La réaction d’aziridination intramoléculaire constitue la première étape clé faisant appel à la chimie des nitrènes. Nous avons commencé par appliquer les conditions développées au laboratoire à base de cuivre (I) et d’iodosylbenzène, réactif d’iode hypervalent (Schéma 82).104 L’aziridine 237 désirée a été obtenue avec un rendement assez modeste de 35%.
Schéma 82 : Aziridination intramoléculaire catalysée au cuivre
Nous avons alors décidé de tester le système catalytique mis au point par l’équipe de Justin Du Bois dans le cadre de la synthèse totale de la (-)-Agelastatine A.97 La réaction catalysée par 1% de complexe de dirhodium Rh2(esp)2 a permis d’obtenir l’aziridine avec un rendement de 48% (entrée 1, Tableau 13), supérieur à celui obtenu avec le cuivre (35%). Cependant, dans ces conditions nous observons également la formation du sulfamate spiranique 238
(2%), non observé dans le cas de la catalyse au cuivre. L’aziridine 237 et le produit secondaire 238 résultant de l’amination C-H en position allylique activée ont été séparés par chromatographie sur gel de silice.
L’optimisation de l’étape d’aziridination dans les conditions de Du Bois présentait un double objectif : augmenter le rendement tout en limitant la formation du produit secondaire d’amination C-H. La quantité de catalyseur a d’abord été doublée; ceci a permis d’atteindre 70% de rendement en aziridine (entrée 2, Tableau 13). L’augmentation de la quantité de diacétate d'iodobenzène de 1,1 à 1,5 équivalent a également contribué à
103 Okada, M.; Iwashita, S.; Koizumi, N. Tetrahedron Lett.2000, 41, 7047-7051.
104 Dauban, P.; Sanière, L.; Tarrade, A.; Dodd, R. H. J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 7707-7708; Duran, F.; Leman, L.; Ghini, A.; Burton, G.; Dauban, P.; Dodd, R. H. Org. Lett.2002, 4, 2481-2483.
l’amélioration du rendement (entrée 3, Tableau 13). La réaction menée à plus basse température n’a pas donné de meilleur résultat (entrée 4, Tableau 13).
Entrée Rh2(esp)2 PhI(OAc)2 T
Rendements
Aziridine 237 d’amination C-H Produit 238 1 1% 1,5 équiv 20 °C 48% 2% 2 2% 1,1 équiv 20 °C 70% 3%
3 2% 1,5 équiv 20 °C 75% 6%
4 2% 1,3 équiv -20 °C 20 °C 60% > 15%
Tableau 13 : Aziridination intramoléculaire catalysée au rhodium
La structure de l’aziridine a été confirmée par l’obtention d’un cliché de diffraction des rayons X (Figure 35).
Figure 35 : Cliché de diffraction des rayons RX de l’aziridine 237
Une fois l’aziridine obtenue, nous nous sommes intéressés à l’étape d’ouverture par un nucléophile azoté afin de préparer l’intermédiaire clé 239. L’ouverture par différents nuléophiles permet d’envisager des modifications au niveau de la partie aminoacétophénone du squelette de la pactamycine (Schéma 73). Les premières conditions testées sont inspirées des travaux menés au laboratoire concernant l’ouverture de diverses aziridines.105 Tout d’abord, nous avons tenté d’ouvrir l’aziridine tricyclique 237 par l’aniline dans des conditions basiques, en présence de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène. Après vingt heures à température ambiante, l’aziridine de départ n’avait pas réagi. La réaction a ensuite été tentée en présence de trifluorure de bore, acide de Lewis susceptible d’activer l’aziridine; cela s’est révélé inefficace (Schéma 83).
Schéma 83 : Tentatives d’ouverture par l’aniline
105 Duran, F.; Leman, L.; Ghini, A.; Burton, G.; Dauban, P.; Dodd, R. H. Org. Lett.2002, 4, 2481-2483; Malik, G.; Estéoule, A.; Retailleau, P.; Dauban, P. J. Org. Chem.2011, 76, 7438-7448; Valle, M. S.; Saraiva, M. F.; Retailleau, P.; de Almeida, M. V.; Dodd, R. H. J. Org. Chem.2012, 77, 5592-5599.
