La première étape de la synthèse du sulfamate bicyclique 237 est une dihydroxylation du norbornadiène, précurseur commercial. Pour cela, ce dernier est traité par une quantité catalytique de tétroxyde d’osmium et un
équivalent de N-oxyde de N-méthylmorpholine en présence de pyridine dans un mélange tert-butyl alcool/H2O (Schéma 74).99 Après 16heures de réaction à 100 °C, le diol 231 a été isolé avec un rendement de 71%.
Schéma 74 : Étape de dihydroxylation
Le diol 231 a ensuite été engagé dans une étape de coupure oxydante en présence de periodate de sodium dans un mélange THF/H2O. Le mélange réactionnel a été traité comme décrit dans la littérature99 et après réduction par NaBH4, seulement 27% de diol 233 ont été isolés (contre 82% dans la littérature), Schéma 75.
Schéma 75 : Transformation du norbornadiène en diol 262
Tout d’abord, nous avons suspecté une perte importante de dialdéhyde 232 lors de l’extraction. Nous avons alors décidé de modifier les conditions opératoires en pré-adsorbant l’eau sur de la silice (6,0 mL H2O / 10 g SiO2) afin de s’affranchir de l’étape d’extraction. Le Tableau 11 ci-dessous rassemble les essais réalisés. Le changement de solvant permet de s’affranchir des problèmes de solubilité du dialdéhyde 232 (peu soluble dans le MTBE et le THF). De plus, le traitement du brut réactionnel par NaOH/H2O après réduction par LiAlH4 évite les étapes d’extraction longues et fastidieuses en vue d’une montée en échelle plus importante. Nous remarquons finalement qu’un léger excès de periodate de sodium et un milieu relativement dilué permettent d’obtenir un rendement satisfaisant de 66% sur une échelle intermédiaire (10 g de diol 233).
Entrée Oxydant Solvant msubstrat Rendement (2 étapes) 1 NaIO4 (1,1 équiv) CH2Cl2/H2O 5/1 0,5 g 78%
3 g 51% 2 NaIO4 (1,5 équiv) CH2Cl2/H2O 8/1 3 g 78%
3 NaIO4 (1,4 équiv) CH2Cl2/H2O 10/1 10 g 66%
Tableau 11 : Optimisation de la séquence coupure oxydante/réduction
En parallèle, nous avons essayé de réaliser la coupure oxydante par différents réactifs. Le para-periodate de sodium n’a pas permis d’obtenir le dialdéhyde 232 (Schéma 76).
Schéma 76 : Tentative de coupure oxydante par Na3H2IO6
Compte tenu de ce résultat, nous avons tenté la coupure oxydante du norbornadiène par le système catalytique RuCl3/oxone® mis au point pour les oléfines par D. Yang et C. Zhang (Schéma 77).100 L’analyse par CCM a révélé la présence de nombreux produits mais aucune trace de dialdéhyde n’a pu être observée par RMN 1H.
Schéma 77 : Oxydation par le système catalytique RuCl3/oxone®
Nous avons ensuite essayé d’oxyder le norbornadiène par un mélange permanganate de potassium/sulfate de cuivre comme décrit par l’équipe de Sütbeyaz (Schéma 78).101 Après purification sur gel de silice, nous avons isolé le dialdéhyde avec un rendement inférieur à 10%. De plus, lors de l’évaporation du solvant, nous avons pu remarquer que le dialdéhyde était très instable et se dégradait rapidement à température ambiante.
Schéma 78 : Oxydation par le système KMnO4/CuSO4
Nous avons alors tenté d’obtenir directement le diol 233 par une séquence ozonolyse/réduction in situ. Nous avons réalisé différents essais mais les résultats sont assez décevants (Tableau 12). L’oxydation sélective du norbornadiène n’étant pas facile à maîtriser et compte tenu des rendements très faibles, nous avons abandonné cette stratégie.
Entrée Temps (t) Rendement
1 18 min 20%
2 45 min 0% 3 60 min 0%
Tableau 12 : Tentatives d’ozonolyse/réduction
100 Yang, D.; Zhang, C. J. Org. Chem.2001, 66, 4814-4818.
Finalement, nous avons décidé de continuer la synthèse tout en sachant que cette étape restait à optimiser. La synthèse se poursuit par une étape de monoacétylation, assurant la désymétrisation du diol 233 en protégeant sélectivement une des deux fonctions alcools primaires. Tout d’abord, nous nous sommes concentrés sur l’acétylation racémique avant d’envisager le développement d’une version énantiosélective. Pour cela, le diol 233
est traité par un équivalent d’anhydride acétique dans de la pyridine (Schéma 79). À l’issue de cette réaction, trois produits ont été isolés : le produit monoacétylé désiré 234 (48%), le dérivé diacétylé 235 (31%) et le produit de départ restant (20%).
Schéma 79 : Monoacétylation par voie chimique
Afin de recycler le produit secondaire, le dérivé diacétylé 235 a été réduit en diol de départ par l’hydrure mixte de lithium et aluminium. Après purification, le diol 233 a été isolé avec un rendement de 88% et a pu être à nouveau engagé dans l’étape d’acétylation.
Le rendement de la monoacétylation étant correct et le produit diacétylé pouvant être recyclé, nous avons continué la synthèse sans optimiser cette étape de protection. Cependant, avant de nous intéresser à l’étape de sulfamoylation, nous avons réalisé quelques essais de désymétrisation enzymatique dans l’optique de développer une version énantiosélective, indispensable pour obtenir la pactamycine naturelle. Le groupe de Sicsic a publié en 1992 des conditions expérimentales pour ce substrat mettant en jeu la lipase Candida Rugosa de type VII et de l’acétate de vinyle.102 Les auteurs décrivent l’obtention du composé monoacétylé 234 avec un rendement de 68% et un excès énantiomérique de 97%. Nous avons essayé de reproduire cette réaction dans les mêmes conditions en milieu thermostaté (20, 25 et 30 °C) sans pouvoir observer la formation du produit attendu; seul du produit de départ a été récupéré en fin de réaction (Schéma 80). Nous avons également réalisé la réaction en présence de deux équivalents d’acétate de vinyle; sans obtenir le dérivé monoacétylé.
Schéma 80 : Monoacétylation enzymatique
Avant de se focaliser sur la mise au point de la version énantiosélective de la monoacétylation, nous avons préféré nous assurer que la stratégie envisagée permettait bien d’obtenir l’intermédiaire avancé 239. Aussi, nous avons poursuivi la synthèse en version racémique; le développement de la désymétrisation énantiosélective restant à faire.
Le composé 234 est alors engagé dans une étape de sulfamoylation. Le chlorure de sulfamoyle est généré in situ
par ajout d’acide formique sur l’isocyanate de chlorosulfonyle; l’alcool monoprotégé 234 dilué dans du
N,N-diméthylacétamide est ensuite ajouté (Schéma 81).103 Après purification, le sulfamate 236 est obtenu avec un rendement satisfaisant de 75%.
Schéma 81 : Réaction de sulfamoylation
L’intermédiaire 236 a été synthétisé sous forme racémique en cinq étapes; un travail d’optimisation reste à faire avant d’envisager une montée en échelle. Cependant, avant de réaliser ce travail nous avons continué la synthèse jusqu’à l’intermédiaire clé 239 afin de valider la première partie de la stratégie proposée.