Synthèse des pyridines fonctionnalisées par un triméthylammonium b par addition de triméthylamine aux 2-halogénopyridines a ou c

En raison des difficultés observées lors de la formation de l’ammonium quaternaire à partir des diméthylamines, des essais de substitution à partir des composés halogénés par la triméthylamine ont été effectués, en reprenant les conditions décrites par le groupe de Kiesewetter pour la synthèse de la pyridine 27b, utilisant de la triméthylamine en solution à 1 M dans le tétrahydrofurane.194

Cette méthode a en premier lieu été reproduite à partir de la pyridine 27c (Tableau 21 – entrée 1). Contrairement aux resultats décrits194, l’ammonium 27b a bien été observé mais il a été accompagné d’une quantité non négligeable de diméthylamine correspondante. Ce sous-produit provient de la déméthylation de l’ammonium formé sans doute par réaction avec la triméthylamine, celle-ci étant présente en large excès (2,7 éq.) dans le milieu réactionnel. Cette réaction a ensuite été testée à partir des acides 6-fluoronicotinonitrile 24a et 6-chloronicotinonitrile 24c (Tableau 21 – entrées 2 et 3). Aucune réaction n’a été observée dans ces conditions, seules les halogénopyridines ont été récupérées en fin de réaction. La température a ensuite été augmentée à 50 °C puis à 100 °C avec la pyridine 24a et dans ce cas la formation de la diméthylamine correspondante a également été observée, comme dans le cas de la pyridine 27a (Tableau 21 – entrées 4 et 5). Cependant, avec la chloropyridine 24c comme précurseur et à 50 °C, la conversion n’était pas totale mais 34 % de produit désiré a pu être obtenu (Tableau 21 – entrée 6).

Entrée Pyridine ^Eq.

NMe3 Solvant ^{Température/}

temps ^Résultat

1 2,7 THF TA/2 h

Produit + composé NMe2

+ autre composé non identifié

2 1,3 THF TA/16 h Aucune réaction

3 1,3 THF TA/2 h Aucune réaction

4 1,3 THF 50 °C/4 h ^{92 % produit de départ +} 8 % composé NMe2* 5 1,3 DMF 100 °C/3 h ^{93 % Composé NMe2 +} 7 % produit de départ* 6 1,3 THF 50 °C/2 h ^{66 % produit de départ +} 34 % produit* * Rendements estimés par RMN du brut réactionnel

Tableau 21. Substitution des halogénopyridines par de la triméthylamine

La formation de l’ammonium quaternaire ayant été observée dans le THF à 50 °C, les paramètres réactionnels ont été étudiés plus précisément à partir de la chloropyridine 24c (Tableau 22). L’importance de la quantité de triméthylamine a d’abord été évaluée après 2 heures de réaction, au-delà de 2,5 équivalents de triméthylamine, peu d’effets bénéfiques ont été constatés (Tableau 22 – entrées 1 à 4). En termes de vitesse de réaction, il semble qu’un optimum soit atteint après 16 heures de réaction à 60 °C en utilisant un équivalent de triméthylamine (Tableau 22 – entrées 5 à 7). Finalement, en ajustant la quantité de triméthylamine à 2 équivalents et après 16 heures de réaction, une conversion presque totale a été constatée avec un très bon rendement de 89 % (Tableau 22 – entrée 9).

Variation Entrée Quantité Temps Conversion* Rendement* Quantité 1 1 éq. 2 h 47 % 26 % 2 2,5 éq. 2 h 61 % 47 % 3 5 éq. 2 h 70 % 65 % 4 10 éq. 2 h 77 % 72 % Temps 5 1 éq. 6 h 63 % 58 % 6 1 éq. 16 h 73 % 69 % 7 1 éq. 24 h 76 % 65 % Quantité 8 1,5 éq. 16 h 86 % 79 % 9 2 éq. 16 h 96 % 89 % 10 2,5 éq. 16 h 97 % 90 %

* Conversions et rendements estimés par RMN dans le DMSO-d6 avec ajout d’hexaméthylbenzène comme étalon interne Tableau 22. Etude méthodologique de la formation de l'ammonium quaternaire (quantité et temps)

A l’issue de cette étude, il a été constaté que le sel de chlorure d’ammonium 24b-Cl possède une stabilité limitée dans le DMSO-d6. Le produit semble inchangé pendant quelques heures mais une génération lente de la diméthylamine correspondante 40 a cependant été observée dans le tube RMN (Figure 88). Cette dégradation a ainsi été attribuée au contre-ion chlorure possédant un caractère nucléophile non négligeable.