Nous avons alors essayé d’ouvrir l’aziridine par la benzylamine, plus nucléophile que l’aniline. En présence d’une quantité catalytique de triéthylamine, un seul produit d’ouverture est formé. Après purification et analyse des spectres RMN, il s’est avéré qu’il ne s’agissait pas du produit d’ouverture 241 désiré mais du régioisomère 242
(Schéma 84).
Schéma 84 : Essai d’ouverture avec la benzylamine
Compte tenu de ces premiers résultats assez décevants, nous nous sommes rapprochés des travaux réalisés par Du Bois et al. concernant la synthèse totale de la (-)-Agelastatine A.97 En effet, une des étapes clés de leur stratégie repose sur l’ouverture d’une aziridine similaire (Schéma 85). Dans leur cas, la substitution nucléophile par l’azoture de sodium se fait sur l’atome « interne » de l’aziridine tricyclique 245, contrairement à ce que nous avions obtenu lors de l’ouverture avec la benzylamine.
Schéma 85 : Ouverture régiosélective de l’aziridine 245
D’un point de vue synthétique, l’ouverture par un azoture à la place d’une amine aromatique ou benzylique engendre quelques modifications au niveau de la stratégie initialement proposée. L’amine primaire présente sur le noyau central de la pactamycine proviendrait alors de l’azoture et non plus du sulfamate comme prévu initialement (Schéma 73). Nous avons donc modifié le schéma de synthèse en conséquence; la nouvelle approche rétrosynthétique est représentée sur le Schéma 86.
La première partie de la synthèse reste identique jusqu’à l’obtention du sulfamate bicyclique 247. Après fonctionnalisation du carbone en α du sulfamate, le carbamate 251 pourrait être engagé dans une réaction d’amination C-H pour former le carbamate spiranique 252. Cet intermédiaire avancé permettrait ensuite d’accéder à la pactamycine et à des analogues après une suite de transformations fonctionnelles.
Schéma 86 : Rétrosynthèse révisée
Nous avons donc essayé d’ouvrir l’aziridine tricyclique 237 par l’azoture de sodium dans les conditions mises au point par le groupe de Justin Du Bois (entrée 1, Tableau 14).97 Après purification, nous avons isolé 17% du régioisomère souhaité 248 et 31% du régiosisomère 249 (non souhaité).
Entrée Azoture solvant Temps (t) Rendements
Produit 248 Produit 249
1 NaN3 i-PrOH/H2O 1/1 5 h 17% 31%
2 (n-Bu)4NN3 THF 2 h 0% 27%
3 TMSN3 THF 18 h 0% 0%
Tableau 14 : Premiers essais d’ouverture par différents azotures
Nous avons changé la source d’azoture en réalisant la réaction avec l’azoture de tétrabutylammonium; 27% du régioisomère non souhaité ont été isolés (entré 2, Tableau 14).
L’ouverture par l’azoture de triméthylsilane, quant à elle, n’a pas permis d’obtenir un quelconque produit; seul du produit de départ a été récupéré (entrée 3, Tableau 14).
Nous avons étudié l’influence du solvant sur la réaction dans l’espoir d’inverser la régiosélectivité. Les essais réalisés sont rassemblés dans le Tableau 15. Les premières tentatives (entrées 1 à 6, Tableau 15) ont conduit à l’obtention majoritaire du régioisomère non désiré. De plus, dans tous les cas excepté avec l’acétate d’éthyle, nous avons observé la formation de deux produits secondaires minoritaires : l’un a pu être caractérisé, il s’agit du produit d’ouverture déprotégé 250 et l’autre n’a pas pu être isolé mais il pourrait s’agir de l’autre régioisomère du produit d’ouverture déprotégé.
