Thrombasthénie de Glanzmann Données nosologiques

Cette maladie a été décrite pour la première fois en 1918 par Glanzmann comme la thrombasthénie hémorragique héréditaire [121]. Plus tard, en 1972, des études ont permis d’établir une classification en deux groupes faite par Caen et al. Mais ce n’est qu’en 1987 qu’on a découvert les variants de la maladie. Récemment, une nouvelle classification a été proposée [45]. C’est une thrombopathie constitutionnelle autosomique récessive [89, 91, 114, 108 et 121]. C’est une maladie rare décrite dans moins de 1 000 cas dans le monde [89] . Mais elle est plus fréquente dans les groupes ethniques à forte consanguinité. C’est le cas des populations gitanes en France [1] mais aussi en Afrique du nord, en Israël et en Inde [89].

La maladie est caractérisée par une absence d'agrégation des plaquettes. Elle est liée à un déficit quantitatif ou qualitatif en sites d'amarrage du fibrinogène [1, 93, 114 et 122]. Il s’agit des complexes GPIIb-IIIa ou intégrines αIIb β 3 dont il existe 40 000 à 80 000 copies par plaquette normale. Les gènes codant pour les GPIIb et GPIIIa sont situés sur le chromosome 17 q 21-23. Ce sont respectivement les gènes ITGA2B et ITGB3. Grâce à la biologie moléculaire l’étude des diverses anomalies génétiques a été réalisée (mutations ponctuelles, délétions, inversions, insertions etc.). En somme, ont été répertoriées 62 mutations intéressant le gène ITGA2B et 41 mutations portant sur le second gène. Il semble que les mutations impliquant la sous-unité β3 soient associées à un déficit en αv β 3, le récepteur plaquettaire de la vitronectine dont l’expression est variable au cours de cette affection [88]. La maladie se présente soit sous une forme typique soit sous des variantes.

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Forme typique

Dans cette forme, les anomalies de mutation, de délétion, d'insertion peuvent affecter les gènes de structure des GP IIb ou IIIa. Il en résulte un défaut de synthèse d'une des chaînes et par là un défaut d'expression complet ou quasi complet du complexe.

Selon la classification de Caen et al, deux types de thrombasthénie ont été individualisés [45]. Le type I représente la forme sévère et est le plus fréquent. Dans celui-ci, le nombre de sites de l’intégrine αIIb β 3 est réduit à moins de 5% de leur valeur normale. Dans le type II, les GPIIb-IIIa sont représentées à un taux de 15 à 20%. Citons enfin l'absence des antigènes plaquettaires HPA-1a et HPA-3a portés respectivement par la GPIIIa et la GPIIb [88]. La nouvelle classification proposée

[1] est fondée sur un changement de terminologie avec les mêmes caractéristiques biologiques. Les types I et II sont respectivement appelés type 1 et 2a.

La numération et la morphologie des plaquettes sont normales. Il faut néanmoins souligner le risque de thrombopénies néonatales transitoires chez les nouveau-nés de mères porteuses d'une thrombasthénie de Glanzmann ayant développé des anticorps anti-GPIIb-IIIa ou anti-HLA. Cela suite à des transfusions de plaquettes pouvant passer la barrière placentaire [45].

En effet, à l'heure actuelle, il n'existe aucune corrélation entre l'intensité des anomalies et le degré des manifestations hémorragiques. L'expression clinique est souvent précoce, parfois dès la naissance, avec des hémorragies (purpura, épistaxis, gingivorragies, ménorragies, hémorragies digestives ou hématuries, etc.). Le syndrome hémorragique cutanéomuqueux peut s'estomper à l'âge adulte [1, 108 et 121]. Des hématomes profonds post-traumatiques sont exceptionnellement rapportés mais des hémorragies prolongées et provoquées post-circoncision ou post-extraction dentaire sont plus fréquemment décrites. Chez la femme homozygote, les périodes menstruelles et les accouchements sont particulièrement critiques. Les complications hémorragiques peuvent survenir en per- ou en

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partum quel que soit le mode d'accouchement : voie basse ou césarienne. Chez le nouveau-né hétérozygote, le risque hémorragique est pratiquement nul [45].

Formes variantes [45]

Plusieurs cas de variants ont été rapportés où un défaut complet d'agrégation plaquettaire est noté alors que les GP IIb et IIIa sont présentes. Il existe alors une anomalie qualitative de celles-ci. A la différence de la forme typique, les altérations rapportées jusqu'à présent concernent des mutations qui affectent uniquement la fonction du complexe mais non son expression. Citons la mutation Arg214Trp sur la GPIIIa qui entraîne une instabilité du complexe. Il y a entre autres, la mutation Asp119Tyr au niveau du domaine de la GPIIIa impliqué dans la reconnaissance des séquences RGD expliquant le défaut de fixation du fibrinogène. On a aussi, la mutation Ser752Pro sur la partie intracytoplasmique de la GPIIIa qui entraîne un défaut d'activation du complexe.

