La première synthèse du noyau cyclopentane polysubstitué a été rapportée par le groupe d’Isobe et de Nishikawa en 2005.86 Elle a été réalisée à partir du diacétone-D-glucose, précurseur chiral commercial; la stratégie de synthèse est représentée sur le Schéma 65.
Une fois le substrat 125 transformé en trichloroacétimidate allylique 127, ce dernier subit un réarrangement sigmatropique d’Overmann pour former le trichloroacétamide 128. Après fonctionnalisation du groupe vinylique, la configuration du carbinol 129 est inversée lors d’une séquence oxydation/réduction de Luche. L’oxazolidinone
131 est ensuite obtenue par addition intramoléculaire de l’alcool libre sur le trichloroacétamide. Une fois le carbamate protégé, cette partie de la molécule est conservée intacte jusqu’à la fin de la synthèse. Après déprotection et oléfination réductrice de l’acétonide terminal, le deuxième groupe acétonide est hydrolysé à son tour pour libérer l’hémiacétal correspondant. Ce dernier est transformé en β-hydroxyaldéhyde 133 en deux étapes puis du (2-triméthylsilyl)acétylure de lithium est additionné pour former l’ényne 134. La fermeture du cyclopentane, étape clé de la synthèse, s’effectue via une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire.
L’intermédiaire tricyclique avancé 136 est obtenu en vingt-et-une étapes avec un rendement global de 5,5%; cette stratégie nécessite l’utilisation de six groupes protecteurs dont trois différents.
Schéma 65 : Première approche proposée par le groupe de Isobe et de Nishikawa
La deuxième synthèse partielle a été publiée deux ans plus tard par le groupe de Knapp.87 Les auteurs se sont focalisés sur l’incorporation stéréosélective de tous les groupes fonctionnels oxygénés du cœur de la pactamycine; l’approche synthétique est représentée sur le Schéma 66.
Dès le début de la synthèse, des réactions énantiosélectives permettent d’installer une partie des fonctions hydroxyles du cœur oxygéné de la pactamycine en maîtrisant la stéréochimie des centres quaternaires formés.
Ainsi, à partir de la 2-méthyl-2-cyclopentén-1-one commerciale, le triol 139 est obtenu en trois étapes. Après oxydation et oléfination de Wittig, l’alcool allylique 140 est transformé en hydroxyénone 144 en sept étapes. L’addition de Michael du 2-nitrobenzènesulfonylisocyanate sur cet intermédiaire suivie de la cyclisation conduit à la formation du carbamate 145. Une fois le triflate d’énol 146 formé, la synthèse se termine par un couplage de Stille. Après hydrolyse en milieu acide, l’intermédiaire avancé 147 est libéré.
Cette stratégie est composée de seize étapes dont cinq fonctionnalisations stéréosélectives avec un rendement global de l’ordre de 7%. Elle met en jeu cinq étapes de protection/déprotection et nécessite l’utilisation de quatre groupes protecteurs.
Schéma 66 : Synthèse du cœur oxygéné de la pactamycine décrite par Knapp et al.
En 2012, Johnson et al. ont proposé une approche différente de celles présentées précédemment.88 En effet, cette stratégie est basée sur la formation précoce du centre quaternaire portant l’urée (Schéma 67).
Après fonctionnalisation de l’acétoacétate de méthyle 148 par transfert d’un groupe diazo en position α, la diméthylurée est installée par insertion N-H catalysée au rhodium. L’allylation de Tsuji-Trost conduit à la formation de l’intermédiaire 151 sous forme racémique. Bien que le groupe de Johnson ait montré qu’en présence de (R)-BINAP, il était possible de réaliser cette transformation de manière énantiosélective (r.e. = 92 : 8), ils ont poursuivi la synthèse en version racémique. Une série de transformations permet d’obtenir l’énone 155. L’addition du réactif de Grignard en présence de CeCl3 permet de former diastéréosélectivement le produit 156. Après cyclisation par métathèse, le cyclopentène 157 obtenu est ensuite engagé dans une étape de syn-dihydroxylation pour conduire au diol 158. Ce dernier est enfin oxydé puis protégé sous forme de diacétonide 160.
Cette synthèse se fait en quinze étapes avec un rendement global de 5,0% et nécessite l’utilisation de trois groupes protecteurs différents.
Schéma 67 : Première stratégie du groupe de Johnson
Le groupe de Looper a décrit une voie d’accès au cœur oxygéné de la pactamycine.89 Cette stratégie, représentée sur le Schéma 68, permet de former de manière stéréocontrôlée cinq centres stéréogènes.
La synthèse débute par la formation de l’oxazoline 162 à partir de la L-thréonine. Après alkylation diastéréosélective, l’intermédiaire 163 est transformé en spiro cyclopenténal 165 en trois étapes. L’introduction de l’atome d’oxygène en α de l’aldéhyde nécessite une séquence bromation/substitution nucléophile de manière à obtenir la stéréochimie souhaitée. La réduction de l’intermédiaire formé permet d’obtenir le diol 167. Après hydrolyse de l’oxazoline et acylation de l’amine libre, le cyclopentène 168 est transformé en époxyde 169. L’activation par du BF3·OEt2 entraîne l’ouverture de l’époxyde via une réaction en cascade; il s’ensuit une migration 1,3 du groupe acyle. Au cours de cette étape clé les deux nouveaux centres stéréogènes de l’intermédiaire
170 sont formés simultanément, achevant ainsi la construction du cœur oxygéné de la pactamycine.
Cette synthèse partielle met en jeu treize étapes avec un rendement global de 4%. Cette stratégie ne nécessite que deux étapes de protection.
Schéma 68 : Synthèse partielle publiée par Looper et al.
Récemment, Isobe et Nishikawa ont proposé une deuxième approche permettant d’accéder à un autre intermédiaire avancé de la pactamycine.90 Après avoir construit le cœur de la pactamycine par cyclisation de Pauson-Khand (Schéma 65), ils ont rencontré des difficultés pour fonctionnaliser l’intermédiaire avancé 136. Contraints de revoir leur stratégie initiale, ils ont envisagé de construire le cœur cyclopentane par cycloaddition 1,3-dipolaire (Schéma 69). Celle-ci nécessite la transformation de l’intermédiaire avancé 171 (obtenu selon la stratégie décrite précédemment) en nitrone 174, précurseur fonctionnalisé pour la cycloaddition intramoléculaire [3+2]. L’isoxazoline 175 n’a pas été observée; elle se réarrange instantanément en aziridine 176 correspondante. Après transformation, l’ouverture de l’aziridine conduit à la formation de l’allylamine 178. Après syn-dihydroxylation, l’intermédiaire avancé 179 est obtenu. Ils se sont cependant rendu compte a posteriori que la stéréochimie des carbones asymétriques C-3 et C-4 était inversée par rapport à celle de la pactamycine.
La deuxième approche décrite par Isobe et Nishikawa nécessite vingt-neuf étapes avec un rendement global de 1,3%. Malheureusement, elle ne permet pas d’obtenir la stéréochimie souhaitée au niveau de deux des centres stéréogènes du cœur de la pactamycine.
Schéma 69 : Deuxième approche proposée par le groupe de Isobe et de Nishikawa
Les différentes synthèses partielles ayant été présentées, nous allons maintenant nous intéresser aux synthèses totales de la pactamycine.