Il existe de nos jours divers traitements symptomatiques afin d’atténuer les symptômes que provoque le psoriasis. Cependant, aucun de ces traitements ne permet une guérison complète de la pathologie. Étant donné qu’il existe plusieurs types de psoriasis et que la taille et l’étendue des lésions diffèrent d’un individu à l’autre, plusieurs traitements différents sont disponibles. Il existe quatre grandes classes de traitements actuellement sur le marché afin de maîtriser les différents symptômes que provoque le psoriasis : les traitements locaux, les traitements systémiques, la photothérapie et les agents biologiques. Pour choisir la meilleure approche thérapeutique pour le patient psoriasique, plusieurs facteurs doivent être considérés. Parmi ces facteurs, il y a non seulement le type de psoriasis, la surface corporelle impliquée et la localisation des lésions, mais également l’âge du patient et son état général, le sexe (à savoir s’il y a planification d’une grossesse), les traitements antérieurs et les attentes du patient vis-à-vis du traitement. En outre, comme le psoriasis est une maladie douloureuse et inconfortable, cette dermatose affecte l’état psychique du malade. Or, il est important de tenir compte du comportement psychosocial du patient lors d’un diagnostic afin de maximiser l'efficacité du traitement et d’améliorer, par le fait même, la qualité de vie de ce dernier. Ainsi, la prise en charge du patient atteint par le psoriasis est souvent complexe, puisque ceux-ci tolèrent de façon très variable la pathologie ; certains la supportent remarquablement bien, alors que d’autres ne s’y habituent jamais. Toutefois, la plupart des patients se situent entre ces deux extrêmes.
26 Thérapies locales
Les traitements topiques se présentent sous différentes formes galéniques, telles que les pommades, les crèmes ou les gels, que l'on applique directement sur les plaques psoriasiques. En règle générale, les traitements locaux sont utilisés pour soulager les formes de psoriasis légères à modérées. Parmi les traitements topiques en dermatologie, il y a les corticostéroïdes et les dérivés de cortisone, les dérivés de la vitamine D3, les rétinoïdes ainsi que les dérivés de la vitamine A. L’hydrocortisone d’acétate est le premier corticostéroïde développé pour le traitement de maladies inflammatoires, telles que le psoriasis. Les corticostéroïdes et les dérivés de la cortisone exercent plusieurs actions dans l’organisme et ciblent principalement l’inflammation. Au niveau cellulaire, il y a formation du complexe récepteur-stéroïde où ce dernier, grâce à sa liaison au glucocorticoïde à l’intérieur du noyau des cellules, stimule ou inhibe la transcription et la synthèse de protéines. En effet, les corticostéroïdes ont la capacité de réguler négativement l’expression de cytokines pro- inflammatoires, telles que les ILs 1, 2 et 6 et de stimuler la transcription de gènes codant pour des cytokines anti-inflammatoires, comme l’IL-10 [69]. Bien que le mécanisme demeure toujours incompris, les médicaments dérivés de la vitamine D3 [70], tels que le calcitriol et le calcipotriol (un dérivé
synthétique du calcitriol), sont efficaces au niveau du psoriasis. Selon un mécanisme faisant intervenir les récepteurs de la vitamine D, cette catégorie de traitements topiques permet d’éviter l’hyperprolifération et la migration anormales des cellules de l’épiderme psoriasique, notamment grâce à la capacité de ces médicaments à augmenter la concentration de calcium intracellulaire des kératinocytes, ce qui favorise la différenciation kératinocytaire.
Les rétinoïdes et les dérivés de synthèse de la vitamine A, comme le tazarotène, sont également approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) afin de traiter le psoriasis en plaques. Le tazarotène joue un rôle au
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niveau de la régulation de la prolifération kératinocytaire et de la normalisation de leur diférenciation via l’action de son métabolite, l’acide tazaroténique. Ce dernier interagit avec le récepteur de l’acide rétinoïque de type gamma (RAR-γ), qui est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant la vitamine A [71-73]. Ce complexe récepteur-stéroïde réduit ainsi la quantité de protéines activatrices 1 (AP-1), une protéine présente de façon importante dans les peaux hyperprolifératives comme le psoriasis [74, 75]. D’un point de vue génétique, l’action du métabolite affecte de façon directe la transcription de gènes (Tazarotene-induced genes: TIG1, TIG2 et TIG3), ce qui a pour effet de réduire la prolifération cellulaire, entre autres, via la production d’un inhibiteur de la prolifération des kératinocytes (TIG3) [73, 76]. Par ailleurs, le tazarotène permet de réguler plusieurs marqueurs de différenciation cellulaire qui sont surexprimés (transglutaminase I, involucrine, K6/K16) ou sous-exprimés (filaggrine, K10).