Selon l’ancienne classification [45] : les variants représentaient le type III. Dans ce type, le taux des GPIIb-IIIa est quasiment normal (50 à 100%). Dans la nouvelle classification [1], le type III porte désormais le nom de type 2b avec les mêmes caractéristiques.

Exploration biologique

Le diagnostic biologique est fait sur un temps de saignement allongé supérieur à 20 minutes [123]. Le temps d'occlusion PFA-100^® est infini avec les deux cartouches dans la thrombasthénie de Glanzmann. Ce test explore l'accrochage de la GPIIb-IIIa au complexe FVW + collagène [89]. Les anomalies de consommation de prothrombine sont variables, mais les résultats des tests de mesure de l’activité PF3 sont généralement anormaux. Le thromboélastogramme est semblable à celui obtenu en cas de thrombopénie sévère [30].

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Le diagnostic de thrombasthénie de Glanzmann peut être effectué par étude de l'agrégation plaquettaire. Les plaquettes de la thrombasthénie n'agrègent pas en présence d'ADP, de collagène, de thrombine ou d'adrénaline mais elles agglutinent en présence de ristocétine [88, 123 et 124] avec une désagrégation rapide [47]. Pour le type 1 (ex-type I), la rétraction du caillot est nulle, le fibrinogène intraplaquettaire est indétectable, la fixation du fibrinogène plasmatique à la membrane plaquettaire est nulle. Dans le type 2a (ex-type II) la rétraction du caillot est faible, le fibrinogène intraplaquettaire est présent mais diminué, de même que la fixation du fibrinogène plasmatique à la membrane plaquettaire. Dans les variants (ex-type III), le fibrinogène des granules est présent et la rétraction du caillot est variable. Ce diagnostic peut se faire aussi par cytométrie en flux, en utilisant un panel d'anticorps dirigés contre l'une ou l'autre des GP ou contre le complexe [89]. La reconnaissance des complexes glycoprotéiques impliqués permet un dépistage des hétérozygotes [88].

Compte tenu du risque hémorragique, le prélèvement de sang fœtal reste contre-indiqué dans ce contexte. En cas de consanguinité, il est néanmoins possible de réaliser le diagnostic prénatal grâce aux progrès de la biologie moléculaire. L'ADN est isolé à partir du sang, de l'urine ou même extrait des villosités choriales, autorisant alors le criblage de certaines mutations via la méthode dite de PCR-SSCP ou l'analyse de restriction spécifique d'allèle [45, 52 et 125]. Seule la numération plaquettaire est impérative à la naissance et dans les semaines qui suivent, surtout si la mère est porteuse d'anticorps anti GP IIb-IIIa ou HLA : ces anticorps traversent la barrière placentaire et sont responsables de la destruction partielle des plaquettes du nouveau-né [123].

Traitement

Les hémostatiques locaux (compression, tamponnement) doivent être privilégiés

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plaquettaires [33 et 78]. L'apparition de l’immunisation antiplaquettaire rend les transfusions de thrombocytes inefficaces. Dans ces conditions, du facteur VII activé recombinant (NOVOSEVEN^®) doit être utilisé en cas d'épisodes hémorragiques [1, 25 et 126]. Une administration préconisée de ce produit se fait suivant un bolus initial de 4,5 KUI (90g/kg) sur 2 à 5 minutes. Il sera suivi après un intervalle de 2 à 3 heures, en fonction du contexte chirurgical et de la sévérité de l’hémorragie, par une injection d’une dose variant de 3 à 6 KUI/kg (60 à 120g/kg). L’intervalle entre les doses sera alors espacé progressivement (4, 6, 8 ou 12 heures) aussi longtemps que le traitement sera jugé nécessaire. En général, pour un saignement mineur, la durée du traitement ne dépasse pas 24 heures, mais pour un saignement majeur, elle peut atteindre 2 à 3 semaines si nécessaire [32]. D’autre part, on peut parfois avoir recours à des échanges plasmatiques ou idéalement à des séances d'immuno-adsorption. Enfin, la greffe de moelle osseuse peut être envisagée dans le traitement de cette maladie [45]. Toutefois, l'utilisation de la desmopressine est aussi proposée tout comme celle des antifibrinolytiques.

B- Anomalie de répartition du complexe GPIIb-IIIa [45]

Données nosologiques

Le complexe, présent au niveau de la membrane plasmique plaquettaire, est également individualisé au niveau de la membrane des granules α. Après activation plaquettaire, le pool α granulaire s'exprime à la membrane. Une thrombopathie caractérisée par un défaut modéré de l'agrégation a été mise en évidence. Elle est en liaison avec une anomalie de répartition du complexe GPIIb-IIIa, dont l'expression est diminuée sélectivement au niveau de la membrane plasmique.

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VI- THROMBOPATHIES LIEES A DES DEFAUTS DE L’ACTIVITE PROCOAGULANTE PLAQUETTAIRE

Il s’agit d’anomalies portant surtout sur les phospholipides membranaires et les microparticules plaquettaires.

A- Syndrome de Scott