Les cyclodextrines natives et leurs dérivés hydrophiles traversent difficilement les barrières biologiques lipophiles. Les dérivés lipophiles de la bêta-cyclodextrine, même s'ils interagissent plus avec les membranes, ne les traversent pas plus (Del Valle, 2004).
Lors d’étude avec des molécules marquées au 14C, il a été montré que le métabolisme humain dégradait les CD en maltose, glucose et CO2 lors de l’absorption par voie orale mais qu’elles étaient rapidement excrétées dans les urines lors d’injection par voie intra-veineuse (Kondo et al., 1990 ; Marshall et Miwa, 1981).
3.3.1 Toxicité cellulaire
La cytotoxicité des CDs est fortement liée à leurs interactions avec la membrane plasmique des cellules. Cela reste principalement en rapport avec la capacité des CDs à faire des trous dans les membranes biologiques par extraction des molécules de cholestérol (Irie et al., 1982). Les CD sont connues pour induire des changements de forme dans la membrane des érythrocytes humains et, à plus forte concentration, une lyse. Si l’implication toxicologique in vivo des CDs natives reste négligeable (Stella et He, 2008), l’activité hémolytique induite par les cyclodextrines modifiées peut être classée ainsi : DM-β-CD> HP- β -CD > HP- γ-CD > HP- α-CD> S- β -CD (Stella et He, 2008 ; Uekama, 2004). Les dérivés méthylés augmentent l’hémolyse par diminution des effets de répulsion électrostatique avec la membrane porteuse de charges similaires. Avec un modèle de culture cellulaire in vitro, des effets inflammatoires et cytotoxiques sont mesurables avec une concentration de RAMEB (Randomly Methylated β−CD) de 10% (m/v), alors que 2 et 5% (m/v) n’induisent aucune lésion tissulaire même après 5 jours d’expositions répétées (Boulmedarat et al., 2005).
En revanche, Ulloth et coll. ont montré une toxicité significative (induction d’apoptose) à des doses moins importantes (0,25% (m/v) de β-CD méthylée) sur des cellules nerveuses différenciées (Ulloth et al., 2007).
Enfin Hipler et coll. ont montré sur des cellules HaCaT que la β-CD et ses dérivés méthylés ne devraient pas, au vu de leur propriété antiproliférative, être utilisés pour des applications cutanées à des concentrations supérieures à 1% (m/v) (Hipler et al., 2007).
Ces études in vitro, de lyse cellulaire, ne reflètent pas la toxicité in vivo mais permettent seulement de classer les CD selon leur potentiel de déstabilisation des membranes cellulaires.
3.3.2 Toxicité orale
Toutes les études ont montré que la toxicité orale des CDs est presque nulle car elles ne sont pas absorbées au niveau du tractus digestif. Seule une portion négligeable des CDs hydrophiles et des complexes molécule/cyclodextrine sont capables de traverser une membrane comme la muqueuse gastro-intestinale (Irie et Uekama, 1997). Après administration par voie orale, peu d'effets secondaires systémiques sont attribuables aux CDs elles-mêmes, en raison de leur faible diffusion dans la circulation générale. Ainsi, chez l’homme, la dose orale journalière tolérée de ces macrocycles est de : 1,4 g pour α-CD ; 0,35 g pour la β-α-CD ; 10 g pour la γ-α-CD (Stella et He, 2008).
Alpha-cyclodextrine 3.3.2.1
Des études, d’une durée de 13 jours, ont été menées chez le rat et chez le chien. Des doses de 13,9 g/Kg par jour ont pu être administrées à des rats femelles (12,6 g/Kg/J. chez le male) sans observer d’autres effets physiologiques que ceux provoqués habituellement par l’absorption de grandes quantités de carbohydrates non digestibles (Lina et Bär, 2004). La même équipe a montré que ces doses pouvaient être de 10,4 g/Kg/j. pour la chienne et de 9,8 g/Kg/j. pour le chien, avec l’observation des mêmes phénomènes physiologiques (Lina et Bär, 2004).
Bêta-cyclodextrine 3.3.2.2
Cette molécule ne diffuse quasiment pas à travers les membranes biologiques et n’est pas résorbée lors du transit intestinal (DL50 orale, rat 18 800 mg/kg), d'après la fiche de données de sécurité de Sigma. Ainsi dans un rapport, l’OMS (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Meeting (40th : 1992 : Geneva Switzerland), 1993 ; Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Meeting (44th : 1995 : Rome Italy) et Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives., 1995), donnait chez l’homme, une Dose Journalière Admissible de 5 mg par Kg de masse corporelle, fondée
sur une dose sans effet nocif (No Observed Effect Level /NOEL) de 1,25% (m/m) dans le régime alimentaire chez le chien.
La FDA (Food and Drug Agency – United Kingdom) autorise son utilisation comme additif alimentaire humain à hauteur de 0,5 à 2% (m/m) selon les produits. La β-CD est ainsi utilisée dans l’industrie agro-alimentaire comme additif alimentaire (E459). Les CDs peuvent entraîner des effets secondaires systémiques, notamment la β-CD, par une augmentation de l'élimination de certains nutriments. En effet, en se complexant avec les nutriments, ceux-ci ne sont pas absorbés par la muqueuse intestinale et ne se retrouvent pas dans le sang. D’autre part, la complexation en tout ou partie des acides biliaires par la β-CD au niveau intestinal limite l’efficacité de ceux-ci et donc l’assimilation des nutriments (Stella et Rajewski, 1997).
