Les 1,4-benzoxazin-3-ones sont des noyaux hétérocycliques facilement fonctionnalisables. De par leur nombre et leur diversité structurale, ces composés présentent de nombreuses propriétés intéressantes.135 Dans cette partie, nous aborderons successivement leur rôle important en tant que moyen de défense chez certaines plantes, leur utilisation en tant qu’herbicides et nous terminerons par leurs propriétés médicinales.
2. a. Agents de défense
Un grand nombre de métabolites secondaires produits par les plantes leur permettent de se défendre contre l’attaque d’agents pathogènes. Ainsi, certaines plantes céréalières de la famille des graminées sont capables de générer des substances toxiques par biosynthèse pour lutter contre les attaques d’insectes. En cas d’attaque par la pyrale du maïs (ostrinia nubilalis), les plantes de blé, de maïs et de seigle transforment de l’indole-3-glycérol phosphate en 7-méthoxy-1,4-benzoxazin-3-one ou DIMBOA (blé et maïs) et 2,4-dihydroxy-1,4-benzoxazin-3-one ou DIBOA (seigle), Figure 45.136 Ces substances sont libérées par les plantes pour repousser les agents pathogènes présents. Lorsque les insectes (essentiellement les larves) attaquent les plantes pour se nourrir, l’ingestion du DIMBOA ou du DIBOA entraîne leur mort (composés très toxiques pour ces insectes).137
Figure 45 : Structures du DIBOA et du DIMBOA
Au niveau structural, le métabolite secondaire DIBOA est un composé assez simple : c’est une 1,4-benzoxazin-3-one substituée par deux groupes hydroxyles (un sur l’atome d’azote et l’autre en C-2). Le DIMBOA diffère du DIBOA uniquement par la présence d’un groupe méthoxy sur le noyau aromatique, situé en para de l’atome d’azote.
Ainsi, ces deux composés de la famille des 1,4-benzoxazin-3-ones présentent des propriétés insecticides puissantes et sont produits naturellement par certaines graminées pour se débarrasser d’espèces les menaçant. Des études
135 Sicker, D.; Schulz, M. Stud. Nat. Prod. Chem.2002, Volume 27, Part H, 185-232; Macias, F. A.; Marin, D.; Oliveros-Bastidas, A.; Molinillo, J. M. G. Nat. Prod. Rep.2009, 26, 478-489.
136 Frey, M.; Chomet, P.; Glawischnig, E.; Stettner, C.; Grün, S.; Winklmair, A.; Eisenreich, W.; Bacher, A.; Meeley, R. B.; Briggs, S. P.; Simcox, K.; Gierl, A. Science1997, 277, 696-699; Tays, K.; Atkinson, J. Synth. Commun.1998, 28, 903-912.
approfondies ont permis de montrer que certains composés de la famille des 1,4-benzoxazin-3-ones présentaient des phytotoxicités intéressantes.138
2. b. Herbicides
Le Flumioxazine et le Thidiazimine, dérivés de la famille des 1,4-benzoxazin-3-ones (Figure 46) sont deux composés entrant dans la composition d’herbicides commercialisés.139 Ils ont en commun un motif hétérocylique central substitué en position C-7 par un fluor, en C-6 par un hétérocycle et possédant une chaîne propargylique sur l’atome d’azote.
Figure 46 : Structures du Flumioxazine et du Thidiazimine
Ils agissent en tant qu’inhibiteurs de la protoporphyrinogène oxydase (protox), enzyme influant sur la biosynthèse de la chlorophylle.140 En bloquant cette dernière, ils provoquent une accumulation de protoporphyrine IX qui, sous l’action de la lumière, entraîne la formation de radicaux libres et d’espèces activées de l’oxygène; induisant la formation de nécroses à l’origine de la mort de la plante.