Figure 88. Perte d'un méthyle de la pyridine triméthylammonium 24b-Cl dans le DMSO

En tenant compte de cette instabilité ainsi que de la très faible solubilité du chlorure d’ammonium 24b-Cl dans les solvants organiques, le chlore a été échangé par un contre-ion triflate. Pour cela, le chlorure d’ammonium 24b-Cl a été traité par du triflate de triméthylsilyle dans des conditions similaires à celles utilisées par le groupe de Kiesewetter.194 Le triflate d’ammonium 24b-OTf a ainsi été obtenu avec un rendement de 93 % (Schéma 27).

Schéma 27. Changement de contre-ion de la pyridine triméthylammonium 24b-Cl

De bons résultats ayant été obtenus avec la pyridine 24c pour la synthèse du triméthylammonium correspondant, cette méthode a ensuite été appliquée aux autres chloropyridines préparées précédemment. Les résultats obtenus sur les pyridines chlorées ou fluorée 21c, 22c, 25c et 24a ont abouti à la formation de la diméthylamine (Tableau 23 – entrée 1) ou à un mélange de produits (Tableau 23 – entrées 2 et 4) souvent difficiles à identifier. Dans le cas de la 6-fluoronicotinonitrile 24a, seul du produit de départ est récupéré avec de nombreuses impuretés (Tableau 23 – entrée 3).

Entrée Halogénopyridine Produit obtenu

1 ^{80 % composé diméthylamine +}

20 % produit de départ*

2 ^{Mélange de produits (dont produit de}

départ)

3 Produit de départ + impuretés

4 ^{Mélange de produits (dont produit de}

départ)

* Rendements estimés par RMN du brut réactionnel

Tableau 23. Application de la méthode de formation de triméthylammonium aux autres pyridines

Ces résultats peuvent s’expliquer par la nucléophilie du chlore, ce dernier pouvant substituer un des méthyles du triméthylammonium formé.

a) Evaluation de la fluoration de la pyridine 24a

Les premiers essais de fluoration non-radioactive ont été effectués à partir du chlorure d’ammonium 24b-Cl et du triflate d’ammonium 24b-OTf, les seuls précurseurs ammoniums qui ont pu être obtenus au cours de cette étude. Pour cela, plusieurs sels de fluor ont été testés comme sources de fluor nucléophile à partir de ces deux substrats (Tableau 24). Un premier essai a été réalisé avec le composé 24b-Cl en présence de fluorure de tétrabutylammonium à température ambiante (Tableau 24 – entrée 1). Aucune réaction n’a été constatée après 16 heures. La température a ensuite été augmentée à 40 °C et seul un mélange de produits de dégradation ne montrant pas d’incorporation de fluor a été obtenu. Lorsque les mêmes conditions ont été utilisées pour la fluoration du sel de triflate 24b-OTf, 83 % de formation du produit désiré a été observée à température ambiante, accompagné d’une dégradation partielle du substrat (Tableau 24 – entrée 2). L’utilisation d’un solvant moins dissociant comme le THF n’a pas permis d’obtenir ce même résultat, dans ce cas seul un mélange de produits a été observé (Tableau 24 – entrée 3). Avec le fluorure de césium, 31 % de la pyridine fluorée a été obtenu selon une conversion incomplète (Tableau 24 – entrée 4).

Entrée Pyridine Réactif Solvant Température Temps Résultat

1 24b-Cl ^{TBAF 1 M} THF ^{DMSO TA puis 40 °C 24 h} Mélange de produits 2 24b-OTf ^{TBAF 1 M} THF ^{DMSO TA 16 h} 83 % produit + sous-produits* 3 24b-OTf ^{TBAF 1 M} THF ^{THF TA 16 h} Mélange de produits

4 24b-OTf CsF DMSO TA 16 h ^{31 % de produit +}

produit de départ*

* Rendements estimés par RMN du brut réactionnel

Tableau 24. Fluoration à partir du triméthylammonium

Ces résultats préliminaires sont très encourageants, malgré les difficultés liées à la synthèse des ammoniums quaternaires. Ces premiers essais montrent que la fluoration à température modérée, ici température ambiante, est compatible avec les précurseurs ciblés dans ce travail. D’autres stratégies de synthèse ont également été envisagées afin de surmonter les difficultés rencontrées jusqu’ici pour obtenir les ammoniums des pyridines appauvries.

2.6. Stratégie alternative : synthèse des ammoniums quaternaires dérivés du