initiée par hydrométallation
Entrée Ligand Rdt (%) [b]
1 PPh3 51 (50) 2 P(4-CF3C6H4)3 36 3 P(4-MeOC6H4)3 51 4 PCyPh2 60 (53) 5 dppf[c] 17 6 dppe[c] 43
[a] Réactions conduites sur 1 mmol d’acrylate de n-butyle avec 2 mmol de
norbornène en présence de 2,5% de [RuCl2(p-cym)]2, de 30% de formiate de sodium
et de 10% de ligand à 80°C dans le dioxane pendant 20h. [b] Rendement déterminé par CPG en utilisant le naphtalène comme étalon interne. Le rendement en produit isolé est indiqué entre parenthèses. [c] 5% de ligand sont utilisés.
Enfin, quelques solvants ont été évalués pour cette réaction dans les conditions précédemment optimisées (Tableau C-12).
Tableau C-12 : Influence du solvant sur la co-dimérisation du norbornène 90 et de l’acrylate 91[a]
Entrée Solvant Rdt (%)[b]
1 Dioxane 60 (53)
2 Toluène 31
3 Cyclohexane 26
[a] Réactions conduites sur 1 mmol d’acrylate de n-butyle avec 2 mmol de norbornène en
présence de 2,5% de [RuCl2(p-cym)]2, de 30% de formiate de sodium et de 10% de
cyclohexyldiphénylphosphane à 80°C pendant 20h. [b] Rendement déterminé par CPG en utilisant le naphtalène comme étalon interne. Le rendement en produit isolé est indiqué entre parenthèses.
Lorsque le toluène est utilisé à la place du dioxane, le rendement déterminé par CPG diminue fortement (entrées 2). De même, l’utilisation de cyclohexane ne permet pas d’améliorer le rendement obtenu dans le dioxane, et seulement 26% de produit 92 sont formés (entrée 3).
A l’issue de ces optimisations, nous avons donc retenu le dioxane comme solvant à une température de 80°C et en présence de deux équivalents de cyclohexyldipéhnylphosphane par rapport au ruthénium.
92 91 90 92 91 90
Partie C. Formation de liaisons C-O et C-C initiée par hydrométallation
147
2. Applications
Différents acrylates et dérivés du norbornène ont ensuite été engagés dans les conditions réactionnelles optimisées (Tableau C-13).
Tableau C-13 : Co-dimérisation d’alcènes catalysée par le ruthénium[a]
Entrée Dérivé du norbornène Accepteur de Michael Produit Rdt (%) [b] 1[c] 62[d] 2[e] 95 3[e] 87[f] 4 22 5[g] CO2Et (72) [h] 6[i] (76) 7[j] (50) 8 40[k] [a]
Réactions conduites sur 1 mmol de dérivé du norbornène avec 1 mmol d’accepteur de Michael en présence de 2,5% de [RuCl2(p-cym)]2, de 30% de formiate de sodium et de 10% de cyclohexyldiphénylphosphane à 80°C
dans le dioxane pendant 20h. [b] Rendements en produit isolé. Entre parenthèses sont indiquées les conversions obtenues par RMN. [c] Réaction conduite en présence de 5 équivalents de norbornène. [d] E/Z = 98/2. [e] 2 équivalents de dérivé du norbornène sont utilisés. [f] E/Z = 95/5. [g] Réaction conduite à 100°C. [h] Produit obtenu sous forme d’un mélange d’isomères en proportion 70/30. [i] Réaction conduite en présence de 3 équivalents de cétone. [j] Réaction conduite à 120°C avec 2 équivalents de cétone. [k] Exo/endo = 88/12.
Le produit 92 a pu être obtenu avec un rendement isolé de 62% en utilisant 5 équivalents de norbornène (entrée 1). Il est nécessaire d’utiliser un excès de norbornène car celui-ci est susceptible de polymériser en présence de complexes de métaux de transition.246 En effet, au cours de la réaction, un film translucide et insoluble est formé sur les parois du réacteur. Contrairement à ce qui a été observé au cours des optimisations, l’isomère (Z) est détecté dans ces conditions, mais la sélectivité est néanmoins excellente avec un rapport E/Z de 98/2. Des dérivés non commerciaux du norbornène, comme le 1,4-dihydro-
246
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1,4-méthanonaphthalène247 et le 2,3-di(tert-butyloxycarbonyl)-2,3-diazabicyclo[2.2.1]hept-5- ène,248 ont par la suite été synthétisés par réaction de Diels-Alder (Schéma C-49).