Divers programmes de recherche sont menés afin de trouver des herbicides plus actifs, respectueux des cultures et sélectifs. Les chercheurs se concentrent notamment sur l’étude de composés ayant un cœur de type 1,4-benzoxazin-3-one, motif commun aux deux produits reconnus pour leurs propriétés herbicides. Certains composés tels que le composé B3015 (Figure 47), dérivé du Flumioxazine, semblaient très prometteurs.141
Figure 47 : Structure du composé B3015
D’autre part, soucieux de développer des produits phytosanitaires à faible impact environnemental, les chercheurs allélopathiques ont étudié les propriétés biologiques de certains métabolites produits par des plantes. Ainsi, en plus de leurs propriétés insecticides, le DIBOA et le DIMBOA se sont également révélés être des composés allélochimiques142 très intéressants. Les principaux produits de dégradation de ces composés, respectivement la 2-aminophénoxazin-3-one (ou APO) et la 2-amino-7-méthoxyphénoxazin-3-one (ou AMPO), présentent des très
138 Wolf, R. B.; Spencer, G. F.; Plattner, R. D. J. Nat. Prod.1985, 48, 59-63.
139 Nagano, E; Haga, T.; Sato, R.; Morita, K. Tetrahydrophtalimides and their herbicial use. US Patent 4640707, 1987; Schirmer, U.; Jeschke, P.; Witschel, M., Modern Crop Protection Compounds : Herbicides. John Wiley & Sons 2012; vol. 1, 178-181.
140 Duke, S. O.; Lydon, J.; Becerril, J. M.; Sherman, T. D.; P.Lehnen, L.; MatsumotoSource, H. Weed Sci.1991, 39, 465-473.
141 Huang, M.-Z.; Luo, F.-X.; Mo, H.-B.; Ren, Y.-G.; Wang, X.-G.; Ou, X.-M.; Lei, M.-X.; Liu, A.-P.; Huang, L.; Xu, M.-C.
J. Agric. Food Chem.2009, 57, 9585-9592; Huang, M.-z.; Huang, K.-l.; Ren, Y.-g.; Lei, M.-x.; Huang, L.; Hou, Z.-k.; Liu, A.-p.; Ou, X.-m. J. Agric. Food Chem.2005, 53, 7908-7914.
142 Une substance allélochimique est un métabolite secondaire produit par des plantes, algues, bactéries ou champignons qui influence la croissance et le développement de systèmes biologiques (International Allelopathy Society, 1996). L’allélopathie est l’ensemble des interactions biochimiques néfastes et bénéfiques entre tous les types de plantes incluant les micro-organismes.
bonnes propriétés en terme de phytotoxicité (Figure 48). Les phytochimistes ont notamment montré la phytotoxicité de l’APO contre certaines mauvaises herbes telle qu’Echinochloa crus-galli.143
Figure 48 : Structures de l’APO et de l’APMO
Différents composés dérivés de la 1,4-benzoxazin-3-one (squelette de base du DIBOA et du DIMBOA) ont alors été synthétisés et testés afin d’étudier leurs propriétés phytotoxiques.144 Les recherches dans ce domaine prennent beaucoup de temps car il faut à la fois comprendre le fonctionnement de l’organisme qui libère la substance allélochimique (plante « donneuse »), déterminer la nature du composé chimique impliqué dans l’interaction plante/plante et étudier le comportement de la plante cible (plante « receveuse »). L’utilisation de substances allélochimiques en tant qu’herbicides naturels permet de réduire considérablement l’impact environnemental par rapport aux produits phytosanitaires traditionnels. Ainsi, les molécules actuellement en cours d’étude présentent un nouveau mode d’action, une bonne biodégradabilité et sont plus respectueux de l’environnement.145
De nombreuses molécules naturelles ayant des propriétés biologiques intéressantes possèdent un squelette de type benzoxazinone. Cette structure hétérocyclique est également présente dans certains produits reconnus pour leurs propriétés thérapeutiques.