Entrée Solvant
Proportions relatives (rendement isolé)
Régioisomère 248 Régioisomère 249 Produit d’ouverture
250 1 CH3CN 27% 60% 13% 2 DMF 29% 61% 10% 3 DME 29% 62% 9% 4 dioxane 27% 61% 12% 5 THF 29% 55% 16% 6 acétone 29% 58% 13% 7 AcOEt 37% 63% 0% 8 AcOEt/H2O 2/1 37% (29%) 63% (46%) 0%
Tableau 15 : Influence du solvant sur l’ouverture de l’aziridine
Compte tenu de ces résultats assez peu satisfaisants, nous avons réalisé deux essais supplémentaires en présence d’un mélange AcOEt/H2O avec des proportions différentes. Les proportions relatives des deux solvants ne semblent pas avoir d’influence sur la régiosélectivité d’ouverture (entrées 7 et 8, Tableau 15). Le mélange AcOEt/H2O 2/1 (entrée 8, Tableau 15) a permis d’obtenir 29% de produit désiré 248 mais le régioisomère 249
reste toute de même majoritaire (46%); 12% de produit de départ ont été récupérés. Les structures des deux régioisomères ont été confirmées par l’obtention de clichés de diffraction des rayons X (Figure 36).
Figure 36 : Clichés de diffraction des rayons RX des produits d’ouverture 248 et 249
Bien que notre substrat tricyclique 237 ressemble fortement à l’aziridine 245, les régiosélectivités observées sont inversées. La seule différence entre ces deux composés se trouve au niveau de la chaîne latérale sur le noyau cyclopentane tricyclique. Dans notre cas, il s’agit d’un alcool protégé par un groupe acétyle et espacé d’une unité CH2 alors que l’aziridine 245 porte une amine primaire protégée sous forme de Boc et directement reliée au cœur cyclopentane. Cette différence au niveau de la chaîne latérale en α de l’aziridine semble jouer un rôle primordial dans l’ouverture du composé tricyclique (Figure 37).
Figure 37 : Régiosélectivités d’ouverture des aziridines 237 et 245
L’absence de contrôle au niveau de la régiosélectivité d’ouverture de l’aziridine 237 a fortement compris la stratégie envisagée.
Conclusion
La pactamycine a suscité l’intérêt de nombreux groupes de chimistes de synthèse. La synthèse totale de cette molécule est à la fois un défi ambitieux mais aussi extrêmement complexe compte tenu de son noyau aminocyclopentitol hautement fonctionnalisé. À ce jour, seuls les groupes d’Hanessian et Johnson ont réussi à terminer la synthèse totale de cette molécule. Le premier a obtenu la molécule cible en trente-deux étapes avec un rendement global de 1,1%. La stratégie élégante et particulièrement efficace de Jonhson et al., publiée après que nous ayons commencé à travailler sur le sujet, a permis de synthétiser la pactamycine en quinze étapes avec un rendement global de 1,9%. Cette voie de synthèse permet également d’accéder très facilement à des analogues car la diversité moléculaire est introduite dans les dernières étapes.
Souhaitant valoriser l’expérience acquise au sein du laboratoire dans le domaine des transferts catalytiques de nitrènes et étant donné l’intérêt suscité par cette molécule, nous nous sommes intéressés au développement d’une nouvelle voie d’accès. La stratégie de synthèse envisagée est basée sur des réactions d’aziridination et d’amination C-H. Malgré quelques difficultés rencontrées dès le début de la synthèse, nous avons réussi à obtenir l’aziridine tricyclique 237 en six étapes à partir du norbornadiène (18%). L’ouverture de cette dernière par différents nucléophiles azotés (aniline, benzylamine, azoture) en faveur du régioisomère non désiré nous a empêchés de valider la première partie de la stratégie et nous a, de ce fait, contraints à revoir la rétrosynthèse initialement proposée (Schéma 87).
Schéma 87 : Bilan sur la stratégie envisagée
Travaillant en parallèle sur d’autres projets, j’ai préféré consacrer la fin de ma thèse au développement de méthodologies de synthèse. Ce projet de synthèse totale en collaboration avec Benjamin Darses a été poursuivi par Lucie Jarrige au cours de son stage de M2.
P
ARTIE
II
:
R
ÉACTIONS MULTICOMPOSANTS,
C
HAPITRE
3
:
Étude et extension du champ d’application
du couplage de Passerini-Smiles
Publication
Martinand-Lurin, E.; Dos Santos, A.; El Kaïm, L.; Grimaud, L.; Retailleau, P. Chem. Comm., 2014, 50, 2214-2217.
Présentation générale