De par leur surreprésentation dans le règne végétal et leur qualité de métabolite secondaire, les triterpènes ont su attirer l’attention du monde scientifique sur eux et sur leurs propriétés.
1.5.1 Rôle physiologique chez les végétaux et applications en parapharmacie
Les triterpènes pentacycliques ont été isolés des différents organes des plantes (Jager et al., 2009 ; Kowalski, 2007). Par exemple, l'insaponifiable des graines d'oléagineux contient de l'α-amyrine, de la β-amyrine, du lupéol, des alcools libres et des esters d'acides gras. L'insaponifiable des latex renferme essentiellement des alcools : α-amyrine, β-α-amyrine, lupéol, taraxérol, taraxastérol et germanicol. Les triterpènes pentacycliques sont également présents dans les huiles et extraits de germes de céréales, résines, écorces, cires épicuticulaires, cires de fruits, fleurs, tubercules… (Boiteau et al., 1964).
La fonction des triterpènes pentacycliques dans les plantes reste méconnue. L’origine de leur grande diversité dans le monde végétal est aussi étudiée à des fins taxonomiques (Xu et al., 2004). Le rôle répulsif face à divers agents biologiques (bactéries, virus, fungi…) des triterpènes pentacycliques dans les cires cuticulaires, a attiré sur eux l’attention des tradi-practiciens principalement en Asie (Liu, 2005).
CH3 C H3 CH3 CH3 CH3 O H OH O CH3 C H2
Cet intérêt a été renforcé par la découverte des saponines glycosylées de triterpènes. Le groupement glycosylé ainsi rapporté rend l'assimilation des triterpènes pentacycliques plus aisée. Cependant, ce gain en biodisponibilité est toujours contrebalancé par une augmentation importante de leur (cyto)toxicité (Hao et al., 2011).
Les effets médicaux d'extraits de végétaux contenant des triterpènes pentacycliques, largement utilisés dans les médecines traditionnelles, semblent plus étudiés et mieux connus que la fonction effective de ces molécules dans les plantes.
Au contraire des mono- et sesquiterpénoïdes qui ont une fonction de signal (de par leur caractère volatil), les triterpénoïdes qui sont retenus à la surface des feuilles assurent des rôles multiples (répulsifs, antiparasitaires, antibactériens…) en modifiant les propriétés des feuilles face à divers agents écologiques.
Pour d’autres auteurs, les triterpènes pentacycliques auraient un rôle déterminant dans les phénomènes de perméabilité membranaire y compris chez les bactéries (Prades et al., 2011 ; Taylor, 1984).
Il apparaît, toujours selon Boiteau et coll. (Boiteau et al., 1964) que les triterpènes pentacycliques, au même titre que d'autres molécules (gibbérellines, auxines…), interviendraient dans le contrôle de la croissance des végétaux et de la morphogenèse, ainsi que dans la cicatrisation.
Par ailleurs, Lohmann (Lohmann, 1988) indique que l'acide oléanolique peut servir de transporteur de sucres (sous forme de saponine) depuis les feuilles jusqu'aux racines. En outre, aucune étude n'a été publiée sur les variations d'abondance de ces composés en réponse à d'autres stress environnementaux que les agents biologiques ou le stade de développement.
Les terpénoïdes de plantes sont très utilisés en raison de leurs qualités aromatiques. Ils jouent un rôle dans les remèdes en herboristerie traditionnelle et font l'objet de recherche pour découvrir des effets antibactériens, antinéoplasiques et autres effets pharmaceutiques et pharmacologiques.
Les terpénoïdes contribuent au parfum de l'eucalyptus, au goût de la cannelle, du clou de girofle et du gingembre, aux couleurs jaunes des fleurs. Parmi les terpénoïdes connus on peut citer le citral, le menthol, le camphre ou les cannabinoïdes trouvés dans la plante de Cannabis.
Il semblerait que certains microorganismes de type fungi soient capables de transformer des métabolites secondaires de plantes existant de façon abondante, en métabolites secondaires plus rares, notamment en acide ursolique (Ibrahim et al., 2008).
La découverte de molécules de type lupane dans certaines membranes bactériennes souligne la potentialité de ces microorganismes à synthétiser ce type de composé. Actuellement des études sont menées afin de développer des milieux de culture permettant d’augmenter la synthèse de ces molécules par les champignons producteurs (Lu et al., 2011).
1.5.2 Applications en santé humaine
Nous allons envisager plus précisément les applications thérapeutiques potentielles des trois triterpènes concernés par notre étude.
