La réaction de macrocyclisation a été conduite suivant une procédure dite « batchwise », avec une concentration initiale en réactants de 2.10-3 M. Le précurseur
protégé du PCTA[12], le composé 12, a initialement été obtenu par condensation de la triamine 3 sur la 2,6-dibromométhylpyridine commerciale en présence de Na2CO3
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Figure 2.10. Formation du PCTA[12]. (a) Na2CO3, ACN, 16h, reflux (b) HCl (1M), 12h, T.A.
A l’issue de la réaction, l’analyse du milieu réactionnel brut par RMN 1H ne
révèle la présence que d’une seule forme macrocyclique identifiée comme étant le complexe de sodium. Une purification par chromatographie sur colonne d’alumine entraîne cependant la dissociation du complexe et les formes libre et complexée sont isolées en proportion 5/95 respectivement. L’addition, à une solution de ce mélange, d’un excès de NaCl dans l’acétonitrile à reflux permet d’obtenir la forme sodée pure. Le traitement du mélange initial par une solution aqueuse saturée d’EDTA permet quant à lui de n’obtenir que la forme libre. De cette manière, les deux structures ont pu être parfaitement caractérisées par spectroscopies RMN, IR, et UV.
Les deux formes libre et complexée du macrocycle 12 peuvent être facilement distinguées par RMN 1H (Figure 2.11). Les spectres des deux espèces montrent, en
effet, des différences significatives au niveau des protons méthyléniques, traduisant l’existence d’une conformation bloquée dans le cas du complexe de sodium. Ce dernier est caractérisé par la présence de deux systèmes AB : le premier pour les quatre protons pseudo-benzyliques (δ = 3,66 et 4,02 ppm, J = 14,4 Hz) et le second centré à 3,42 ppm (J = 17,6 Hz) pour les quatre protons méthyléniques des deux chaînes latérales acétate de tertio-butyle, et d’un singulet pour la chaîne centrale acétate de
tertio-butyle. Dans le cas du ligand libre la présence de ces dix protons se traduit par
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Figure 2.11. Spectres RMN 1H du composé 12 sous ses formes libre et complexée au sodium
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Pour la forme libre, les protons aromatiques H1 et H2 résonnent sous forme de
triplet et de doublet à 7,57 et 7,07 ppm respectivement, tandis que ceux de la forme complexée sont plus déblindés et se situent à 7,67 (H1) et 7,15 (H2) ppm (Tableau 2.1).
Pour les signaux de plus grande intensité correspondants aux groupements tertio- butyle, deux singulets résonant à 1,39 et 1,40 ppm sont observés pour la forme libre alors que ceux de la forme complexée se situent à 1,44 et 1,50 ppm. Ces données suggèrent la participation du noyau pyridine et des fonctions latérales esters à la coordination de l’ion sodium.
H1 H2
H9 H12
(ppm) J (Hz) (ppm) J (Hz)
Forme libre 7,57 7,6 7,07 7,6 1,40 1,39 Forme sodée 7,67 7,7 7,15 7,7 1,50 1,44
Tableau 2.1. Déplacements chimiques de protons des formes libre et complexée du composé 12
Si aucun effet bathochrome n’est observé en spectroscopie UV (abs = 266 nm
pour les deux formes), la spectroscopie infra-rouge met en évidence un déplacement d’environ 10 cm-1 de la fréquence d’élongation υ(C=O) des fonctions ester vers les
basses fréquences sous l’effet de la complexation de l’ion sodium.
La structure monomérique du ligand 12 en solution a été établie par spectrométrie de masse en mode électrospray positif. La présence du pic de base correspondant à l’ion quasi-moléculaire [M+H]+ et celle de trois pics correspondant
aux pertes de un à trois groupements tertio-butyle (pertes successives de 56 u.m.a.), en accord avec la présence de trois fonctions acétate de tertio-butyle, a été observée.
Afin de confirmer l’existence du complexe 12.Na, la détermination de sa structure à l’état solide a été réalisée. Ainsi, la cristallisation lente d’un mélange équimolaire de ligand libre 12 et de perchlorate de sodium dans le méthanol a permis d’obtenir un cristal de bonne qualité pour une étude par diffraction des rayons X. Cette étude met en évidence la présence d’un complexe de sodium heptacoordiné, cristallisé avec son contre-ion perchlorate (Figure 2.12).
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Na – N1 = 2,421 (6) Å Na – O1 = 2,460 (5) Å Na – N2 = 2,616 (5) Å Na – O3 = 2,382 (4) Å Na – N3 = 2,641 (5) Å Na – O5 = 2,398 (6) Å Na – N4 = 2,547 (6) Å
Figure 2.12. Structure cristallographique du complexe 12.Na(ClO4) et longueurs de liaisons
sélectionnées
L’ion sodium est coordiné par les quatre atomes d’azote intracycliques et les trois atomes d’oxygène des fonctions carbonyle latérales. Les distances Na – N sont comprises entre 2,421 et 2,641 Å, avec la liaison Na – N(pyridine) la plus courte, tandis que les liaisons Na – O sont comprises entre 2,382 et 2,460 Å. Ces longueurs de liaison sont en adéquation avec celles reportées pour un complexe de sodium issu d’un dérivé du cyclène comportant trois groupements acétate de tertio-butyle latéraux.9
De nombreux facteurs peuvent être impliqués lors de l’étape que constitue la réaction de macrocyclisation. Dans le cadre de cette synthèse, l’influence de la nature du groupement partant (Br, Cl, OTs) et de la base (organique ou inorganique) employés, ainsi que l’influence d’un chauffage à micro-ondes sur le rendement de cyclisation ont été étudiées.