Gamma-cyclodextrine 3.3.2.3
La tolérance, chez l’homme, est grande quand la γ-CD est administrée par voie orale (excepté les désagréments liés à l’absorption de substance peu digeste comme les flatulences).
Hydroxy propyl bêta-cyclodextrine 3.3.2.4
L’HP-β-CD est plus soluble et moins toxique que la molécule native. Elle est incluse dans de nombreuses spécialités commercialisées, à un dosage supérieur à 8 g HP-β-CD/j. par voie orale, (Gould et Scott, 2005). Elle est bien tolérée chez l’homme. Une diarrhée peut toutefois apparaître avec un traitement de 14 jours, à des doses de 16 à 24 g HP-β-CD/j. (Brewster et al., 2007). La biodisponibilité orale de l’HP-β-CD est de 0,5 à 3,3% chez l’homme, avec 50 à 65% de la dose orale excrétée sans dégradation dans les selles, le restant étant métabolisé par la flore intestinale.
Randomly Methylated bêta-cyclodextrine 3.3.2.5
La biodisponibilité orale de la RAMEB (Randomly Methylated β−CD) est environ de 5% chez le rat, et plus de 90% de la molécule sont excrétés sans modification de structure dans les selles (Wacker, 2012) (pour Cavasol® W7 M pharma).
3.3.3 Toxicité par voie parentérale
La γ-CD, les HP-β-CDs, sulphobutylether-β-CD, maltosyl-β-CD et les β-CD sulfatées sont suffisamment sûres pour être administrées par voie parentérale (Del Valle, 2004). Le principal effet secondaire des CDs administrées par voie parentérale est la néphrotoxicité sachant que le rein est le seul organe contribuant à l’élimination des CDs de la circulation systémique (Irie et Uekama, 1997).
La toxicité rénale observée avec la β-CD, en particulier après administration parentérale, a été un des moteurs du développement des CDs modifiées. Les CDs ont été greffées dans le but d'augmenter la solubilité dans l'eau et ainsi diminuer leur toxicité rénale.
Gamma-cyclodextrine 3.3.3.1
Pour la γ-CD, les études de toxicité sont assez nombreuses et variées. L’ensemble de ces résultats ont été repris en 2004 par I.C. Munro et coll. dans une revue (Munro et al., 2004). Ces études concluent toutes à une absence de danger quel que soit le mode d’administration. Cependant, d’autres études sont moins affirmatives lorsque la γ-CD est administrée par voie injectable. Ohtani met en évidence un impact sur la stabilité des érythrocytes (Ohtani et al., 1989), mais, malgré cette mise en évidence, ces effets secondaires n’ont pas été encore étudiés de façon approfondie chez l’homme.
Hydroxy propyl bêta-cyclodextrine 3.3.3.2
Après injection intra-veineuse, l’HP-β-CD est presque totalement éliminée par filtration glomérulaire rénale. Ainsi, l’administration de cette molécule doit être évitée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Gould et Scott, 2005).
Hydroxy propyl gamma-cyclodextrine 3.3.3.3
Les études toxicologiques concernant l’HP-γ-CD sont plus rares. L’HP-γ-CD est déjà incorporée dans un produit de diagnostic parentéral (Cardio Tec®, Tc-99 teoboroxime), cependant malgré cette utilisation en thérapeutique, il n’y a pas à notre connaissance de donnés sur la toxicité de l’HP- γ-CD par voie parentérale dans la littérature.
Autres cyclodextrines 3.3.3.4
Certaines CDs modifiées, comme la diméthyl-β-CD, sont plus toxiques que les CDs natives dont elles sont dérivées (Stella et Rajewski, 1997). Les dérivés alkylés de l'α- et la β-CD, utilisés par voie entérale présentent une toxicité rénale non négligeable (Stella et al., 1999). L'HP-β-CD et la sulfobutylether-β-CD apparaissent comme étant les plus sûres et sont utilisées pour une administration tant entérale que parentérale (Stella et al., 1999).
La carboxyl-thioéther γ-CD ou sugammadex® est commercialisée en solutions injectables à la concentration de 100 mg/mL et utilisée à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg chez l’homme pour la dé-curarisation (Bridion®).
Les CDs méthylées induisent des effets toxiques après une administration par voie parentérale (Irie et Uekama, 1997).
La toxicologie de la SBE-β-CD est peu étudiée, cependant des études montrent qu’elle est non toxique à des doses intraveineuses et orales modérées (Irie et Uekama, 1997). Cette molécule est déjà utilisée dans la formulation de certains médicaments tels que le voriconazole (VFEND®, poudre pour solution ou pour perfusion). Le voriconazole (10 mg/mL) est solubilisé dans une solution contenant 16% (m/v) de SBE-β-CD. Une accumulation de SBE-β-CD est constatée chez des patients dialysés traités par voriconazole solution pour perfusion. Cependant, aucun effet toxique n’est observé et les doses accumulées atteignent des valeurs inférieures à celles observées dans des études de toxicité chez l’animal (von Mach et al., 2006).
Grâce à leur cavité apolaire, les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion en milieu aqueux avec une grande variété de molécules-hôtes hydrophobes. Une ou plusieurs molécules hôtes peuvent être incluses dans une, deux ou trois CDs.