2. c. Composés à visée thérapeutique
Une recherche par sous-structure (Figure 49) montre que de nombreux brevets ont été déposés sur des dérivés de 1,4-benzoxazin-3-one avec des activités variées allant des antibactériens aux antidépresseursen passant par des traitements du diabète et de l’obésité.146,147,148
Figure 49 : Sous-structure recherchée
143 Gagliardo, R.; Chilton, W. J. Chem. Ecol.1992, 18, 1683-1691; Macías, F. A.; Chinchilla, N.; Varela, R. M.; Oliveros-Bastidas, A.; Marín, D.; Molinillo, J. M. G. J. Agric. Food Chem.2005, 53, 4373-4380; Macías, F. A.; Marín, D.; Oliveros-Bastidas, A.; Castellano, D.; Simonet, A. M.; Molinillo, J. M. G. J. Agric. Food Chem.2005, 53, 538-548.
144 Macías, F. A.; De Siqueira, J. M.; Chinchilla, N.; Marín, D.; Varela, R. M.; Molinillo, J. M. G. J. Agric. Food Chem.2006,
54, 9843-9851; Macías, F. A.; Marín, D.; Oliveros-Bastidas, A.; Chinchilla, D.; Simonet, A. M.; Molinillo, J. M. G. J. Agric. Food Chem.2006, 54, 991-1000; Macías, F. A.; Marín, D.; Oliveros-Bastidas, A.; Molinillo, J. M. G. J. Agric. Food Chem.
2006, 54, 9357-9365.
145 Macías, F.; Oliveros-Bastidas, A.; Marín, D.; Carrera, C.; Chinchilla, N.; Molinillo, J. G. Phytochem Rev2008, 7, 179-194.
146 Frechette, R.; Beach M. 2-Substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents. WO9728167A, 1997; Frechette, R.; Weidner-Wells, M. A. Benzoxazine antimicrobial agents. WO9717333A1, 1997.
147 Bertani, B.; Borriello, M.; Bozzoli, A.; Bromidge, S. M.; Granci, E.; Leslie, C.; Serafinowska, H.; Stasi, L.; Vong, A.; Zucchelli, V. Benzoxazinone derivatives, preparation thereof and uses in the treatment of CNS and other disorders. WO2004046124A1, 2004.
148 Burris, T. P.; Rybczynski, P. J. Novel benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and methods of treatment. WO0187860A2, 2001; Burris, T. P.; Demarest, K. T.; Combs, D. W.; Rybczynski, P. J.; Turchi, I. J. Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators. WO0187861A2,
2001; Burris, T. P.; Combs, D. W.; Rybczynski, P. J. biologically active 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ones. WO0187862A2, 2001; Burris, T. P.; Combs, D. W.; Rybczynski, P. J.; Dudash, J. J-R. Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones. 2003.
Par exemple, certaines 6-(imidazol-5-yl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ones ont montré de très bonnes activités en tant qu’anticancéreux. La molécule 331 a été identifiée comme un agent anti-leucémique puissant et prometteur.149
Les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde sont utilisés dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension ou l’insuffisance cardiaque. Deux dérivés des benzoxazin-3-ones (composés 332 et 333) se sont révélés être très efficaces et sélectifs vis-à-vis des récepteurs des androgènes, de la progestérone et des glucocorticoïdes.150,151 Le dérivé 333 présente une activité antagoniste du récepteur minéralocorticoïde du même ordre de grandeur que celle de la Spironolactone (important inhibiteur des minéralocorticoïdes utilisés en médecine). Compte tenu de sa meilleure sélectivité, les effets secondaires perçus par les malades sont limités; c’est un composé très prometteur dans ce domaine.
Le SLV314 a été testé cliniquement comme antipsychotique de deuxième génération.152 A la fois puissant antagoniste du récepteur dopaminergique D2 et inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, il présente de très bonnes propriétés pharmacocinétiques (études in vitro et in vivo). Ce composé peut être administré par voie orale et présente un bon taux SNC-plasma.
