THROMBOPATHIES LIEES A UN DEFAUT D’ADHESION PLAQUETTAIRE A- Dystrophie thrombocytaire hémorragipare de Bernard-Soulier

Données nosologiques

Elle a été décrite pour la première fois en 1948 par Jean-Bernard et Jean-Pierre Soulier deux hématologues français, chez un jeune garçon affecté dès le début de sa vie [90]. C’est une affection exceptionnellement rare avec une prévalence inférieure à 1 pour 1 000 000. Environ 100 cas ont été signalés dans la littérature principalement dans les populations du Japon, d’Europe et d’Amérique du nord [1 et 91]. Cette maladie est caractérisée sur le plan fonctionnel par un défaut d'adhésion des plaquettes au sous-endothélium. Sur le plan génétique, l’ensemble des 47 mutations du syndrome porte sur le gène GPIBA (de la GPI α situé sur le chromosome 17), le gène GPIBB (de la GPI β situé sur le chromosome 22) et le gène GP9 (de la GP IX situé sur le chromosome 3). Presque la moitié des mutations touche le premier gène. Quant aux deux autres, nous avons 16 mutations portant sur le gène GPIBB et 11 portant sur le gène GP 9. Notons, qu’à ce jour aucune mutation n’a été identifiée sur le gène GP 5 de la GP V porté aussi sur le chromosome 3 [89]. Les études de biologie moléculaire ont rendu ténue la distinction entre la forme typique et les formes variantes [45].

Forme typique

La maladie est transmise sur un mode autosomique récessif [1, 45, 88, 89, 91 et 92]. Ainsi, au cours de cette affection, a été mise en évidence l'absence de GP Ib puis celle de GP IX membranaires. Il en résulte l'absence de fixation possible du FVW à la GPIb plaquettaire, entraînant un défaut d'adhésion aux microfibrilles du sous-endothélium alors que l'adhésion au collagène reste préservée. Génétiquement, des mutations non- sens [89] se situent dans les régions extracytoplasmiques des trois gènes impliqués (GPIBA, GPIBB, GP9) et entraînent la synthèse d'une GP tronquée

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dépourvue de domaine transmembranaire avec une absence d'expression à la surface plaquettaire [45, 91 et 93]. La thrombopénie est variable. Le frottis sanguin est évocateur, montrant des plaquettes géantes atteignant parfois 30 µm de diamètre, avec des granules souvent ramassés en leur centre, leur donnant un aspect de pseudolymphocytes. Au niveau médullaire, les mégacaryocytes sont nombreux, souvent polylobés et présentent de larges vacuoles et un système membranaire très développé en ultrastructure [1 et 45].

Cliniquement, la gravité et la fréquence des saignements varient entre les individus. Ainsi la symptomatologie clinique hémorragique est modérée à sévère avec des saignements de type cutanéomuqueux. On note rarement la présence d’hématomes. Les patients hétérozygotes sont le plus souvent asymptomatiques ou ont des manifestations cliniques modérées. Les sujets homozygotes font des accidents hémorragiques sévères. Les symptômes hémorragiques se manifestent rapidement après la naissance ou durant la petite enfance. Des épisodes hémorragiques sévères sont associés à des traumatismes ou des actes chirurgicaux tel que l’amygdalectomie, appendicectomie, l’extraction dentaire et aussi pendant les périodes menstruelles [1 et 92].

Formes variantes

La transmission est également autosomique récessive. Mais, on a également individualisé une forme de transmission autosomique dominante. Les formes variantes de ce syndrome ont été rapportées exceptionnellement. Les GPIb et GPIX sont détectables à une concentration normale ou subnormale, mais sont anormales qualitativement. Sur le plan génétique, des mutations faux-sens [89] affectant les domaines riches en leucine (LRR) de la GPIb ou de la GPIX et entraînant un changement de conformation de la GP touchée correspondent aux formes variantes

94 Exploration biologique

L'allongement du temps de saignement est associé surtout à la thrombopénie [27, 33 et 76]. Le temps d'occlusion au PFA-100^® est aussi très allongé avec les deux cartouches. Il explore essentiellement l'accrochage de la GPIb plaquettaire au FVW

[89]. La rétraction du caillot est normale [52]. La consommation de prothrombine est anormale mais les tests spécifiques de l’activité du PF3 sont normaux [30]. Le déficit en récepteurs membranaires glycoprotéiques GPIb-IX est démontré sur électrophorèse bidimensionnelle et/ou par cytométrie en flux. La combinaison de ces deux techniques peut être suivie de l’immunotransfert (western blot) [41]. L'étude fonctionnelle in vitro confirme l'absence d'agglutination en présence de ristocétine et de botrocétine, tandis que l'agrégation induite par le collagène, l’ADP, l’acide arachidonique est normale [1]. Mais, l’agrégation à la thrombine est nulle [47].