Schéma C-49 : Synthèse de substrats par réaction de Diels-Alder
Lorsque deux équivalents de ces alcènes sont mis à réagir dans les conditions optimisées avec l’acrylate de n-butyle, d’excellents rendements de 87 à 95% sont obtenus (entrées 2-3). D’autres esters α,β-insaturés ont également permis d’obtenir les produits de co-dimérisation (entrées 4-5). Dans le cas de la α-méthylène-γ-butyrolactone (entrée 4), deux produits sont formés en fonction de la régiosélectivité de l’étape de β-H élimination. La réaction du crotonate d’éthyle (entrée 5) est intéressante puisqu’elle conduit à la formation d’un alcène trisubstitué. Dans ce cas néanmoins, une température de 100°C est nécessaire et un mélange 70/30 des deux isomères est obtenu. De bonnes conversions ont pu être obtenues avec des cétones α,β-insaturés comme la méthylvinylcétone (entrée 6) ou la 1-acétylcyclohexènone (entrée 7). Cette dernière requiert cependant de conduire la réaction à 120°C pour avoir une conversion de 50%. Cette réaction a également pu être conduite avec un amide α,β-insaturé comme l’acrylamide de benzyle (entrée 8). Dans ce cas, le contrôle de la stéréosélectivité de la double liaison est total, mais, contrairement aux résultats obtenus avec les esters, le produit endo est également formé, avec un rapport exo/endo de 88/12.
Notons que ces résultats ont été obtenus récemment alors que l’influence de la stoéchiométrie des réactifs était encore en cours d’étude. Il nous est apparu par la suite que les meilleurs rendements sont obtenus avec deux équivalents d’accepteur de Michael par rapport au dérivé du norbornène (à l’exception du norbornène), puisque des sous-produits provenant de l’homodimérisation de l’accepteur de Michael sont parfois détectés. Ces exemples, qui permettent néanmoins d’avoir un bon aperçu du champ d’application de cette réaction, sont actuellement en train d’être recommencés avec la bonne stoéchiométrie.
3. Extensions
a)Vers une version asymétrique
Du fait de leur structure pontée et de leur symétrie, les dérivés du norbornène utilisés dans ces réactions de co-oligomérisation sont prochiraux et il pourrait donc être envisagé de mettre au point une version asymétrique de cette réaction. Pour explorer la faisabilité d’un tel processus, un essai préliminaire a été réalisé avec le (R)-Binap comme ligand chiral (Schéma C-50).
247 J. W. Coe, M. C. Wirtz, C. G. Bashore, J. Candler, Org. Lett. 2004, 6, 1589. 248
Partie C. Formation de liaisons C-O et C-C initiée par hydrométallation
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Schéma C-50 : Co-dimérisation asymétrique catalysée par le ruthénium
Les deux stéréoisomères (Z) et (E) du produit de couplage ont pu être isolés séparément avec un rendement global de 81% et une sélectivité E/Z de 90/10. L’excès énantiomérique de l’isomère (E), déterminé par HPLC chirale, est de 19%, ce qui est un résultat plutôt encourageant. D’autres ligands sont actuellement en cours d’évaluation pour améliorer l’excès énantiomérique. Il serait également très intéressant de réaliser cette réaction de co-dimérisation asymétrique sur des dérivés du 2,3-diazabicyclo[2.2.1]hept-5-ène (entrée 2, Tableau C-13) qui sont des précurseurs de cyclopentane-1,3-diamines substitués (Schéma C-51), synthons hautement valorisables pour la synthèse de molécules d’intérêt biologique.249
Schéma C-51 : Approche synthétique pour la synthèse de cyclopentane-1,3-diamines substitués
b)Aspect mécanistique, vers une alternative à la β-H élimination
La formation du produit de codimérisation peut être rationnalisée par le mécanisme suivant (Schéma C-52). Après complexation et insertion du norbornène dans la liaison Ru-H, l’acrylate peut à son tour se complexer et s’insérer dans la liaison Ru-C ainsi formée. L’intermédiaire obtenu, qui est un énolate de ruthénium peut alors évoluer de deux façons. Il peut régénérer l’hydrure de ruthénium initial par réaction de β-H élimination comme nous l’avons vu précédemment (Schéma C-28, p.133) et ainsi conduire au produit 92.
Schéma C-52 : Proposition de mécanisme pour la formation des produits 92 et 93
249 Revue récente sur les réactions de fonctionnalisation d’hydrazines bicyliques et leurs applications : C.
Bournaud, F. Chung, A. P. Luna, M. Pasco, G. Errasti, T. Lecourt, L. Micouin, Synthesis 2009, 869.
