Synthèse des groupes prosthétiques (références froides et précurseurs) a) Synthèse de FPyKYNE et des précurseurs en série alcyne

La synthèse de la chaine PEG fonctionnalisée par un alcyne s’effectue en une étape par alkylation de la fonction alcool du 3-butyn-1-ol avec le diéthylène glycol di(p-toluènesulfonate) en présence d’hydrure de sodium à température ambiante pour obtenir 1 avec un rendement de 46 % (Schéma 3). Ce rendement moyen est expliqué par la formation d’un sous-produit résultant de la double alkylation du dérivé ditosylé. Cette chaine a ensuite été engagée dans une réaction de O-alkylation avec la 3-hydroxy-2-nitropyridine en présence d’hydrure de sodium à 70 °C pour obtenir 2 avec un rendement de 71 %. Le composé 2 est un intermédiaire clé, à la fois pour la synthèse de la référence froide FPyKYNE, comme point de départ pour la formation du précurseur triméthylammonium et aussi comme précurseur de marquage. La référence froide FPyKYNE (3) a été obtenue par réaction de substitution nucléophile aromatique à partir du composé 2 en présence de TBAF dans le diméthylsulfoxyde à 70 °C avec un rendement global de 47 %.183 La référence froide FPyKYNE a finalement été obtenue avec un rendement global de 10 % après 3 étapes à partir du diéthylène glycol di(p-toluènesulfonate).

Schéma 3. Synthèse du précurseur nitro- 2 et de la référence froide 3

Pour la synthèse du précurseur triméthylammonium, la nitropyridine 2 a été traitée par du chlorhydrate de diméthylamine en présence de K2CO3 à 150 °C pendant 48 heures, mais seules des traces du composé attendu ont été observées (≤ 1 %). La réaction de formation de la diméthylamine à partir du nitro- n’ayant pas donné de résultats satisfaisants, une autre méthode a été envisagée. Le composé 4 a finalement été obtenu par substitution nucléophile hétéroaromatique du fluor à partir de 3. En effet, le fluor est un meilleur groupe partant que le groupement nitro- en SNAr. Le composé 4 a été synthétisé à partir de FPyKYNE (3) avec de la diméthylamine en solution à 33 % dans de l’éthanol, à 100 °C avec 81 % de rendement (Schéma 4).

Schéma 4. Synthèse du précurseur de marquage série alcyne

La quaternarisation de l’amine pour obtenir le précurseur triflate de triméthylammonium 5 a été effectuée par ajout de triflate de méthyle au composé 4 dans le toluène à température ambiante selon des conditions décrites avec un rendement de 91 %.177,178 Le précurseur 5 a été obtenu avec un rendement de 8 % sur 5 étapes à partir du diéthylène glycol di(p-toluènesulfonate).

b) Synthèse de FPyZIDE et des précurseurs en série azoture

Une première approche pour la synthèse de FPyZIDE a été envisagée en reprenant les conditions utilisées pour la synthèse de FPyKYNE. La chaine tosylée fonctionnalisée par un azoture 6 a été préparée en une étape à partir du triéthylene glycol di(p-toluènesulfonate) et de l’azoture de sodium avec un rendement de 48 % (Schéma 5). Malgré les précautions prises (addition progressive de l’azoture de sodium), la conversion n’était pas totale et du produit di-substitué a été formé. De plus, la purification du composé 6 par chromatographie est délicate compte tenu de la polarité proche entre le produit de départ, le mono-susbtitué et le di-substitué. Le composé 6 a ensuite été engagé dans une réaction de O-alkylation avec de la 3-hydroxy-2-nitropyridine, du carbonate de potassium dans le diméthylformamide à 90 °C pour former le composé nitro- 7 avec un rendement de 92 % qui pourra être utilisé comme intermédiaire ou comme précurseur. La préparation de la référence froide FPyZIDE (8) a été effectuée par réaction de 7 avec du fluorure de tétrabutylammonium dans le diméthylformamide à 70 °C avec un rendement de 66 %. La diméthylaminopyridine 9, puis la quaternarisation de l’amine ont été réalisées à partir de 8 dans les mêmes conditions que pour 3 avec un rendement de 87 % sur deux étapes. Au final, FPyZIDE et le précurseur triméthylammonium 10 ont été obtenus avec des rendements respectifs de 29 % sur 3 étapes et de 25 % sur 5 étapes.

Schéma 5. Synthèse de la référence froide FPyZIDE et des précurseurs

Au cours de la thèse, la voie de synthèse des composés 6, 8 et 10 a été modifiée pour améliorer les rendements de préparation de ces composés (Schéma 6). Tout d’abord, la synthèse de la chaine PEG a été optimisée afin de pallier le problème de faible rendement dû

à la formation du composé di-azoture et pour faciliter l’étape de purification. D’après une voie de synthèse décrite dans la littérature, le composé tosylé 6 a été obtenu avec un rendement de 70 % en deux étapes, contre 48 % en une seule étape dans la première version (Schéma 6 A).184 A partir du produit commercial 2-(2-(2-chloroéthoxy)éthoxy)éthanol, la substitution du chlore par un azoture, suivi de la tosylation de l’alcool correspondant, a permis d’obtenir le composé bifonctionnel 6 désiré avec des rendements de 88 % et 79 % respectivement pour chaque étape, soit un rendement global de 70 % sur les deux étapes. Dans une approche plus convergente, la référence froide FPyZIDE et le précurseur 10 ont été préparés séparément par O-alkylation de la 3-hydroxy-2-fluoropyridine et de la 3-hydroxy-2-diméthylaminopyridine avec la chaine tosylée 6 respectivement. La fluoropyridine est commerciale, et la hydroxy-2-diméthylaminopyridine a été préparée en une étape d’amination réductrice à partir de la 3-hydroxy-2-aminopyridine en présence de formaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium et d’acide acétique dans l’acétonitrile à température ambiante. La référence froide FPyZIDE a été obtenue en une étape à partir de la 3-hydroxy-2-fluoropyridine et de la chaine tosylée 6 en présence de carbonate de potassium dans le diméthylformamide à 90 °C avec un rendement de 75 % (Schéma 6 B). A partir de 12 et dans les mêmes conditions d’alkylation, la diméthylamine 9 a été obtenue puis méthylée avec le triflate de méthyle afin de récupérer le précurseur triflate de triméthylammonium 10 avec un rendement de 41 % sur 3 étapes (Schéma 6 C).

Schéma 6. Schéma de la synthèse optimisée pour obtenir FPyZIDE ainsi que son précurseur

En conclusion, le nombre d’étapes, que ce soit pour la synthèse de la référence froide 8 ou pour le précurseur 10, n’a pas été diminué, mais le rendement global de la synthèse a été amélioré, particulièrement pour la référence froide FPyZIDE. De plus, les difficultés observées lors de la purification de la chaine PEG 6 ont été supprimées. FPyZIDE a finalement été synthétisé en 3 étapes avec un rendement global de 52 % au lieu de 29 % et le précurseur 10 a lui été synthétisé en 5 étapes avec un rendement global de 28 % au lieu de 25 %.