Bien que ces traitements topiques soient efficaces pour atténuer les symptômes provoqués par le psoriasis, ceux-ci présentent des propriétés toxicologiques et des effets indésirables lorsqu’ils sont utilisés sur une période prolongée ou en grande quantité. Parmi les effets indésirables, il y a l’atrophie et l’irritation cutanées, l’apparition de télangiectasie, la tachyphylaxie et l’hypercalcémie.
Thérapies systémiques
Les traitements systémiques se présentent sous forme de comprimés ou de solutions. Habituellement, ce type de thérapie est réservé aux formes modérées à sévères de la pathologie. Cependant, les thérapies systémiques seules ou en association avec les traitements topiques peuvent être utilisées dans les formes légères de psoriasis dans les cas d’échec de la thérapie locale, ou encore, lorsque la maladie provoque une diminution de la qualité de vie justifiant ainsi l’intervention de thérapies systémiques. Sinon, les traitements systémiques sont prescrits dans les cas de psoriasis touchant
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plus de 10% de la surface corporelle, ou encore lorsque le patient développe le psoriasis érythrodermique ou la forme pustuleuse généralisée.
Parmi les traitements systémiques, il y a l’acitrétine, le méthotrexate (MTX) et la ciclosporine A. L’acitrétine est un dérivé de la vitamine A très efficace pour le psoriasis, puisqu’il réduit la prolifération cellulaire des kératinocytes et la différenciation cellulaire anormale, de même que l’inflammation dans l’épiderme et le derme en interférant avec différentes cytokines.
La thérapie par le méthotrexate en dermatologie s’avère efficace dans le traitement de toutes les formes de psoriasis. Analogue à l’acide folique, ce médicament est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, une enzyme qui convertit l’acide folique en acide tétrahydrofolique. Ainsi, le MTX inhibe la prolifération kératinocytaire de par sa capacité à bloquer une étape essentielle de la synthèse d’ADN, ce qui empêche alors les cellules de se diviser ou de se multiplier anormalement [77]. Cependant, bien que l’efficacité du MTX dans le traitement du psoriasis soit reconnue, ses effets indésirables, en particulier hématologiques et hépatiques, nécessitent une surveillance thérapeutique étroite et stricte. En somme, ce médicament a pour effets indésirables l’hépatotoxicité, la tératogénécité, la myélosuppression, la fibrose pulmonaire, l’anémie et les malaises gastro-intestinaux [78].
La ciclosporine A possède, tout comme le MTX, une très grande efficacité dans le traitement de tous les types de psoriasis, car ce médicament a la capacité d’inhiber la calcineurine phosphatase, ce qui empêche l’activation des cellules T et la transcription de cytokines inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la maladie. La calcineurine phosphatase est une protéine qui stimule l’activité de différents facteurs de transcription, de même que la croissance et la différenciation des cellules T. Ainsi, la ciclosporine A, de par l’inhibition de la calcineurine phosphatase, bloque la transcription des gènes impliqués dans la formation des lymphocytes T actifs. Par ailleurs, la ciclosporine A permet aussi l’inhibition des kératinocytes dans leur phase G1. Plusieurs effets indésirables sont associés à la prise de médicaments de type
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systémique et les effets secondaires qui sont reconnus pour la ciclosporine sont non négligeables (toxicité rénale, hypertension) [78]. La ciclosporine est donc rarement utilisée sur une période de temps prolongée. Elle est plutôt employée comme traitement de première ligne pour faire disparaître les plaques et ensuite elle est remplacée par un traitement comportant moins d’effets indésirables pour maintenir l’apparence saine de la peau.
