En raison de leur présence dans de nombreuses plantes et de leurs activités biologiques intéressantes et variées, ces plateformes hétérocycliques ont attiré l’attention de nombreux chimistes de synthèse.155 Diverses stratégies permettant l’introduction de différents groupements ont été développées. Dans cette partie nous nous intéresserons aux principales méthodes de préparation (Figure 51).
Figure 51 : Principales méthodes de préparation des 1,4-benzoxazin-3-ones
Les différentes stratégies peuvent être regroupées en quatre catégories. Il existe de nombreuses méthodes de préparation des benzoxazin-3-ones; nous nous limiterons à la présentation de quelques-unes d’entre elles. Dans un premier temps, nous aborderons les méthodes classiques mettant en jeu des dérivés des 2-aminophénol et 2-nitrophénol puis nous nous intéresserons aux méthodes développées plus récemment.
155 Ilaš, J.; Anderluh, P. Š.; Dolenc, M. S.; Kikelj, D. Tetrahedron2005, 61, 7325-7348; Achari, B.; Mandal, S. B.; Dutta, P. K.; Chowdhury, C. Synlett2004, 2449-2467.
3. a. Synthèse à partir de dérivés du 2-nitrophénol
La séquence réactionnelle classique permettant d’obtenir des 1,4-benzoxazin-3-ones à partir de dérivés du 2-nitrophénol se compose de trois étapes. Tout d’abord, le dérivé d’ortho-nitrophénol est engagé dans une étape d’O -alkylation. Après réduction du groupe nitro, la cyclisation permet d’accéder au composé souhaité. Les premières synthèses de 1,4-benzoxazin-3-ones via cette méthode ont été décrites en 1879 par P. Fritzsche et 1884 par A. Thate.156,157 La seule différence entre ces deux méthodes concernait l’étape de réduction. Celle proposée par Fritzsche se faisait en présence d’un mélange chlorure d’étain (II) / acide chlorhydrique alors que celle de Thate avait lieu en présence de fer et d’acide acétique. Cette voie de synthèse a été utilisée dans les années 2000 par plusieurs groupes dont celui de H. Göker pour synthétiser différentes 1,4-benzoxazin-3-ones N-hydroxylées C-2 alkylées.158 Après déprotonation en présence d’un mélange K/MeOH, le phénolate est mis en présence d’α-alcanoate d’éthyle pour former le dérivé de 2-(o-nitrophénoxy)-alcanoate d’éthyle. Celui-ci est alors réduit par un mélange Zn/NH4Cl en hydroxylamine qui cyclise spontanément (Schéma 128).
Schéma 128 : Stratégie O-alkylation-réduction-cyclisation
En 2001, Lee et al. ont décrit la première synthèse supportée de benzoxazinones.159 La séquence réactionnelle commence par un couplage entre l’acide 4-hydroxy-3-nitrobenzoïque 335 et la résine de Rink préalablement déprotégée. Le 2-nitrophénol greffé 336 est alors alkylé à l’aide d’un 2-bromoalcanoate d’alkyle ou d’aryle 337
en présence d’une base pour former le composé 338. Le groupe nitro est ensuite réduit en présence de chlorure de zinc (II) et la cyclisation se fait au reflux du toluène. Après alkylation de l’amide du composé 339, la benzoxazinone est libérée de la résine en milieu acide (Schéma 129).
Schéma 129 : Première synthèse supportée
156 Fritzsche, P. Journal fuer Praktische Chemie1879, 20, 283.
157 Thate, A. Journal fuer Praktische Chemie1884, 29, 178.
158 Özden, S.; Murat Öztürk, A.; Göker, H.; Altanlar, N. Il Farmaco2000, 55, 715-718.
En 2004, Rybczynski et al.ont décrit la synthèse d’une 1,4-benzoxazin-3-one chirale à partir de la (S )-2-hydroxy-γ-butyrolactone 340.146 Le groupe nitro de la lactone chirale (R)-341 obtenue après réaction de Misunobu à partir du 2-nitrophénol est réduit par hydrogénation catalytique. La (R)-2-(hydroxyéthyl)-2H -1,4-benzoxazin-3-(4H)-one 342 est obtenue directement par cyclisation (Schéma 130).
Schéma 130 : Synthèse d’une benzoxazinone chirale
Une variante de la stratégie O-alkylation-réduction-cyclisation a été publiée récemment par le groupe de C.-F. Yao (Schéma 131).160 Cette méthode est composée de deux étapes : après formation de l’adduit de 2-(2-nitrophénoxy)acétonitrile 345, il est mis en présence d’un mélange Fe/AcOH pour former la benzoxazinone correspondante.