Le premier facteur à avoir été évalué étant la nature du groupement partant, la synthèse de la plateforme hétéroaromatique non commerciale portant deux fonctions ester de tosyle a dû être réalisée. Cette dernière est obtenue par action du chlorure de tosyle sur la 2,6-diméthanolpyridine, d’après le protocole décrit par
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Cabezon et al. (Figure 2.13).10 Après purification par chromatographie sur colonne
d’alumine, le composé 13 a été obtenu avec un rendement de 83 %.
Figure 2.13. Réactifs et conditions. (a) TsCl, NaOH, H2O/THF, 8h, 0 °C
Initialement, l’utilisation d’esters de tosyle permettait de rigidifier le synthon électrophile dans une conformation particulière en vue de faciliter l’étape de cyclisation. Puisque la rigidité de l’électrophile est ici apportée par le noyau pyridine, l’encombrement stérique lié aux esters de tosyle n’est plus nécessaire, voire est défavorable à la réaction de cyclisation. Il est admis que la capacité nucléofuge des halogènes décroît du fluor à l’iode : l’emploi de bromures plutôt que de chlorures en tant que groupements partants favorise donc la formation du macrocycle protégé (Tableau 2.2, Entrées 1-3).
Entrée Groupement partant (X) Base Chauffage Durée Rcyclisation (*)
1 OTs Na2CO3 100 °C 64h 56 % 2 Cl Na2CO3 100 °C 64h 35 % 3 Br Na2CO3 100 °C 16h 87 % 4 Br Li2CO3 100 °C 64h 59 % 5 Br K2CO3 100 °C 64h 48 % 6 Br DIPEA 100 °C 64h 53 % 7 Br Na2CO3 Micro-ondes 2h 77 %
Tableau 2.2. Influence de différents paramètres sur le rendement de cyclisation. (*) Rendements
en produit isolé
Si l’utilisation de micro-ondes à la place du chauffage à reflux traditionnel ne permet pas d’améliorer le rendement de cyclisation, ce mode de chauffage présente l’avantage de réduire le temps de réaction à 2h au lieu des 16h nécessaires dans le meilleur des cas (Entrées 3 et 7).
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L’influence de plusieurs bases a finalement été étudiée pour cette réaction : des bases carbonatées, dont la taille du cation varie du plus petit (Li+) au plus grand
(K+) d’une part, à une base organique (DIPEA) d’autre part (Entrées 3-6). Lorsque que
le carbonate de sodium est utilisé, la réaction présente un rendement maximum de 87 %, mettant en évidence l’importance du cation. L'ion sodium semble être particulièrement adapté à la préorganisation du synthon triamine, et permet d’induire l'étape de cyclisation de manière plus efficace. Ces résultats sont confirmés et l'hypothèse validée puisqu’un rendement modéré est obtenu lors de l’utilisation d’une base organique telle que la DIPEA. Au niveau de la nature du cation, la séquence suivante est observée : Na+ > Li+ > K+. Ainsi, l’utilisation conjointe de la 2,6-
dibromométhylpyridine et du carbonate de sodium permet d’obtenir un rendement de macrocyclisation (87 %) comparable à ceux obtenus pour l’obtention du pyclène porteur de fonction tosyle (95 %) ou nosyle (76 %).
La dernière étape d’hydrolyse des fonctions ester de tertio-butyle par action d’acide chlorhydrique (1N) pendant une nuit à température ambiante permet d’obtenir le PCTA[12] sous sa forme chlorhydratée avec un rendement quantitatif pour cette étape, et un rendement total de 64 % à partir de la diéthylènetriamine et 54 % à partir de la N-benzyléthanolamine (Figure 2.10).
La séquence « d’alkylation/cyclisation » développée au sein du laboratoire peut donc se révéler très compétitive vis-à-vis de la stratégie classique de « cyclisation/alkylation ». Suivant le produit de départ employé pour la synthèse préalable du précurseur triamine tri-alkylé, cette stratégie permet de limiter le nombre d’étapes postérieures à l’étape de macrocyclisation et permet, a priori, de diversifier les fonctions complexantes latérales portées par la chaîne intracyclique diéthylènetriamine. Si la réaction de macrocyclisation était initialement un facteur limitant l’utilisation de cette approche, l’optimisation des conditions réactionnelles de cette étape permet maintenant d’atteindre des rendements équivalents à ceux proposés par les stratégies classiques. En partant de la diéthylènetriamine, le rendement global obtenu par la séquence « d’alkylation/cyclisation » est de 64 %, contre un rendement maximal de 36 % pour la séquence de « cyclisation/alkylation » traditionnellement employée pour l’obtention du PCTA[12].11
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Synthèse de ligands bifonctionnels chélatants C-fonctionnalisés
dérivés du PCTA[12]
La première série de ligands synthétisée propose une C-fonctionnalisation du macrocycle en position para du noyau pyridine. Cette position particulière sur l’hétérocycle aromatique est retenue afin d’éviter toute interférence avec la sphère de coordination de l’ion lanthanide. En utilisant la méthodologie basée sur la séquence « d’alkylation/cyclisation », deux types de groupements réactifs ont été introduits : une fonction acide carboxylique aromatique, ainsi qu’une fonction phénol (Figure
2.14). La synthèse du ligand bifonctionnel chélatant portant la fonction acide
carboxylique permettra également de confirmer certaines observations rapportées pour la synthèse du PCTA[12].
Figure 2.14. Structures des ligands bifonctionnels chélatants C-fonctionnalisés visés