Photothérapie
La photothérapie est l’utilisation des rayons ultraviolets (UV) à différentes longueurs d’onde en cabine sous contrôle médical. Ceci a pour effet de créer des lésions dans l’ADN et d’inactiver différentes protéines, ce qui entraîne une action antimitotique, anti-inflammatoire et immunosuppressive. Il existe trois types de photothérapie : les UVB à large spectre (290 à 320 nm), les UVB à spectre étroit (311 nm) et la PUVA-thérapie. Cette dernière est une photochimiothérapie qui consiste en l’administration d’un agent photodynamisant tel, le psoralène. En se répandant dans l’organisme, ce dernier permet de sensibiliser les zones à traiter aux rayonnements UV de type A (UVA) (320 nm à 400 nm). Bien que le mode d’intervention ne soit pas le même pour les trois types de photothérapies, les résultats sont sensiblement identiques : une augmentation de l’apoptose cellulaire, une inhibition de la prolifération kératinocytaire et une induction de cytokines immunosuppressives.
En ce qui concerne la photothérapie par les rayons UVB, celle-ci provoque une diminution de la synthèse d’ADN, car l’absorption de ce type de rayonnement par les nucléotides résulte en la formation de dimères de pyrimidines [79]. À l’heure actuelle, les rayons UVB d’une longueur d’onde se situant entre 311 et 313 nm semblent être les plus efficaces pour traiter le psoriasis [79]. La PUVA-thérapie implique l’administration orale de psoralène à une dose de 0.6 mg/kg combinée à une séance d’irradiation aux UVA à large spectre. Le psoralène permet l’absorption des rayons UVA et l’apparition d’un effet antipsoriasique. En fait, une fois le psoralène activé par
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les UVA, celui-ci s’intercale dans l’ADN et prévient la réplication des kératinocytes en inhibant la réplication de l’ADN [80, 81].
La toxicité cumulative de la PUVA-thérapie fait en sorte que ce type de photothérapie est utilisé seulement comme traitement d’attaque et non comme traitement d’entretien. Elle est souvent administrée en concomitance avec d’autres thérapies locales, tels que le tazarotène et le calcipotriol, afin de minimiser les effets indésirables engendrés par l’accumulation des doses de PUVA-thérapie. Parmi les effets secondaires, il y a les nausées, les vomissements, les démangeaisons et les risques de carcinogénécité.
Agents biologiques
Au cours des 15 à 20 dernières années, des progrès ont été réalisés dans la connaissance de la maladie, ce qui a permis des avancées dans le domaine thérapeutique et ainsi, les biothérapies ont vu le jour. Celles-ci permettent une intervention directe d’origine immunologique avec moins d’effets secondaires que les traitements traditionnels. Les agents biologiques sont des protéines de fusion, des protéines recombinantes ou des anticorps monoclonaux possédant une activité pharmacologique. Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps (c’est-à- dire une protéine) conçu pour reconnaître et se fixer sur une structure spécifique (appelée antigène) située dans l’organisme. Il existe différentes générations d’AcM (Figure 1.5): les anticorps murins (suffixe –omab), les anticorps chimériques (suffixe –ximab), les anticorps humanisés (suffixe –zumab) et les anticorps humains (suffixe –
umab). Ils ont pour objectifs de réduire les cellules T pathogéniques, de
bloquer l’activation lymphocytaire, d’induire une déviation de la voie Th1 vers la voie de différenciation Th2 et finalement, de bloquer l’activité des cytokines inflammatoires impliquées dans le psoriasis. Toutefois, cette approche thérapeutique est généralement indiquée pour les patients intolérants ou résistants aux traitements systémiques conventionnels (photothérapie, méthotrexate, ciclosporine, acitrétine).
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Figure 1.5 Les quatre types d’anticorps monoclonaux selon leur nature
animale ou humaine.
Cible thérapeutique: Tumor Necrosis Factor (TNF)
Le TNF est une cytokine pro-inflammatoire multifonctionnelle principalement sécrétée par les macrophages sous forme trimérique. Cette cytokine est également impliquée dans la régulation d'un large éventail de processus biologiques incluant la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose, le métabolisme des lipides et la coagulation [82, 83]. Le TNF possède 2 récepteurs, le TNFR1 (p55, CD120a) et le TNFR2 (p75, CD120b). Actuellement, plusieurs agents biologiques dans la classe des médicaments anti-TNF-α entrent en jeu dans le traitement du psoriasis : l’infliximab, l’étanercept, l’adalimumab et le golimumab.