La biologie moléculaire met en évidence les différentes mutations en utilisant la

polymerisation chain reaction (PCR) et la single strand conformation polymorphism

(SSCP) [94] couplées au séquençage des produits d’amplification [41]. La PCR est basée sur l'utilisation d'une enzyme thermorésistante, l'ADN polymérase qui recopie en de nombreux exemplaires l'ADN cible à l'aide de deux amorces complémentaires respectivement des brins sens et anti-sens. Le processus d'amplification est exponentiel. Chaque cycle aboutit à la formation de deux copies par brin [95 et 96]. La SSCP fait appel à la migration des deux brins simples d'un fragment d'ADN, en général, préalablement amplifié dans un gel d'acrylamide non dénaturant. Les brins sont rendus visibles par marquage radioactif ou sont visualisés par une coloration du gel à l'argent. Il s'agit donc d'une méthode assez simple de dépistage des mutations ponctuelles [97 et 98].

Le diagnostic anténatal est possible [27] soit par dosage de la GPIb à la surface des plaquettes fœtales dès la 16e

semaine d'aménorrhée, par cytométrie en flux, soit par biologie moléculaire après ponction trophoblastique [1].

95 Traitement

En premier lieu il faut penser à des mesures préventives avant toute médication. Il s’agit d’éviter les activités à fort risque traumatique, d’éviter l’utilisation de médicaments interférant avec la fonction plaquettaire ou encore de proscrire les injections intramusculaires et de la voie intrarectale. Devant des manifestations hémorragiques, les compressions locales, les colles hémostatiques doivent être appliquées en première intention si possible. Il semble que l'efficacité de la desmopressine soit parfois obtenue au cours du syndrome de Bernard et Soulier

[24, 33 et 39].

On peut contrôler le syndrome hémorragique par transfusion plaquettaire en cas de situation extrême ou avoir recours à l’utilisation de facteur VII recombinant activé (NOVOSEN^®) [99 et 100]. Les patients transfusés peuvent développer des isoanticorps dirigés contre les GP absentes, ce qui ensuite limite les capacités transfusionnelles donnant recours parfois à des échanges plasmatiques ou idéalement à des séances d'immuno-adsorption [93]. Ainsi, les concentrés de plaquettes déleucocytés issus d'un seul donneur sont utilisés permettant la prévention de l'allo-immunisation anti-HLA. Concernant le traitement des ménorragies, en première intention on prescrit les oestroprogestatifs. Mais, en cas de contre-indication de ces derniers ou en cas d’élimination d’une cause locale, on peut utiliser l’acide tranexamique (EXACYL®

, SPOTOF^®) qui réduit de 40 à 50% le volume des règles. La posologie de l’EXACYL®

est de 2 à 4g/24h à répartir en 2 à 3 prises (soit 4 à 8 comprimés/jour ; soit 2 à 4 ampoules buvables/jour soit 2 ou 3 injections/jour). Chez l’enfant, la posologie est de 20mg/kg/j. La posologie du SPOTOF^® est la même mais il n’existe pas de forme injectable. On propose également l’éthamsylate (DICYNONE®

) lors des ménorragies ou encore aux sujets présentant une tendance hémorragique accrue et devant subir une avulsion dentaire ou une amygdalectomie. Il est à préciser que ces indications n’ont pas fait l’objet d’études contrôlées. La posologie suggérée est de 1500 mg par jour (6 comprimés à

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250 mg ou 3 comprimés à 500 mg ou encore l’usage d’ampoules de 250 mg administrables par voie intraveineuse ou intramusculaire). Pour les hémorragies digestives, on a recours aussi à l’acide tranexamique. Cet acide est également administré par voie orale et en bain de bouche pendant 4 à 7 jours après une extraction dentaire ou une intervention chirurgicale (amygdalectomie) chez les patients présentant un déficit constitutionnel ou acquis de l’hémostase [32].

On peut pratiquer une greffe de moelle osseuse en cas d’échec des autres traitements et suite à une certaine gravité du syndrome [78 et 88].

B- Syndrome de Di George et syndrome vélo-cardio-facial