L’Acide Ursolique 1.5.2.1
Les effets de l’AU sur les systèmes biologiques sont très nombreux (Liu, 2005). Du fait de son origine végétale et des effets protecteurs qui lui furent accordés, de nombreux auteurs ont dirigé leurs études sur les effets anti-infectieux de cette molécule : antibactérien (Setzer et al., 2006), antiviral (Xu et al., 1996), antifongique et anti-parasitaire (Germonprez et al., 2005).
Par la suite, les recherches scientifiques ont révélé et confirmé plusieurs effets pharmacologiques :
anti-tumoral (Bishayee et al., 2011 ; Kwon et al., 2010 ; Laszczyk, 2009 ; Murakami et al., 2004), hépato-protecteur (Saravanan et al., 2006 ; Wu et al., 2011), antioxydant (Ismaili et al., 2004), anti-ulcéreux, anti- hypertenseur (Somova et al., 2003), antidiabétique (Genet et al., 2010 ; Ramirez-Espinosa et al., 2011 ; Zhang et al., 2006), hypolipémiant (Somova et al., 2003), inhibiteur de biofilm (Hu et al., 2006), anti-inflammatoire (Baricevic et al., 2001)…
Récemment une activité potentielle thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer a été décrite (Wilkinson et al., 2011). Ces phénomènes biologiques sont certainement dus à la capacité de l’AU à interagir avec les systèmes enzymatiques (Ali et al., 2006), les acides nucléiques ou les membranes biologiques (Han et al., 1997).
L’Acide Oléanolique 1.5.2.2
nombreux phénomènes, en tant que : anti-inflammatoire (Altinier et al., 2007 ; Martin et al., 2010), inducteur d'apoptose (Cipak et al., 2006), hépato protecteur (Wu et al., 2011) et antioxydant (Gao et al., 2009) ;
nombreuses pathologies, en tant que : antipaludéen (He et al., 2005), anti-VIH (Kashiwada et al., 1998), antidiabétique (Gao et al., 2009 ; Genet et al., 2010 ; Ramirez-Espinosa et al., 2011), anticancéreux (Allouche et al., 2010 ; Bishayee et al., 2011 ; Laszczyk, 2009 ; Li et al., 2002) et antibactérien (Liu, 2005).
L’Acide Bétulinique 1.5.2.3
Comme les deux autres triterpènes, c’est un agent biologiquement actif présentant de nombreux effets :
anti-inflammatoires (Chowdhury et al., 2002), inducteur d'apoptose (Thurnher et al., 2003), immunomodulateur (Yi et al., 2010 ; Yun et al., 2003) ;
antidiabétique (Genet et al., 2010), antipaludéen (De Sa et al., 2009 ; Dominguez-Carmona et al., 2010), anti-VIH (Fujioka et al., 1994), et surtout anticancéreux (Andre et al., 2006 ; Bishayee et al., 2011 ; Fulda, 2008 ; Fulda, 2009 ; Laszczyk, 2009 ; Tan et al., 2003) ;
Cependant, les dérivés de la bétuline, y compris l'acide bétulinique, semblent avoir une activité antimicrobienne assez limitée (Alakurtti et al., 2006). Nous pouvons toutefois citer l’activité anti-VIH du bevirimat, dérivé de l’acide bétulinique (Smith et al., 2007). Cette molécule inhibe la maturation des protéines par clivage des précurseurs en ciblant le substrat protéique et non la protéase. Bien qu’ayant franchi les phases I et II d’études précliniques (sous le nom de PA-457), il fait actuellement face à l’apparition de nombreuses souches virales résistantes (Knapp et al., 2011 ; Lu et al., 2011). Les essais de phase IIb ont montré que cette molécule pouvait faire diminuer de 1,26 log la charge virale des patients traités. Ce médicament, ancienne propriété du groupe américain Panacos Pharmaceuticals Inc., appartient maintenant au groupe Myriad Pharmaceuticals Inc. qui l’a rebaptisé MPC-4326. Myriad a stoppé les essais cliniques sur l’ensemble de ce type de médicament afin de concentrer ses efforts de R&D sur des molécules anticancéreuses. Les essais de phase III n’auront peut-être jamais lieu.
Les études pharmacologiques ont montré que ces trois AHPTs sont actifs à la fois en usage externe (topique) et après administration orale. L’injection de telles substances reste bien sûr limitée du fait de leur non hydrosolubilité. Cela rend difficile son
absorption et sa diffusion dans l’organisme et donc entraine une faible biodisponibilité générale de ces molécules. De nombreuses études pointent ce fait comme la limitation principale à leur utilisation comme agents thérapeutiques (Gauthier et al., 2006 ; Mullauer et al., 2009).
2 Les méthodes d’hydro-solubilisation des acides hydroxy
pentacycliques triterpénoiques
Pour augmenter la solubilité des AHPTs, il y a trois possibilités : soit les modifier chimiquement
soit réaliser une cosolvation des AHPTs soit les vectoriser