2.1.1 A partir de la diéthylènetriamine
La première voie d’accès au précurseur triamine est basée sur l’utilisation de la diéthylènetriamine en tant que produit de départ commercial, suivant un protocole déjà décrit au laboratoire.3 Suite à la protection des amines primaires latérales par des
groupements benzyle, l’intermédiaire est soumis à une réaction de tri-alkylation permettant l’insertion des fonctions coordinantes. Le clivage des groupements protecteurs benzyle permet ensuite de régénérer les fonctions amine secondaire terminales et d’accéder au précurseur triamine d’intérêt 3 (Figure 2.4).
Figure 2.4. Synthèse du précurseur triamine à partir de la diéthylènetriamine. (a) (i) PhCHO,
EtOH, 2h, 0 °C (ii) NaBH4, EtOH, 18h, 50 °C (b) BrCH2COOtBu, DIPEA, DMF, 48h, T.A. (c)
Pd/C, H2 (6 bars), MeOH, 12h, T.A.
La première étape met en jeu une double réaction d’amination réductrice. L’action du benzaldéhyde sur la diéthylènetriamine dans l’éthanol conduit à la
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formation d’une diimine intermédiaire, réduite in situ par du borohydrure de sodium. Après traitement acide, la triamine 1 est isolée sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 94 %. La tri-alkylation des fonctions amine secondaire par action du bromoacétate de tertio-butyle en présence de N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA) dans du DMF permet de conduire au composé 2 avec un rendement de 79 %.
Le clivage des groupements benzyle par hydrogénation catalysée au palladium sur charbon sous 6 bars de dihydrogène dans le méthanol conduit à la triamine d’intérêt 3 avec un rendement quantitatif. En employant ces conditions expérimentales d’hydrogénation, aucun clivage du squelette diéthylènetriamine, comme l’a reporté l’équipe d’Orvig lors de l’utilisation du système Pd/C (5 %)/acide acétique glacial, n’a été observé.4 La triamine 3 est finalement obtenue avec un
rendement global de 74 %. Pour des raisons d’instabilité, ce composé est engagé dans la réaction de macrocyclisation sans purification et dans les quelques heures après sa synthèse.
Le même schéma de synthèse a été envisagé avec des esters de méthyle en tant que fonctions acide protégées. La deuxième étape de tri-alkylation des amines secondaires présente cependant un faible rendement du fait de réactions parasites de cyclisations intramoléculaires entre les fonctions amine et ester de méthyle des intermédiaires réactionnels, conduisant à la formation de cétopipérazines (Figure 2.5).5
L’encombrement stérique lié à la présence du groupement tertio-butyle empêcherait ces réactions de lactamisation.6
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2.1.2 A partir de la N-benzyléthanolamine
Afin de pouvoir diversifier la nature de la fonction coordinante centrale par rapport aux fonctions latérales au sein d’une même triamine, une deuxième voie d’accès, cette fois-ci basée sur l’utilisation de la N-benzyléthanolamine en tant que produit de départ, a été développée au laboratoire.
Avec des groupements protecteurs ester de tertio-butyle
A des fins de comparaison, une séquence en quatre étapes a été appliquée à la synthèse du composé 3 et implique l’intervention de deux amines pré-alkylées par des groupements acétate de tertio-butyle : le dérivé 5 issu de la N-benzyléthanolamine et un -aminoester dérivé de la glycine (Figure 2.6).
Figure 2.6. Synthèse du précurseur triamine à partir de la N-benzyléthanolamine. (a)
BrCH2COOtBu, DIPEA, DMF, 24h, T.A. (b) NBS, PPh3, DCM, 4h, T.A. (c) NH2CH2COOtBu,
K2CO3, ACN, 24h, reflux (d) Pd/C, H2 (6 bars), MeOH, 12h, T.A.
La première étape de cette stratégie consiste en l’alkylation de la N- benzyléthanolamine commerciale par le bromoacétate de tertio-butyle en présence de DIPEA dans du DMF, pour former l’intermédiaire 4 avec un rendement quantitatif.
Lors de la synthèse de ce même composé 4, Chong et al. ont montré que la nature de l’ester employé comme agent alkylant avait une forte influence sur l’orientation de la réaction.7 Si l’utilisation de bromoacétate de tertio-butyle conduit
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quant à elle, la formation de la N-benzylmorpholine-2-one 7 résultant d’une réaction de lactonisation entre les fonctions alcool et ester de benzyle (Figure 2.7).
