Synthèse du dérivé PCTA[12]-HBim

La plupart des méthodes de synthèse du benzimidazole et de ses dérivés impliquent la condensation de l’o-phénylènediamine sur des composés présentant des fonctions acide carboxylique, ester ou aldéhyde.35

Synthèse du modèle pyridine-HBim

Plusieurs stratégies basées sur deux produits de départ différents, l’un proposant une fonction acide aromatique et l’autre une fonction ester de méthyl, ont été employées à la synthèse du modèle pyridine-benzimidazole (Py-HBim) (Figure

2.46).

Figure 2.46. Réactions et conditions. (a) N-hydroxysuccinimide, EDCI, DMF, 2h, 0 °C (b) DCM,

240h, T.A. à reflux

La première voie de synthèse repose sur l’activation préalable de l’acide isonicotinique par la formation d’un ester de N-hydroxysuccinimide. Cette étape

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s’opère par action de la N-hydroxysuccinimide en présence d’EDCI (1-éthyl-3-(3- diméthylaminopropyl)carbodiimide) dans le DMF. Bien qu’un rendement de 60 % ait été rapporté dans la publication de Wood et al, la formation du composé 67 n’a pu être reproduite avec un rendement aussi satisfaisant.36

La fraction de produit récupérée par extraction a tout de même été engagée dans la réaction de couplage avec l’o-phénylènediamine dans le DCM, mais malgré huit jours d’agitation à température ambiante, le suivi CCM montre la présence majoritaire du produit de départ. Après trois jours de reflux supplémentaires des traces de produit attendu sont observées, cependant la présence de produit de départ et la formation de produit mono-couplé restent majoritaires. Cette voix d’accès a donc été abandonnée.

Deux autres méthodes à partir de l’acide isonicotinique ont été expérimentées pour la synthèse du modèle pyridine-benzimidazole 68. La première est basée sur l’utilisation d’Amberlyst-15, une résine capable d’agir en tant que catalyseur acide et dont l’élimination est aisée puisqu’elle s’effectue par simple filtration du milieu réactionnel.37 _{Cette stratégie ne permet cependant de former le produit de couplage}

que sous forme de traces et malgré deux modes de chauffage différents, seuls les produits de départ sont majoritairement récupérés (Tableau 2.4, Entrées 1 et 2).

La seconde méthode propose une synthèse one-pot assistée par micro-ondes mettant en jeu l’acide isonicotinique et l’o-phénylènediamine en présence de triphénylphosphite dans la pyridine.38 _{Si le composé Py-HBim 68 a pu être isolé (pour}

40 % dans la publication originale) avec un rendement de 20 %, la purification par colonne de chromatographie sur gel de silice est difficile et ne permet pas d’obtenir le composé d’intérêt avec une pureté supérieure à 95 % (Entrée 3).

Suite à ces résultats décevants, l’utilisation d’un autre produit de départ, l’isonicotinate de méthyle, a été envisagée. La formation directe de benzimidazoles à partir d’un ester et d’une diamine nécessite un agent de couplage capable d’agir à la fois comme un acide de Lewis pour favoriser la formation du lien amide, et comme un agent déshydratant pour faciliter la formation du cycle benzimidazole. L’utilisation de

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DABAL-Me3 (bis(triméthylaluminum)-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane), source de

triméthyl-aluminium stable à l’air, a récemment été reportée dans l’optique de répondre à de telles conditions.39

Produit

de départ Entrée Réactif Solvant Chauffage Durée % Réf.

1 _{Amberlyst-15 H2O Ultrasons 3h Traces 37} 2 _{Amberlyst-15 H2O} Reflux T.A. 12h 2h Traces 37 3 _{P(OPh)3 Pyridine} Micro- ondes 160 °C 140 °C 30 min 1h 20 % (_*) ₃₈ 4 DABAL.Me3

Traitement HCl Toluène 110 °C 40 °C 30 min 16h Traces 39 5 DABAL.Me3

Traitement HCl THF 70 °C 120h 36 % (*) 39 6 DABAL.Me3

Sans traitement THF 70 °C 120h 15 % (*) 39

Tableau 2.4. Conditions réactionnelles utilisées pour l’obtention du composé 68 (*) pureté <

95 % en produit isolé

Le premier essai de couplage est mené dans les conditions réactionnelles optimales de la publication de référence. Ainsi, l’isonicotinate de méthyle est mis en présence d’un excès d’o-phénylènediamine et de DABAL-Me3 dans le toluène, et la

réaction est conduite à 40 °C pendant trente minutes puis à reflux pendant 16h. Après traitement acide (précipitation des sels d’aluminium en excès) et purification sur colonne de chromatographie, seules des traces de produit attendu sont observées (Entrée 4). En faisant varier la nature du solvant (utilisation de THF à la place de toluène), ces conditions permettent d’obtenir 36 % de produit de couplage 68 après cinq jours de reflux avec une pureté inférieure à 95 % en produit isolé (Entrée 5). La présence du produit mono-couplé est également observée. En raison de l’extraction difficile du composé pyridine-benzimidazole, le même protocole, cette fois-ci sans traitement acide a été réalisé, mais seulement 15 % du composé attendu a pu être isolé par chromatographie sur colonne (Entrée 6).

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Synthèse du ligand PCTA[12]-HBim (H3L8)

Bien que les conditions ne soient pas optimales et ne permettent pas d’atteindre les rendements rapportés par la littérature, un premier essai de couplage mettant en jeu le macrocycle fonctionnalisé par un ester de méthyle et le réactif DABAL-Me3 a tout de même été réalisé (Figure 2.45).

Figure 2.47. Formation du ligand H3L8. (a) o-phénylènediamine, DABAL.Me3, THF, 16h, reflux

(b) DCM/TFA/TES (5:5:1,8), 24h T.A.

Ainsi, l’o-phénylènediamine est mise en présence d’un excès de composé 17 et de DABAL-Me3 dans du THF, et l’ensemble est porté à reflux pendant 16h. En raison

de la présence des groupements protecteurs ester de tertio-butyle sensibles à un milieu acide, le traitement du brut réactionnel par une solution saturée de sels de Rochelle a été préféré au traitement à l’acide chlorhydrique initial (1N).40 _{La purification par}

chromatographie sur colonne d’alumine s’est cependant révélée être difficile puisque le produit de couplage présente sensiblement la même polarité que le macrocycle de départ 17. Pour faciliter l’étape de purification, le macrocycle et l’o-phénylènediamine sont finalement tous deux introduits en quantité stœchiométrique. La réaction est arrêtée lorsque que le suivi par chromatographie sur couche mince indique que l’intégralité du produit de départ macrocyclique 17 est consommé. Le produit de couplage protégé 69 a finalement pu être obtenu avec un rendement de 45 %.

L’étape de déprotection des fonctions ester de tertio-butyle reprend les conditions expérimentales utilisées pour l’obtention du macrocycle PCTA[12]-cs124- CF3 H3L7, et est donc conduite dans le mélange ternaire DCM/acide

trifluoroacétique/triéthylsilane (5:5:1,8). Ce protocole permet de conduire au macrocycle PCTA[12]-HBim H3L8 avec un rendement quantitatif.

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