Schéma 131 : Travaux de C.-F. Yao
Afin d’éviter l’étape de réduction du groupe nitro, de nouvelles voies de synthèse ont été envisagées directement à partir du 2-aminophénol.
3. b. Séquences réactionnelles à partir de dérivés du 2-aminophénol
La première stratégie développée à partir du 2-aminophénol a été rapportée par O. Aschan en 1887.161 Après acylation en présence de chlorure de chloroacétyle, l’amide 346 est cyclisé par O-alkylation intramoléculaire en milieu alcalin pour former la benzoxazinone 347 (Schéma 132).
Schéma 132 : Stratégie N-acylation-cyclisation
Ces conditions ont par la suite été reprises et améliorées pour synthétiser divers dérivés avec de meilleurs rendements. En 1984, X. Huang et C.-C. Chan ont publié une version monotope par catalyse par transfert de phase.162 Plus récemment, Caliendo et al. ont mis au point une version par irradiation micro-onde de cette réaction
160 Ramesh, C.; Raju, B. R.; Kavala, V.; Kuo, C.-W.; Yao, C.-F. Tetrahedron2011, 67, 1187-1192.
161 Aschan, O. Ber. Dtsch. Chem. Ges.1887, 20, 1523-1524.
(Schéma 133).163 Permettant de réduire considérablement le temps de réaction, des librairies de benzoxazinones ont été synthétisées pour tester leurs propriétés biologiques.
Schéma 133 : Travaux de Caliendo et al.
Parallèlement, C. Ma et al. ont mise au point une voie de synthèse monotope et régiosélective de 1,4-benzoxazin-3-ones à partir d’aminophénols (Schéma134).164 Dans cette réaction, la base joue un rôle primordial : en son absence, le groupe amine du composé 348 réagit préférentiellement pour former le produit de N -alkylation-lactonisation. Cette réaction tolère aussi bien des substituants électroattracteurs que donneurs sur l’aminophénol; elle a également été étendue aux aminophénols N-alkylés.165
Schéma 134 : Voie de synthèse régiosélective développée par Ma et al.
Afin d’accéder rapidement à des plateformes hétérocycliques très diversifiées, une cascade U-4CR/O-alkylation a été mise au point par l’équipe de W.-M. Dai (Schéma 135).166 Dans cette séquence réactionnelle la diversité moléculaire peut être aisément introduite lors de la réaction multicomposant précédant la cyclisation.
Schéma 135 : Cascade U-4CR/O-alkylation
Récemment, l’équipe de Banfi a considérablement élargi le champ d’application de cette réaction en développant une suite réactionnelle compatible avec des aldéhydes aliphatiques, des isonitriles aromatiques et des acides α-hydroxycarboxyliques (Schéma 136).167
163 Caliendo, G.; Perissutti, E.; Santagada, V.; Fiorino, F.; Severino, B.; Cirillo, D.; d’Emmanuele di Villa Bianca, R.; Lippolis, L.; Pinto, A.; Sorrentino, R. Eur. J. Med. Chem.2004, 39, 815-826.
164 Dai, W.-M.; Wang, X.; Ma, C. Tetrahedron2005, 61, 6879-6885.
165 Feng, G.; Wu, J.; Dai, W.-M. Tetrahedron2006, 62, 4635-4642; Wu, J.; Nie, L.; Luo, J.; Dai, W.-M. Synlett2007, 2007, 2728-2732.
166 Xing, X.; Wu, J.; Feng, G.; Dai, W.-M. Tetrahedron2006, 62, 6774-6781.
Schéma 136 : Cascade Ugi/Mitsunobu
Ces conditions opératoires permettant l’utilisation de précurseurs d’acides α-hydroxycarboxyliques chiraux, des 1,4-benzoxazin-3-ones énantiopures ont pu être synthétisées (Schéma 137).
Schéma 137 : Synthèse énantiopure d’une benzoxazin-3-one
D’autres types d’enchaînements réactionnels permettent d’accéder aux 1,4-benzoxazin-3-ones. Tout comme les dérivés de 2-aminophénols, les phénols ortho-halogénés sont des précurseurs de choix pour leur synthèse.