Figure 2.7. Réactifs et conditions. (a) BrCH2COOBn, K2CO3, ACN, 24h, T.A. (b) BrCH2COOtBu,
K2CO3, ACN, 66h, T.A.
La bromation de la fonction alcool du dérivé 4 est réalisée par action du système neutre N-bromosuccinimide (NBS)/triphénylphosphine (PPh3) dans du DCM
à température ambiante, et conduit à la formation du produit 5 avec un rendement de 82 %. L’utilisation d’autres systèmes classiques tels que PBr3 ou HBr dans l’acide
acétique est évitée en raison de l’éventuelle hydrolyse de la fonction ester de tertio- butyle.
La double condensation de deux équivalents du dérivé 5 sur le glycinate de
tertio-butyle en présence de K2CO3 dans l’acétonitrile permet d’obtenir la triamine
protégée 2 avec un rendement de 76 %. Finalement, bien que cette stratégie présente une étape supplémentaire, elle permet d’obtenir le précurseur triamine 3 avec un rendement global correct de 62 % contre 74 % à partir de la diéthylènetriamine. De plus, la possibilité d’insertion d’une fonction coordinante sur l’azote central, différente des deux fonctions latérales, en fait une voie de synthèse intéressante pour la diversification structurelle des macrocycles.
Avec des groupements protecteurs ester de méthyle
Cette méthode a également été envisagée avec des acétates de méthyle en tant que fonctions acide protégées (Figure 2.8). Suite aux observations rapportées par l’équipe de Chong et al. sur la première étape d’alkylation, l’équipe a étudié l’influence de différents paramètres tels que la nature de la base (DIPEA, TEA, ou K2CO3) et des
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dérivés bromoacétates (de méthyle, benzyle ou tertio-butyle) ou le solvant (DMF ou ACN) utilisés, sur l’orientation de la réaction.8
Figure 2.8. Réactifs et conditions. (a) BrCH2COOMe, DIPEA, DMF, 24h, T.A. (b) NBS, PPh3,
DCM, 4h, T.A. (c) NH2CH2COOMe, DIPEA, DMF, 12h, T.A. (d) Pd/C, H2 (6 bars), MeOH, 12h,
T.A.
Cette étude a montré que le bromoacétate de tertio-butyle permettait de former uniquement le produit d’alkylation 8 au détriment de la lactone 7 quelles que soient les conditions envisagées. La gêne stérique apportée par le groupement tertio-butyle empêcherait encore une fois toute réaction intramoléculaire parasite.
L’utilisation conjointe de la DIPEA et du DMF en tant que base et solvant permet d’éviter la formation de la lactone 7 et conduit exclusivement au produit d’alkylation dans le cas des dérivés esters de benzyle et de méthyle. Dans ces conditions et après bromation par le système NBS/PPh3, le composé 8 est obtenu avec
un rendement de 70 % sur deux étapes.
La synthèse de la triamine 9 par condensation de deux équivalents du dérivé
8 sur le glycinate de méthyle génère également la formation de la cétopipérazine 10 en
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fonction ester de méthyle de l’intermédiaire réactionnel mono-alkylé. Si la nature chlorhydratée ou non du glycinate de méthyle permet de faire varier le rapport triamine/lactame formés, la formation du composé 10 reste majoritaire (Figure 2.9).
(a) et (b) 28 48
(c) 13 51
Figure 2.9. Réaction de double N-alkylation et pourcentages en triamine et en cétopipérazine
formées. (a) Na2CO3, H2O/DCM, 10 min, T.A. 85 % (b) 8, DIPEA, DMF, 12h, T.A. (c) 8, DIPEA,
DMF, 12h, 60 °C
Ainsi, après action préalable du carbonate de sodium sur le glycinate de méthyle dans un système H2O/DCM (1:1), 28 % de triamine 9 et 48 % de
cétopipérazine 10 ont été obtenus, contre 13 et 51 % respectivement sans cette étape de déchlorhydratation.
L’hydrogénation catalytique de l’intermédiaire 9 conduisant au composé 11 donne lieu à de nombreuses réactions secondaires, ne permettant pas au produit d’intérêt d’être isolé. Si la formation de cétopipérazine est suspectée, celle-ci n’a pas pu être confirmée par analyse RMN.