L’infliximab (Remicade®) est un AcM chimérique qui lie le TNF-α et le rend inactif et ce, de façon irréversible [84]. Ce traitement permet aussi d’inhiber la production de cytokines pro-inflammatoires ainsi que l’infiltration de cellules inflammatoires et la prolifération des kératinocytes [85]. Cependant, cet anticorps est composé de segments humains et murins. Ainsi, certains patients psoriasiques ont la capacité de neutraliser la molécule, ce qui rend le traitement moins efficace.
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L’étanercept (Enbrel®) est une protéine de fusion TNF-IgG composée de deux domaines extracellulaires du récepteur TNF-α humains reliés à la portion Fc d’un anticorps humain (IgG1) [85-88]. Ce récepteur synthétique possède une affinité pour le TNF-α encore plus grande que le récepteur naturel du TNF-α [85]. La liaison de l’étanercept avec le TNF-α rend celui-ci biologiquement inactif ce qui entraîne une réduction de l’inflammation [85]. Contrairement à l’infliximab, les résultats prennent plus de temps à se manifester et ils sont moins efficaces. Cependant, les effets secondaires de l’étanercept sont moins importants que ceux de l’infliximab.
L’adalimumab (Humira®, Truxeda®) est, quant à lui, un AcM thérapeutique intégralement humain capable de se complexer avec le TNF-α [84, 89], ce qui empêche cette cytokine pro-inflammatoire d’interagir avec son récepteur et ainsi, l’adalimumab module les processus inflammatoires TNF-α dépendants [85].
Par ailleurs, dans cette sous classe de médicaments biologiques, il y a le Golimumab (Simponi®) qui est un AcM anti TNF-α utilisé chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique [90]. L'arthrite psoriasique est une arthrite inflammatoire chronique associée au psoriasis. Dans la plupart des cas, le psoriasis précède l'apparition de l'arthrite psoriasique.
IL-12 & IL-23
Actuellement, plusieurs biothérapies sont sur le marché et ciblent d’autres cytokines impliquées dans la pathologie. En ce qui concerne le psoriasis cutané, il y a l’ustekinumab (Stelara®), un AcM conçu pour empêcher l’interaction de deux cytokines hétérodimériques (molécules messagères) du système immunitaire, appelées IL-12 et IL-23 qui appartiennent à la famille de l’IL-12 qui regroupe également l’IL-27 et l’IL-35 [91]. L’IL-12 et IL-23 partagent la sous-unité p40 [92] qui est la cible de l’ustekinumab [91]. Elles ont aussi en commun la sous-unité IL12R1 de leur récepteur. L’IL-12 et l’IL- 23 sont des cytokines pro-inflammatoires produites par les cellules
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dendritiques et les macrophages en réponse à des pathogènes. L'IL-12 est une cytokine qui joue un rôle très important dans la prolifération et l'activation des lymphocytes T auxiliaire (Th); elle induit la production d’interféron gamma (IFN-) par les lymphocytes T auxiliaires activés de type 1 (Th1) [92, 93]. L’IL-23 joue un rôle clé dans le développement des Th17 [92, 94]. En bloquant leur activité, l’ustekinumab réduit l’activité du système immunitaire et les symptômes de la maladie. Stelara® est produit par un procédé connu sous le nom de «technique de l’ADN recombinant»: il est fabriqué par des cellules dans lesquelles un gène (ADN) a été introduit, ce qui les rend aptes à produire des anticorps anti-IL-12 et anti-IL-23 [91].
Inhibiteurs des IL-17
Les inhibiteurs de l’interleukine-17 (IL-17) sont une nouvelle classe d’AcM approuvés par la FDA pour le traitement du psoriasis modéré à sévère [95]. En effet, les progrès récents dans la compréhension des facteurs immunitaires dans le psoriasis ont permis d’identifier les cellules T auxiliaires (Th17) et l'IL-17 en tant que cibles thérapeutiques potentielles [96, 97]. Les cellules Th17 sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, y compris l'IL-17A (IL-17), et sont trouvées dans le derme d’une peau psoriasique [98]. Par ailleurs, il y a un niveau plus élevé d'IL-17 dans une peau psoriasique comparativement à une peau saine [99]. De plus, la littérature suggère que l'IL-17 peut directement activer plus de 40 gènes dans les kératinocytes et qu’une interaction synergique avec le TNF-α peut entraîner d’autres cascades inflammatoires [100].