92
91 90
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Nous nous sommes par la suite demandé si une autre évolution que la β-H élimination pourrait être envisagée pour l’énolate formé intermédiairement. Par exemple, en milieu protique, cet énolate pourrait être protoné et conduire au produit 93, dans lequel l’insaturation a été réduite, ainsi qu’à un alcoxyruthénium qui, après β-H élimination, forme l’acétone et un hydrure de ruthénium (Schéma C-52).
Nous avons donc conduit la réaction du norbornène avec l’acrylate de n-butyle en milieu protique. Ainsi, dans les mêmes conditions que celle optimisées précédemment, mais en utilisant l’isopropanol comme solvant, seulement 4% du produit 92 sont formés et le produit majoritaire est le composé réduit 93 (Schéma C-53).
Schéma C-53 : Réaction de co-dimérisation en solvant protique
Lorsque cette réaction est conduite dans un mélange 1:1 isopropanol/acétone le produit 92 n’est même pas détecté et l’adduit 93 est formé majoritairement avec une conversion de 50% (Schéma C-53) et a pu être isolé avec un rendement de 47%.
Il est également envisageable que le produit 93 soit formé par réduction du produit de couplage 92 par les hydrures de ruthénium générés in situ. De plus, un mécanisme impliquant une cyclométallation (Schéma C-39, p.139) pour conduire au produit 92 ne peut être complètement exclu.
Dans les mêmes conditions, le 1,4-dihydro-1,4-méthanonaphthalène conduit au produit réduit avec un bon rendement de 87% (Schéma C-54). Notons que dans ces conditions, deux produits sont obtenus, a priori les adduits exo et endo, dans un rapport exo/endo de 83/17, ce qui n’avait pas été observé avec le norbornène.
Schéma C-54 : Co-dimérisation du 1,4-dihydro-1,4-méthanonaphthalène avec 91 en milieu protique
Ces résultats contrastent avec ceux de l’équipe de Mitsudo et Kondo. En effet, dans leurs conditions réactionnelles, la réaction est conduite dans un alcool comme solvant afin de générer l’espèce catalytique active composée d’hydrures de ruthénium, mais le produit formé comporte une insaturation en α du groupe électroattracteur (Schéma C-46, p.142).243a
Des conditions efficaces pour la co-dimérisation d’alcènes fonctionnalisés ont donc été mises au point en utilisant des complexes de ruthénium générés in situ. Les premiers résultats obtenus dans les différentes conditions (milieu aprotique, protique) se sont révélés très prometteurs, et l’extension à d’autres substrats permettrait de montrer le champ d’application de cette réaction ainsi que d’avoir des informations mécanistiques susceptibles de contribuer à la rationalisation des différents produits obtenus et des sélectivités observées. La perspective d’une version asymétrique de cette réaction laisse également entrevoir de nombreuses applications synthétiques potentielles.
93
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III.
Conclusion
Nous avons pu voir que l’idée d’utiliser des dérivés insaturés comme accepteurs d’hydrures pour découvrir de nouvelles réactivités à partir du système catalytique mis au point au laboratoire s’est avérée fructueuse.
Ainsi, ce système catalytique catalyse très efficacement la dimérisation d’une large gamme d’aldéhydes aromatiques pour former les esters symétriques correspondants par réaction de Tishchenko. Ces conditions réactionnelles sont simples à mettre en œuvre et complémentaires des systèmes publiés dans la littérature. Certains aldéhydes aliphatiques, notamment ceux substitués en position β, réagissent également dans ces conditions.
L’utilisation d’alcènes bicycliques dérivés du norbornène nous a permis de revisiter la réaction de co-dimérisation catalytique de deux alcènes fonctionnalisés. En effet, nous avons pu montrer que les produits de couplage alcène-alcène sont formés avec de bons rendements et de bonnes sélectivités, et les conditions mises au point se sont montrées très efficaces par rapport à celles qui ont pu être rapportées dans la littérature. De plus, en fonction du système de solvant utilisé, il est possible d’obtenir le produit de couplage direct ou le produit de couplage/réduction. En présence de (R)-Binap, nous avons pu obtenir un produit énantiomériquement enrichi, ce qui laisse penser qu’un choix approprié du ligand chiral pourrait conduire à une version asymétrique performante de cette réaction.
Nous allons par la suite nous intéresser au développement de réactions tandem qui permettraient la formation de molécules complexes à partir de substrats aisément accessibles via une succession de réactions catalysées par le même métal. Une telle approche contribue à la réduction du nombre d’étapes synthétiques, donc du nombre d’intermédiaires à isoler et s’inscrit ainsi complètement dans les principes de la chimie verte.