3. c. Synthèses à partir d’ortho-halogénophénols
Couramment synthétisées à partir de 2-nitrophénol ou de 2-aminophénol, les 1,4-benzoxazin-3-ones peuvent également être obtenues à partir de dérivés du 2-chlorophénol par un enchaînement monotope mettant en jeu trois étapes dont un réarrangement de Smiles. Cette stratégie développée par le groupe de D.-S. Shin permet d’accéder à de nouvelles 1,4-benzoxazin-3-ones diversement substituées avec de bons rendements (Schéma 138).168 Après formation in situ du N-benzyl-2-chloroacétamide 349, le dérivé d’ortho-chlorophénol réagit en présence de carbonate de potassium pour former l’acétamide 350. En présence de carbonate de césium, ce dernier va cycliser après avoir subi un réarrangement de Smiles pour former la benzoxazinone 351 correspondante.
Schéma 138 : Synthèse monotope de benzoxazinones via un réarrangement de Smiles
En 2009, E. Feng et al. ont mis au point une synthèse monotope de 1,4-benzoxazin-3-ones N-substituées catalysée par du cuivre (I).169 Cette stratégie est composée de deux étapes : après substitution nucléophile du 2-chloroacétamide 353 par le dérivé phénolique 352,le composé 354 cyclise en présence d’iodure de cuivre, DBU et d’une base telle que du carbonate de césium pour former le composé 355 (Schéma 139).
168 Zuo, H.; Meng, L.; Ghate, M.; Hwang, K.-H.; Kweon Cho, Y.; Chandrasekhar, S.; Raji Reddy, C.; Shin, D.-S. Tetrahedron Lett.2008, 49, 3827-3830.
Schéma 139 : Synthèse monotope de benzoxazinones catalysée par le cuivre (I)
Très récemment, une synthèse trois composants pallado-catalysée a été publiée par G. Feng et al. (Schéma 140).170 Après formation du 2-(2-halophénoxy)acétate à partir du dérivé phénolique 356 et du 2-bromoalcanoate d’éthyle
357, il s’ensuit une réaction d’amination intramoléculaire pallado-catalysée avec l’aniline 358. La cascade se termine alors par une réaction d’amidification intramoléculaire pour former le composé 359. L’utilisation de XPhos en tant que ligand du palladium est cruciale dans cette cascade.
Schéma 140 : Synthèse multicomposant pallado-catalysée
Nous terminerons cette partie par la présentation de deux autres synthèses qui assurent un accès rapide et efficace au motif benzoxazin-3-one.
3. d. Autres synthèses
Tout comme G. Feng et al., K. E. Ylijoki et E. P. Kündig ont publié une voie de synthèse pallado-catalysée (Schéma 141).171 En présence d’une source de palladium (0), de tri-tert-butyl phosphine tétrafluoroborate et de carbonate de césium, l’amido alcool 360 est transformé en benzoxazinone 361. L’amido alcool 360 engagé dans cette réaction est préparé préalablement par condensation de la N-méthyl-2-bromoaniline avec l’acide 2-oxophénylacétique correspondant. L’halogénure d’acyle intermédiairement formé est ensuite réduit par NaBH4 pour fournir l’amido alcool. La cyclisation pallado-catalysée assure une totale rétention de configuration lorsque des amido alcools chiraux sont engagés dans la réaction. Cette voie de synthèse permet d’accéder à des benzoxazinones énantiopures.
Schéma 141 : Travaux de Ylijoki et Kündig
170 Feng, G.; Yin, F.; Chen, F.; Song, Q.; Qi, C. Synlett2012, 2012, 601-606; Feng, G.; Wang, S.; Li, W.; Chen, F.; Qi, C.
Synthesis2013, 45, 2711-2718.
Le groupe de Kikugawa a décrit une voie de synthèse originale à base d’iode hypervalent (Schéma 142).172 Les
N-méthoxy-N-acylnitrénium et N-phthalimido-N-acylnitrénium formés in situ réagissent en tant qu’électrophiles pour former la liaison C-N du noyau hétérocyclique de la benzoxazinone.
Schéma 142 : Synthèses de benzoxazinones mettant en jeu un nitrénium
Comme nous l’avons vu, plusieurs stratégies de synthèse décrites dans la littérature mettent en jeu des réactions multicomposant, moyen efficace d’introduire une grande diversité moléculaire. Nous nous sommes alors intéressés aux adduits de Passerini-Smiles qui paraissaient être des substrats de choix pour synthétiser des benzoxazinones. Dans un premier temps, nous nous intéresserons à la cascade Passerini-Smiles – Réduction – Cyclisation, première stratégie envisagée. Dans un second temps, nous aborderons une deuxième voie de synthèse, un peu plus complexe, reposant sur un double réarrangement de Smiles.
Cascade Passerini-Smiles – Réduction – Cyclisation