Ainsi, il y a le brodalumab, un AcM humain qui se lie au récepteur de l’IL-17 afin d’empêcher l’induction de la signalisation inflammatoire et bloquer la liaison de plusieurs types d’IL-17 à ce récepteur.
Du côté des nouvelles molécules, un nouveau produit vient de faire son apparition; la FDA ainsi que l’European Medicines Agency (EMA) ont approuvé en 2016 l’ixekizumab (Taltz®) qui est un AcM humanisé (IgG4)
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antagoniste de l’IL-17 dont le mécanisme d’action est similaire au brodalumab. Ce nouveau médicament biologique représente une nouvelle arme thérapeutique pour le psoriasis en plaques de forme modérée à sévère [101, 102]. Dans les essais de phase 3, entre 85% et 90% des patients avaient un score PASI amélioré de 75 % et 45 % des patients à l’étude avaient un score PASI amélioré de 100 %, « avec un profil de tolérance qui est tout à fait satisfaisant » [103, 104]. Une étude clinique a d’ailleurs démontré que l’ixekizumab est plus efficace que l’étanercept [104].
Associations de traitements
Bénéfiques
L'objectif du traitement est de réduire les symptômes de la pathologie : inflammation, rougeur, desquamation et démangeaison. Afin d’augmenter l’efficacité du traitement, certaines substances peuvent être combinées entre elles. Les stratégies thérapeutiques locales peuvent être employées en association, en rotation ou en séquence avec des thérapies systémiques ou encore, avec la photothérapie dans les cas où il y a eu échec lors de l’application d’un seul traitement topique ou lorsque la maladie a amené une diminution de la qualité de vie justifiant ainsi l’intervention des thérapies systémiques. Les thérapies en association accélèrent la rémission des lésions et réduisent les effets secondaires de l’un des traitements. Par exemple, une faible dose d’acitrétine (traitement systémique) peut être combinée avec la photothérapie aux UVB ou la PUVA-thérapie. Les thérapies en rotation permettent d’éviter et de minimiser les risques à long terme des traitements et par le fait même, leur toxicité. Par ailleurs, cette forme de thérapie évite que les patients deviennent résistants à certains médicaments. La thérapie séquentielle permet de tirer avantage des points forts de chaque médicament. Ainsi, la prise de ciclosporine au début du traitement, par exemple, sert de première ligne d’attaque afin de résorber les lésions psoriasiques. Lorsqu’il y a amélioration du psoriasis, les doses de ciclosporine sont diminuées graduellement et cette thérapie se poursuit avec
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la prise d’un deuxième traitement, tel que l’acitrétine, afin de maintenir la rémission, puisqu’il est un traitement plus sécuritaire à long terme comparativement à la ciclosporine.
Dangereuses
Certains médicaments sont plus susceptibles de déclencher ou d’aggraver les éruptions psoriasiformes, tels que les bêtabloquants, les sels de lithium, l’interféron alpha, les antipaludéens de synthèse et les anti-inflammatoires non stéroïdiens [105]. Concernant l’utilisation de bêtabloquants, leur mécanisme d’action contre l’apparition de lésions psoriasiformes peut s’agir d’un mécanisme immunologique, où l’inhibition de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) a pour effet d’enclencher l’hyperprolifération des cellules épidermiques. Le lithium est un médicament psychiatrique utilisé dans les troubles bipolaires et il provoque de nombreuses réactions cutanées. Les antipaludéens sont utilisés en dermatologie dans le traitement du lupus érythémateux chronique. Toutefois, l’exacerbation d’un psoriasis préexistant à la suite d’un traitement par antipaludéens est classique, que ce soit avec l’hydroxychloroquine ou la chloroquine. Bien que les anti- inflammatoires non stéroïdiens soient utilisés dans le traitement du rhumatisme psoriasique, ceux-ci aggravent en général l’évolution du psoriasis, particulièrement les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase. Par ailleurs, un emploi excessif ou un arrêt brutal des corticostéroïdes, malgré leur efficacité au niveau du psoriasis, aggrave les lésions psoriasiques ou encore, déclenche l’apparition de celles-ci.