 : Réaction tandem Oxydation/estérification