Certains dérivés de la famille des 2H-benzo[b][1,4]-oxazin-3(4H)-ones sont des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire.153 Par exemple, le composé 334 est un antagoniste des récepteurs des glycoprotéines IIb/IIIa; son activité est comparable à celle de l’aspirine.154 En empêchant le fibrinogène de s'attacher aux glycoprotéines IIb/IIIa plaquettaires, il évite leur agrégation. Son efficacité a été prouvée dans le domaine de la prévention des maladies thrombotiques.
149 Rajitha, C.; Dubey, P. K.; Sunku, V.; Javier Piedrafita, F.; Veeramaneni, V. R.; Pal, M. Eur. J. Med. Chem.2011, 46, 4887-4896.
150 Hasui, T.; Matsunaga, N.; Ora, T.; Ohyabu, N.; Nishigaki, N.; Imura, Y.; Igata, Y.; Matsui, H.; Motoyaji, T.; Tanaka, T.; Habuka, N.; Sogabe, S.; Ono, M.; Siedem, C. S.; Tang, T. P.; Gauthier, C.; De Meese, L. A.; Boyd, S. A.; Fukumoto, S. J. Med. Chem.2011, 54, 8616-8631.
151 Hasui, T.; Ohra, T.; Ohyabu, N.; Asano, K.; Matsui, H.; Mizukami, A.; Habuka, N.; Sogabe, S.; Endo, S.; Siedem, C. S.; Tang, T. P.; Gauthier, C.; De Meese, L. A.; Boyd, S. A.; Fukumoto, S. Bioorg. Med. Chem.2013, 21, 5983-5994.
152 Smid, P.; Coolen, H. K. A. C.; Keizer, H. G.; van Hes, R.; de Moes, J.-P.; den Hartog, A. P.; Stork, B.; Plekkenpol, R. H.; Niemann, L. C.; Stroomer, C. N. J.; Tulp, M. T. M.; van Stuivenberg, H. H.; McCreary, A. C.; Hesselink, M. B.; Herremans, A. H. J.; Kruse, C. G. J. Med. Chem.2005, 48, 6855-6869; Lange, J. H. M.; Reinders, J.-H.; Tolboom, J. T. B. M.; Glennon, J. C.; Coolen, H. K. A. C.; Kruse, C. G. J. Med. Chem.2007, 50, 5103-5108; Deshmukh, S. S.; Ali, K.; Diorio, C. R.; Dulin, W.; Ehrnsperger, E. C.; Fawzi, M. B.; Sahah, S. M. Salicylate and gentisate salts of a piperazine compound. WO2007033192A1,
2007.
153 Anderluh, M.; Cesar, J.; Štefanič, P.; Kikelj, D.; Janeš, D.; Murn, J.; Nadrah, K.; Tominc, M.; Addicks, E.; Giannis, A.; Stegnar, M.; Dolenc, M. S. Eur. J. Med. Chem.2005, 40, 25-49; Ilaš, J.; Jakopin, Ž.; Borštnar, T.; Stegnar, M.; Kikelj, D. J. Med. Chem.2008, 51, 5617-5629; Štefanič Anderluh, P.; Anderluh, M.; Ilaš, J.; Mravljak, J.; Sollner Dolenc, M.; Stegnar, M.; Kikelj, D. J. Med. Chem.2005, 48, 3110-3113; Tian, X.; Wang, L.-Y.; Xia, S.; Li, Z.-B.; Liu, X.-H.; Yuan, Y.; Fang, L.; Zuo, H. Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 204-206.
154 Xia, S.; Liu, J.-Q.; Wang, X.-H.; Tian, Y.; Wang, Y.; Wang, J.-H.; Fang, L.; Zuo, H. Bioorg. Med. Chem. Lett.2014, 24, 1479-1483.
Figure 50 : Quelques exemples de benzoxazin-3-ones bioactives
Ainsi, ces quelques exemples mettent en évidence le rôle important des 1,4-benzoxazin-3-ones dans le domaine thérapeutique. Compte tenu de leurs applications tant dans le secteur de l’agrochimie que dans le domaine pharmaceutique, ce sont des cibles de choix en synthèse organique.